Br. J. clin. Pharmac.

(1981), 12,659-661
FARMAKOKINETIKA fenitoin PADA ANAK
P.G. Blain, J.C. MUCKLOW, C.J. BACON & gelar M.D. RAWLINS
Wolfson Unit Farmakologi Klinik dan Departemen Kesehatan Anak,
University of Newcastle upon Tyne, Newcastle upon Tyne
1 Vmax semu dan Km untuk fenitoin diperkirakan dalam 40 anak-anak (usia 8-33
bulan) dan 21
orang dewasa (usia 18-66 tahun).
2 nilai tersebut berasal dari Vmax dan Km digunakan untuk memprediksi plasma
dan saliva konsentrasi
fenitoin menyusul perubahan dosis. Ada korelasi yang sangat signifikan antara
diamati
dan diperkirakan konsentrasi steady state pada anak-anak dan orang dewasa (P
<0,001).
3 jelas Km serupa pada anak-anak (7,5 + 1,2 mg / I) dan dewasa (9,4 + 2,3 mg /
I).
4 Vmax berbeda secara signifikan (P <0,001) antara anak-anak (20,4 2,1 mg
kg-'day- ') dan dewasa (8,7
+ 0,7 mg kg-'hari-').
5 Setelah koreksi untuk perbedaan rasio berat hati untuk berat badan pada
anak-anak dan orang dewasa,
Vmax adalah serupa pada kedua kelompok.
pengantar
Pada dosis terapi metabolisme fenitoin adalah nonlinear, karena metabolisme
hati saturable (richens,1979). variabilitas individu dalam hubungan
antarafenitoin dosis dan konsentrasi plasma
merender toksisitas umum terjadi di klinispraktek (richens, 1978).Untuk fenitoin,
hubungan antara plasmakonsentrasi dan dosis obat setiap hari dapat
dinyatakandalam hal Michaelis-Menten kinetika (Martin et al.,1979), di mana
Vmax adalah tingkat maksimum metabolisme(Mg / hari) dan Km adalah
konsentrasi plasma di1 / 2Vmax. Km dan Vmax untuk fenitoin telah
diperkirakanpada orang dewasa,tetapi tidak ada perkiraan yang telah dibuat
dianak-anak yang rata-rata kebutuhan dosis konvensional(10-12 mg / kg berat
badan) yang terkenal sebagaisubstansial lebih besar (Berman, 1976)
dibandingkanorang dewasa (5-6 mg / kg). Makalah ini membandingkan jelas Km
dan Vmax di

anak-anak dan orang dewasa.

metode
pasien Empat puluh anak-anak (21 betina), umur 8-33 bulan menerimafenitoin
saja untuk profilaksis demam kejang, dan 21 orang dewasa (12 perempuan)
berusia 18-66tahun, menerima fenitoin saja untuk pencegahan kejang tonikklonik, dipelajari. Anak-anak terlihat di luar pasien setiap 3
bulan; pada setiap kunjungan, air liur diperoleh untuk pengukuran konsentrasi
fenitoin (Mucklow
et al., 1981). Kepatuhan dinilai dari rasio diamati: konsumsi obat yang
diharapkan, dan dosis telah disesuaikan untuk menjaga konsentrasi fenitoin
saliva di kisaran 1-2 mg / I. Orang-orang dewasa terlihat di out-pasien di 2
sampai 3 bulan sekali; pada setiap kunjungan darah vena ditarik untuk
pengukuran concentraions fenitoin plasma. kepatuhan adalah dinilai dari rasio
diamati: konsumsi diharapkan kapsul, dan dosis disesuaikan dengan mencapai
konsentrasi fenitoin plasma 10-20
mg / l. Semua pasien menerima setidaknya dua yang berbeda fenitoin dosis
(berarti 3,03 kisaran 2-5 di anak-anak, berarti 2,38 kisaran 2-5 di orang dewasa),
dan saliva atau plasma diperoleh setidaknya 2 minggu setelah setiap perubahan
dosis.
Narkoba
Fenitoin diberikan baik sebagai sirup (Epanutin Syrup, Parke Davis) atau sebagai
kapsul
(Epanutin kapsul, Parke Davis) dan diberikan dalam dua dosis terbagi, pukul
08.00 h dan pukul 18.00 h (anak-anak) atau 20.00 h (dewasa). Air liur dan
plasma sampel diperoleh pukul 14.00 h-16.00 h.
metode analitis
Air liur dan plasma konsentrasi fenitoin yang diukur dengan kromatografi gascair (McGee, 1970) sebagaimana telah diubah dengan Vajda et al. (1974).
perhitungan
Bentuk umum dari persamaan Michaelis-Menten dapat dinyatakan demikian
(Martin et al, 1977.):
D= Vmax *Css
Km + css *

-- (1)

di mana D adalah dosis harian (mg / hari), Vmax adalah maksimum laju
metabolisme (mg / hari), C,, adalah mean Konsentrasi steady-state (mg / l), dan
Km adalah konsentrasi plasma pada V / 2Vmax (mg / l). Estimasi dari Vmax dan

Km membutuhkan minimal dua pengukuran OFD dan Css, dan solusi dari
simultan persamaan. Dua metode solusi yang dibandingkan-plot linear langsung
(Mullen, 1977), dan transformasi linear (Ludden et al., 1976). Itu langsung Plot
linear menghitung Vmax dan Km dari penataan ulang
dari persamaan 1:
-

- -

Untuk memfasilitasi kecepatan perhitungan, dan meningkatkan akurasi, sebuah

program komputer berulang digunakan untuk menghitung Km dan Vmax. Pada
pasien yang menerima lebih dari dua yang berbeda fenitoin TAKARAN
konsentrasi steady-state yang diamati
selama dosis berikutnya dibandingkan dengan yang diprediksi dari nilai-nilai
individu dari Vmax
dan K,. transformasi linear dari Michaelis-Menten persamaan memberikan:
- -metode statistik Signifikansi perbedaan antara cara itu dinilai dengan tes t.
hasil
The jelas Km mirip (Tabel 1) pada anak dan orang dewasa. Namun, Vmax secara
substansial kurang (P < 0,001) untuk anak-anak. Pada anak-anak berat badan
(mean s.e. rata) adalah 11,5 + 0,3 kg dan di orang dewasa 65,2 3,7 kg pada
awal studi. Vmax dalam kaitannya dengan berat badan pada anak-anak adalah
20,4 + 2,1 mg / kg berat badan / hari dan di orang dewasa 8,7 0,7 mg
kg-'berat badan hari-' (P <0,001). nilai-nilai yang berasal dari Vmax dan K.
digunakan untuk memprediksi C,, untuk dosis kedua dan selanjutnya perubahan.
Diprediksi dan diamati C,, konsentrasi tidak berbeda nyata pada anak-anak
(berpasangan t = 0.794, P> 0,10) dan dewasa (berpasangan t = 1,382, P> 0,10).
Dosis dihitung diperlukan untuk menghasilkan C., dari 15 mg / l adalah 12,6 mg
kg-"hari-berat badan 'untuk anak-anak dan 5,1 mg kg-"hari-berat badan 'untuk
orang dewasa.
Diskusi
Nilai-nilai K ,, dan V ,, untuk fenitoin yang kami telah diamati pada orang dewasa
adalah sama dengan yang sebelumnya melaporkan (richens, 1979) dan tidak
ada yang signifikan perbedaan antara diprediksi. dan rata-rata yang diamati
konsentrasi fenitoin mapan menggunakan individu
nilai-nilai ini jelas Michaelis-Menten parameter. Namun, meskipun korelasi antara
mengamati dan memprediksi konsentrasi steady-state yang sangat (P <0,001)
signifikan untuk kedua anak-anak dan orang dewasa (r = masing-masing 0,682
dan 0,698) tingkat konkordansi miskin (Angka la dan b) .Ini mungkin sebagian

karena gangguan kepatuhan: meskipun pasien kami mencapai kepatuhan ratarata 89%, perbedaan kecil untuk saturasi menunjukkan obat kinetika, mungkin
memiliki efek yang cukup besar pada SteadyState konsentrasi. The jelas Km
untuk fenitoin pada anak-anak dan dewasa mirip (Tabel 1), sementara Vmax (mg
/ hari) adalah secara signifikan lebih besar pada orang dewasa. Namun, Vmax
sehubungan untuk berat badan (mg kg-'hari-') secara signifikan lebih besar pada
anak-anak daripada orang dewasa. Hal ini untuk alasan ini, Oleh karena itu,
bahwa prediksi dosis harian rata-rata (Mg kg-'hari-') untuk anak-anak adalah
sekitar dua kali bahwa untuk orang dewasa, dan ini sesuai erat dengan
konvensional diterbitkan rezim dosis (Berman, 1976). Usia rata-rata anak-anak
kita adalah 16 bulan dan pada ini berat badan usia hati merupakan sekitar 5%
dari tubuh Berat (Davis, 1974), sementara untuk orang dewasa berat hati 2%
dari berat badan. Berat hati (berarti + s.e. berarti) pada anak-anak kita karena
adalah sekitar 575 15 g dan orang dewasa 1304 + 74 g. Jika Vm. aku s terkait
dengan perkiraan berat hati, bukan tubuh berat badan, maka ini adalah sama
pada kedua anak (0,4 mg g-I hari-hati ') dan dewasa (0.42 mg g-' hari-hati '). Kita
menyimpulkan, oleh karena itu, bahwa perbedaan dalam dosis persyaratan
antara anak-anak dan orang dewasa mungkin
karena perbedaan dalam rasio berat hati untuk berat badan dan tidak kualitatif
atau kuantitatif
perbedaan dalam kegiatan enzim yang bersangkutan dengan metabolisme
fenitoin.