Artikel Penelitian

Keselamatan dan Keampuhan Loading Clopidogrel Akut pada pasien dengan

Strokes Iskemik Moderat dan berat
Amir Shaban, 1,2 Dominique J. Monlezun, 1,3 Natalia Rincon, 4,5 Jonathan Tiu, 1
Melisa Valmoria, 5 dan Sheryl Martin-Schild 1,5
1 Departemen Neurologi, Tulane University School of Medicine, New Orleans, LA, USA
2 Departemen Neurologi, Universitas Iowa Rumah Sakit dan Klinik, Iowa City, IA, USA
3 Jurusan Manajemen Kesehatan Global dan Kebijakan, Tulane University School of Public Health, New Orleans, LA, USA
4 University of South Carolina School of Medicine, Greenville, SC, USA
5 Stroke Program, Departemen Neurologi, Tulane University School of Medicine, New Orleans, LA, USA
Korespondensi harus ditujukan kepada Sheryl MartinSchild; smartinschild@gmail.com
Menerima Juli 2016 14; Diterima September 2016 14
Editor Akademik: Graeme J. tipu
Copyright 2016 Amir Shaban et al. Ini adalah sebuah artikel akses
terbuka didistribusikan di bawah lisensi Creative Commons Atribusi,
yang memungkinkan penggunaan tak terbatas, distribusi, dan reproduksi
dalam media apapun, asalkan karya asli benar dikutip.
Tujuan. Untuk mempelajari keamanan dan kemanjuran dari loading dosis
clopidogrel pada pasien dengan stroke iskemik akut sedang dan
berat. Latar Belakang. Keselamatan dari loading clopidogrel telah banyak
diteliti pada pasien dengan stroke ringan dan transient ischemic
attacks. Metode. Pasien stroke iskemik akut yang hadir secara teratur ke
pusat kami dari 07/01/08 sampai 07/31/13 diskrining. Loading clopidogrel
didefinisikan sebagai setidaknya 300 mg dosis (dengan atau tanpa
aspirin) diberikan dalam waktu 6 jam pemasukan. Kita membandingkan
hasil pada pasien dengan dasar NIHSS> 3 dengan dan tanpa loading
clopidogrel. Hasil. kriteria inklusi ditemukan untuk 1011 pasien (43,6%
perempuan, 69,1% hitam, median usia 63). Pasien dengan loading
clopidogrel memiliki awal yang lebih rendah NIHSS dari pasien yang tidak
diloading (8 vs 9, = 0,005). Kedua kelompok memiliki risiko yang sama
untuk transformasi hemoragik (= 0,918) dan gejala perdarahan (=
0,599). Pasien yang diloading memiliki tingkat lebih rendah dari
perburukan neurologis (38,9% vs 48,3%, = 0,031) dan lebih rendah
mortalitas di rumah sakit (4,3% vs 13,4%, = 0,001) dibandingkan dengan
mereka yang tidak diloading. Peluang memiliki hasil fungsional yang
buruk tidak berbeda antara kedua kelompok setelah disesuaikan untuk
NIHSS pada penerimaan (OR = 0,71, 95% CI 0,4633-1,0906, =
0,118). Kesimpulan. Clopidogrel dengan loading dosis tidak berhubungan
dengan peningkatan risiko untuk transformasi hemoragik atau gejala
perdarahan intrakranial dalam penelitian retrospektif dan berhubungan
dengan berkurangnya tingkat perburukan neuron setelah stroke sedang
dan berat.
1. Pendahuluan

Clopidogrel
umumnya
digunakan
untuk
profilaksis
stroke
iskemik. Beberapa penelitian mengusulkan sebuah metode untuk
menggunakan clopidogrel dengan pemberian loading dosis secara akut
pada pengaturan pasien stroke iskemik yang tidak memenuhi syarat
untuk pengobatan tPA dan yang berada pada risiko stroke
progresif. Sementara dosis nonloading clopidogrel memerlukan 3 sampai 5
hari untuk penghambatan penuh agregasi platelet, loading dosis 300 mg
clopidogrel menunjukkan penghambatan yang signifikan dalam waktu 6
jam [1,2]. Beberapa uji klinis utama mempelajari keamanan dan
kemanjuran loading clopidogrel pada stroke iskemik akut minor (AIS) dan
serangan iskemik transient (TIA). Pasien dengan AIS dan TIA ringan telah
dikenal untuk berada pada risiko tinggi stroke berulang [3-5]. Pasienpasien ini sering diekslusi dari terapi tPA karena defisitnya terlalu ringan
untuk pengobatan, secara penuh telah diatasi pada saat mereka tiba ke
rumah sakit, atau menunjukkan di luar jendela terapi tPA [6 ] . Untuk
alasan tersebut penerimaan uji klinis terbatas untuk AIS ringan dan TIA
[7- 9 ]. Sebagai hasil dari pembatasan, hanya data yang langka yang
tersedia dalam literatur yang berkenaan dengan keamanan dan
kemanjuran terapi loading clopidogrel pada pasien dengan lebih dari
stroke iskemik kecil.
Dalam penelitian ini kami meneliti keamanan dan kemanjuran
menggunakan loading dosis clopidogrel pada stroke ischemic sedang dan
berat dengan memeriksa komplikasi perdarahan dan neuroworsening
karena perkembangan stroke.
2. Metode
Semua pasien yang dengan teratur hadir ke layanan Stroke di
Tulane Medical Center dengan AIS antara 07/2008 dan 10/2013
diidentifikasi berdasarkan prospektif kami dan dikumpulkan pada
pencatatan stroke [10 ]. Pasien yang lebih muda dari 18 tahun dan pasien
yang menerima tPA dieksklusi dari semua analisis.
Etiologi stroke diklasifikasikan menurut Trial of Org in Acute Stroke
Treatment[11 ]. Clopidogrel loading dosis minimal 300mg (dengan atau
tanpa aspirin) diberikan dalam waktu 6 jam masuk ketika tPA
dikontraindikasikan dan pasien berada pada risiko stroke progresif tanpa
mencapai infark teritorial penuh pada pencitraan dasar. Dari beragam
catatan studi sebelumnya dalam waktu pemberian loading clopidogrel
(36, 24, dan 12 jam) setelah onset stroke dengan penelitian yang lebih
baru berupaya untuk memberikan clopidogrel sedini mungkin [ 7 -9, 12].
2.1. Definisi. Pasien dengan (NIHSS 4) dianggap memiliki stroke
moderat sampai parah [3-5]. Gejala perdarahan intrakranial (sICH)
didefinisikan sebagai hematoma parenkimal yang berhubungan dengan
peningkatan NIHSS setidaknya 4 poin. Komplikasi rawat inap didefinisikan
sebagai insiden infeksi, angioedema, perdarahan sistemik, atau peristiwa
trombotik berulang.
Hasil fungsional yang buruk didefinisikan sebagai mRS > 2 pada
pengeluaran. Perburukan neuro didefinisikan sebagai peningkatan NIHSS
oleh setidaknya 2 poin dalam jangka waktu 24 jam [ 13]. Pembebasan

yang kurang baik didefinisikan sebagai disposisi selain rumah atau

rehabilitasi rawat inap.
2.2. Statistik. Set pertama analisis dilakukan pada semua pasien yang
menerima clopidogrel dosis loading. Kami membandingkan pasien yang
memiliki AIS minor dengan mereka yang memiliki lebih dari AIS minor. Di
set kedua hanya pasien dengan lebih dari AIS minor yang dianalisis.
Pearson chi-square atau uji Fisher digunakan untuk membandingkan
data kategoris. Independent sample t-test atau Wil-Coxon rank-sum test
digunakan untuk membandingkan data kontinu, mana yang tepat.
Analisis regresi multivariat dilakukan, baik dengan dan tanpa
penyesuaian untuk usia, tingkat glukosa pada saat pemasukan, dan dasar
NIHSS. Kasus yang hilang disensor selama analisis.
3. Hasil
Kriteria inklusi ditemukan pada 1011 pasien; diantaranya, 43,6%
(441/1011) adalah perempuan dan 69,1% (699/1011) yang Hitam, median
usia 63. Dari pasien inklusi, 365/1011 diloading dengan clopidogrel.
3.1.Loading Strokes ringan vs Loading stroke Moderat dan berat. Dari 365
pasien yang diloading, 155 (42,5%) pasien mengalami stroke iskemik
ringan (NIHSS <4) dan 209 (57,3%) pasien memiliki lebih dari stroke
iskemik ringan (NIHSS 4). Tabel 1 menunjukkan demografi dari dua
kelompok (Tabel 1) .
Pasien dengan stroke ringan memiliki waktu tinggal di rumah sakit
lebih pendek dan tingkat komplikasi yang lebih rendah (Tabel 1) .
Pasien dengan stroke ringan kurang mungkin untuk memiliki sebuah
transformasi hemoragik, 3 (5,8%), dibandingkan dengan pasien dengan
stroke moderat sampai berat, 24 (24,24%), p = 0,006. Ketika disesuaikan
dengan tingkat usia dan glukosa pada saat penerimaan, pasien dengan
stroke sedang dan berat 7 kali lebih mungkin untuk memiliki pendarahan
baru atau transformasi hemoragik selama penerimaan (OR = 7,6; CI 1,49,
18,30; = 0,003) dibandingkan pasien dengan stroke ringan. Kedua
kelompok memiliki frekuensi yang sama sICH, p = 1.000.
3.2. Loading vs Tidak loading pada Strokes Moderat dan berat. Dari 1011
pasien stroke iskemik yang masuk dalam studi 590 (58,4%) memiliki
stroke iskemik moderat sampai berat. Ini 209 (35,4%) yang
diloading. Tidak ada perbedaan antara pasien yang diloading dan mereka
yang tidak dalam hal profil risiko stroke (Tabel 2) .
Pasien yang diloading memiliki NIHSS yang lebih rendah pada awal
daripada mereka yang tidak diloading (median NIHSS 8 vs 9, p=
0,005). Pasien yang diloading memiliki waktu menginap di rumah sakit
lebih pendek dibandingkan dengan mereka yang tidak diloading (median
tinggal 7 vs 8 hari, p= 0,001). Pasien yang diloading secara signifikan
lebih kecil kemungkinannya untuk mengalami pemburukan neuro, 81
(38,9%), dibandingkan dengan pasien yang tidak menerima loading
clopidogrel, 179 (48,3%), p = 0,031. Signifikansi statistik hilang setelah
penyesuaian untuk NIHSS pada penerimaan. Pasien yang diloading secara

signifikan memiliki mortalitas di rumah sakit yang lebih rendah, 9 (4,3%),

dibandingkan dengan mereka yang tidak diloading, 51/381 (13,4%), p =
0,001. Terdapat perbedaan yang tidak signifikan dalam hal komplikasi
rawat inap antara kedua kelompok, p = 0,105. Pasien yang diloading
secara signifikan memiliki hasil fungsional yang lebih baik (mRS median 3
vs 4, p<0,001) dan secara signifikan NIHSS lebih rendah pada
pengeluarannya (median NIHSS 4 vs 6, p= 0,002) dibandingkan mereka
yang tidak diloading (Tabel 2 ). Hasil fungsional yang buruk lebih sering
terjadi pada pasien yang tidak diloading (81,6% berbanding 72,7%, p=
0,012). Signifikansi statistik hilang setelah menyesuaikan usia, glukosa,
NIHSS pada saat masuk, HTN, HLD, DM, dan merokok, p = 0,079.
Pasien yang menerima loading clopidogrel tidak memiliki risiko yang
lebih tinggi dari transformasi hemoragik, 24 (24,4%), dibandingkan pada
mereka yang tidak, 56 (24,8%), p= 0,918. Pasien yang diloading dengan
clopidogrel tidak memiliki risiko yang lebih tinggi dari sICH, 2 (1,8%),
dibandingkan dengan mereka yang tidak, 2 (0,9%), p= 0,599. Risiko untuk
transformasi hemoragik dan sICH adalah sama antara kedua kelompok
setelah menyesuaikan dengan usia, glukosa, NIHSS pada saat masuk,
HTN, HLD, DM, dan merokok, p= 0,834. Ini tetap tidak signifikan setelah
menyesuaikan dengan penggunaan antiplatelet ganda aspirin dan Plavix
di penerimaan (Tabel 3) .
4. Diskusi
Sering kali spesialis stroke menemukan diri mereka dalam situasi
mana tPA merupakan kontraindikasi dan sering loading clopidogrel adalah
intervensi yang dipilih sebagai upaya untuk menghentikan perkembangan
stroke. Terdapat bukti yang baik saat ini dimana loading dengan
clopidogrel tidak meningkatkan risiko perdarahan pada pasien dengan AIS
ringan atau TIAs [7 -9].

Seringkali clopidogrel diberikan kepada pasien dengan stroke

moderat sampai parah meskipun tidak adanya data yang kuat untuk
dukungan praktek ini.
Telah ditetapkan bahwa risiko transformasi hemoragik atau sICH
setelah pengobatan dengan tPA meningkat sebagai keparahan stroke
(NIHSS) meningkatkan [14, 15]. Apakah kasus tersebut untuk loading
clopidogrel juga? Hanya data yang langka tersedia pada keamanan dan
kemanjuran terapi ini pada pasien dengan stroke sedang dan
berat. Sebuah studi percontohan sebelumnya (n=40, rata-rata NIHSS = 6)
menyarankan bahwa loading dengan clopidogrel dalam waktu 36 jam dari
onset gejala adalah aman; penelitian tidak mengelompokkan keselamatan
berdasarkan pada keparahan stroke [12 ]. Studi lain (n= 341, NIHSS
median = 4) menunjukkan bahwa loading dengan clopidogrel tidak
berhubungan dengan peningkatan jangka pendek pada peristiwa
pendarahan [16].
4.1 Loading Stroke Ringan vs Loading Strokes Moderat dan Berat.Pada
pasien penelitian kami dengan stroke sedang dan berat lebih mungkin
untuk memiliki transformasi hemoragik setelah menerima loading
clopidogrel dibandingkan dengan mereka dengan stroke ringan. Meskipun
temuan ini mungkin mudah dijelaskan dengan perbedaan dalam tingkat
keparahan stroke pada presentasinya, kami melakukan perbandingan ini
karena, dengan tidak adanya data yang kuat untuk memandu
penggunaan loading clopidogrel pada pasien dengan stroke sedang dan
berat, temuan kami dari lebih tingginya angka transformasi hemoragik
dapat menciptakan ilusi bahwa loading clopidogrel yang mendorong
transformasi hemoragik dan mencegah penyedia dari loading dengan

clopidogrel pada pasien-pasien ini. Untuk menyelidiki lebih lanjut masalah

tersebut kita melakukan analisis kedua pada pasien dengan stroke
moderat sampai berat untuk membandingkan mereka yang menerima
clopidogrel loading dosis dan mereka yang tidak.
4.2. Loading vs Tidak Loading Stroke Sedang sampai parah. Pasien
dengan stroke moderat sampai berat yang diloading tidak memiliki
frekuensi yang lebih tinggi transformasi hemoragik daripada mereka yang
tidak diloading. Dalam penelitian kami pemberian clopidogrel loading
dosis untuk stroke moderat sampai berat tidak meningkatkan risiko
transformasi hemorrhagic atau sICH selama masuk rumah sakit. Pada
tidak adanya uji klinis membuktikan keselamatan clopidogrel loading pada
pasien dengan stroke moderat sampai parah, keputusan untuk loading
atau
tidak
diserahkan
kepada
kebijaksanaan
spesialis
yang
mengobati. Kami berharap bahwa data kami akan membantu membuat
keputusan yang lebih dan akan menyediakan platform untuk uji klinis di
masa depan.
Pada pasien penelitian kami yang diloading dengan clopidogrel
memiliki pemburukan neuro lebih rendah dan lebih pendek waktu rawat
inapnya; namun, tidak ada perbedaan yang signifikan dalam perhitungan
hasil jangka pendek.
4.3. Keterbatasan. Keterbatasan meliputi jenis retrospektif dan tidak
adanya pengacakan dalam memilih yang akan diloading. Pengulangan
pencitraan otak tidak dilakukan secara rutin; Oleh karena itu,
pengambilan sampel bias mungkin dengan pemeriksaan terbatas dari
pendarahan otak bagi mereka yang mengalami pemburukan neuro.
Tingkat sebenarnya dari infark hemoragik asimptomatik setelah loading
clopidogrel, untuk alasan ini, tidak diketahui. Pasien dengan stroke sedang
dan berat yang menerima clopidogrel loading memiliki NIHSS lebih rendah
pada penerimaan dibandingkan dengan pasien dengan stroke sedang dan
berat yang tidak diloading; ini membuat beberapa hasil studi sulit untuk
menjelaskan. Pasien yang menerima terapi antiplatelet ganda pada
penerimaan tidak perlu tetap pada antiplatelet ganda untuk sisa
penerimaan mereka.

Kepentingan Berkompetisi
Para penulis menyatakan bahwa mereka tidak memiliki kepentingan
bersaing.
Penulis Kontribusi
Amir Shaban merancang penelitian, memperoleh data, dan menyusun
naskah. Dominique J. Monlezun dan Natalia Rincon bertanggung jawab
untuk analisis statistik dan naskah editing. Jonathan Tiu diperoleh
data. Melisa Valmoria bertanggung jawab untuk akuisisi data dan

penyusunan naskah. Sheryl Martin-Schild merancang penelitian dan

mengedit naskah.