Polifarmasi Antipsikotik pada Skizofrenia yang Resisten Clozapine: Sebuah Uji

Acak Terkontrol Dalam Menurunkan Pengobatan-bersama Antipsikotik

Eila Repo-Tiihonen, Tero Hallikainen, Pivi Kivist, Jari Tiihonen
Abstrak
Terdapat perbedaan yang cukup besar antara praktek klinis dan rekomendasi
berdasarkan meta-analisa terhadap polifarmasi antipsikotik pada skizofrenia yang
resisten clozapine. Dengan alasan tersebut, kami meneliti respon klinis untuk
menurunkan penggunaan olanzapine yang sebelumnya ditambahkan pada terapi
clozapine diantara pasien yang sakit serius yang dirawat inap di Rumah Sakit. Pada
sebuah penelitian acak terkontrol dengan desain crossover, kami meneliti pasien
sukarela (N=15) yang diberikan Olanzapine sebagai tambahan Clozapine di Rumah
Sakit Jiwa Negara Bagian. Monoterapi clozapine sama efektif dengan terapi
clozapine-olanzapine, menurut hasil skala Clinical Global Impression (CGI) dan
Global Asessment of Functioning (GAF) sebagai alat ukur luaran utama. Polifarmasi
dilakukan secara luas untuk mengobati skizofrenia, dan biasanya, obat tambahan
mulai diberikan karena perburukan status klinis. Fitur perancu utama dari
penambahan ini adalah apakah perbaikan yang terlihat disebabkan oleh pengobatan
ataukah siklus alami dari penyakit yang berfluktuasi. Penelitian ini, meskipun
memiliki ukuran populasi yang kecil, mengindikasikan perlunya pertimbangan ulang
nilai dari polifarmasi dalam pengobatan skizofrenia.
Pendahuluan
Resistensi pengobatan dan respon terapi yang kurang baik terhadap antipsikotik (AP)
adalah suatu masalah klinis yang signifikan. Terdapat 20-30% dari pasien
skizofreniayang resisten terhadap pengobatan. Pasien-pasien ini biasanya kemudian
diobati dengan clozapine. Demikian juga, monoterapi antipsikotik atipikal pada dosis
terapeutik telah dinyatakan sebagai pengobatan terbaik untuk skizofrenia. Meskipun

ada rekomendasai seperti itu, pasien-pasien ini seringkali diberi tambahan polifarmasi
dengan beberapa antipsikotik. Penambahan ini telah menjadi pertanyaan pada
beberapa penelitian.
Dari hasil 4 penelitian acak terkontrol (RCT), Paton et al. menyarankan penambahan
clozapine dengan antipsikotik lain dapat direkomendasikan namun diperlukan suatu
uji klinis yang cukup panjang. Setelah melakukan kajian terhadap 19 RCTCorrell et
al. menyarankan pengobatan-bersama antipsikotik mungkin saja lebih baik
dibandingkan monoterapi pada situasi klinis tertentu. Namun, tidak memungkinkan
untuk memberikan rekomendasi tegas dari hasil ini. Antipsikotik yang paling sering
dipergunakan pada penelitian tersebut adalah clozapine (542 subyek). Sehingga
masih ada ketidakjelasan mengenai potensi menguntungkan dari pengobatan-bersama
pada pasien akut apakah hanya terbatas pada kombinasi farmasi yang menyertakan
clozapine. Berdasarkan 10 penelitian dengan kontrol plasebo, Taylor dan Smith
menyimpulkan bahwa penambahan antipsikotik lain pada clozapine memiliki efek
menguntungkan yang sangat rendah, namun ini hanya ditemukan pada penelitian
yang berakhir selama 16 minggu, dan dengan demikian pengobatan-bersama terlihat
sebagai signifikansi klinis yang meragukan. Barbui et al. melakukan pencarian pada
arsip data Cochrane Schizophrenia Group Trials Register, pada Medline dan Embase
untuk penelitian pada monoterapi clozapine dan clozapine ditambah dengan
antipsikotik yang dialokasikan secara acak dan menyimpulkan bahwa bukti dari
penelitian seperti ini tidak mendukung rasional untuk menambahkan antipsikotik
kedua pada clozapine (Tabel 1). Akhir-akhir ini Zink menyampaikan bahwa
menambahkan antipsikotik lainnya terhadap clozapine mungkin menguntungkan
hanya pada kasus-kasus dengan gejala-gejala kegawatan pengobatan. Kane dan
Correll juga menyimpulkan bahwa nilai dari polifarmasi antipsikotik dengan
clozapine masih tidak jelas.

Tujuan dari penelitian ini adalah untuk menentukan apakah monoterapi clozapine
sama efektifnya dengan terapi clozapine-olanzapine untuk skizofrenia yang resisten
terhadap pengobatan pada suatu penelitian acak blind ganda.
Bahan dan Metode
Pasien
Pada tahun 2009, 30 pasien skizofrenia pada Rumah Sakit Jiwa Negara Bagian
Niuvanniemi mendapatkan pengobatan clozapine-olanzapine untuk gejala psikotik
parah setelah hanya memberi respon parsial terhadap clozapine saja. Dari 30 pasien
awal ini, 15 secara sukarela mengikuti penelitian ini dan menandatangani informed
consent. Semua sukarelawan ini (N=15) berpartisipasi dalam penelitian ini. Respon
yang kurang baik terhadap pengobatan dipertimbangkan jika melalui observasi
Global Asessment of Functioning (GAF) dinilai <25 dan, jika dilaporkan sebagai
resisten terhadap pengobatan secara klinis oleh dokter yang merawat masing-masing
pasien.
Kriteria berikut diperlukan untuk kriteria inklusi: umur minimal 18 tahun, kompetensi
untuk mengerti maksud dari penelitian dan memberikan informed consent, respon
yang kurang baik terhadap terapi clozapine-olanzapine, pengobatan psikotropik yang
tidak berubah selama 2 bulan terakhir dan tidak sedang hamil.
Dilakukan acak terhadap subyek menjadi 2 kelompok. Pada kelompok A, olanzapine
secara bertahap diganti menjadi plasebo dalam periode 8 minggu dan kelompok B
tetap menerima tambahan olanzapine. Olanzapine dan plasebo disajikan dalam kapsul
gelatin yang sama yang dibuat khusus untuk penelitian ini. Setelah periode 8 minggu,
kedua kelompok ditukar silangkan (crossover) dan pengobatan diulangi (Gambar 1).
Tidak ada penambahan obat psikotropika lainnya kecuali yang dibolehkan adalah
benzodiazepine sampai sesuai dosis ekuivalen diazepam 20 mg/hari. Seorang pasien
disisihkan dari penelitian jika dilakukan penambahan obat. Setelah dilakukan acak,

dua pasien berubah pikiran dan menolak untuk ikut dalam penelitian dan mereka
disisihkan dari penelitian.
Pertimbangan Etis
Setiap pasien dalam penelitian ini menandatangani informedconsent. Komite etik dari
Rumah Sakit Universitas Kuopio memberikan persetujuan etik untuk penelitian ini.
Penelitian ini sesuai dengan Good Clinical Practice (GCP) dan semua aturan yang
diperlukan dan prinsip etika yang dijelaskan dalam Deklarasi Helsinki. Validitas dari
informed consent dipastikan oleh 2 peneliti. Hak-hak, keamanan dan kesejahteraan
pasien menjadi prioritas dalam mendapatkan informed consent dan seterusnya selama
penelitian berlangsung. Resiko dan ketidaknyamanan yang dapat diprediksi, relatif
rendah karena tidak ada bahan penelitian baru yang dipakai. Olanzapine adalah obat
dengan ijin pemasaran dan plasebo hanya mengandung kristal mikro selulosa murni.
Pada saat pemberian obat penelitian, pasien ada di bangsal Rumah Sakit dan
menerima dosis yang sesuai dengan dosis obat secara teratur dan waktu yang tepat.
Penilai (ER-T) adalah psikiater klinis yang berpengalaman dengan pengalaman yang
luas dalam menggunakan skala pengukuran yang dipakai. Asisten Penilai adalah
perawat yang terdaftar dan seorang Rekan Riset Klinis (Clinical Research Associate
CRA) yang selalu ada dalam setiap sesi penilaian untuk memastikan semua aspek
etika.
Pengukuran luaran primer
Clinical Global Impression Scale (CGIS) diaplikasikan pada saat baseline dan
penelitian minggu ke 12 dan 24. Global Assessmentof Functioning (GAF) diberikan
pada waktu yang sama. CGIS dan GAF biasanya digunakan dalam psikiatri klinis.
Penilai tidak mengetahui (blind) terhadap obat yang diberikan (plasebo atau
olanzapine) sampai berakhirnya penelitian ini pada setiap kasus.
Metode Statistik

Perubahan dalam GAF dan CGIS ditentukan dengan menggunakan tes ekuivalen
semua mean. Meskipun dengan ukuran sampel yang kecil, uji parametrik digunakan
karena nilai GAF terdistribusi normal.Uji yang sama dilakukan terhadap nilai CGIS
tanpa distribusi normal, karena tidak adanya tes ekuivalen dari mean non-parametrik.
Perubahan GAF yang berarti secara klinis ditentukan pada nilai 10 dan pada nilai 1
untuk CGIS. Perubahan dengan nilai kurang dari ini dianggap sebagai tidak
signifikan secara klinis.
Uji ekuivalen dari mean menggunakan two-one side t-test (TOST), menggunakan
hipotesa H0: M1-M2 atau M1-M2 > 10 versus H1: ekuivalen untuk GAF dan H: M1M2 <-1 atau M1-M2 >1 versus H1: ekuivalen untuk CGIS, dengan H0 mewakili
perubahan signifikan secara klinis pada mean-mean untuk setiap parameter dan H1
mewakili persamaan.
Hasil
Pasien pada kelompok A (N=7) semuanya laki-laki, sedangkan kelompok B (N=5)
terdiri dari 1 pasien perempuan dan 4 laki-laki. Umur pasien, rating GAF dan CGIS
saat minggu ke-0 ditampilkan pada tabel 2. Kedua kelompok tidak berbeda secara
signifikan sesuai dengan parameter tersebut. Mean dan SD dari GAF dan CGIS pada
minggu ke-0 sampai minggu ke-12 dan ukuran efek ditampilkan pada tabel 2.
Tes ekuivalen menunjukkan kemungkinan untuk perubahan klinis signifikan seperti
berikut; nilai P <0,0001 untuk perubahan pada GAF dan nilai P <0,0003 untuk
perubahan pada CGIS. Dengan demikian perubahan klinis pada kelompok A dan B
pada kedua parameter dipertimbangkan sebagai ekuivalen. Dengan kata lain,
monoterapi clozapine sama efektif dengan kombinasi terapi clozapine-olanzapine
pada sampel penelitian ini.
Hasil yang diperoleh pada minggu ke-24 dinyatakan tidak valid karena berkurangnya
jumlah kasus pada akhir dari penelitian. Dengan demikian, hanya hasil dari 12

minggu pertama yang ditampilkan. Pada saat penelitian, satu pasien drop out pada
minggu penelitian 18+1 karena keluhan pusing. Dan pasien ini berpikir bahwa dirinya
mengalami gejala ini akibat obat dari penelitian. Namun, pasien ini juga mengalami
efek samping pada minggu ke-12penelitian. Pasien ini secara acak masuk dalam
kelompok B, sehingga ini dapat berarti fase plasebo masih tetap berlangsung pada
saat pasien ini berhenti.
Pasien lain berhenti secara prematur dari penelitian ini pada minggu ke-5 sesuai
dengan protokol, sehingga pada kasus ini perubahan pada CGIS secara klinis patut
diperhatikan (-3). Pasien ini mengalamiperubahan mood yang intens, kelelahan fisik,
gejala psikotik yang meningkat dan tidak fleksibel secara mental. Pasien ini juga
masuk dalam kelompok acak B, sehingga dia telah mendapatkan olanzapine sebelum
penghentian.
Selain itu, tidak terdapat efek samping yang serius selama penelitian berlangsung.
Diskusi
Diantara penelitian mengenai terapi bersama antipsikotik, ini adalah penelitian
pertama yang dirancang untuk menilai perbedaan klinis setelah mengurangi dan
kemudian secara bertahap menghentikan antipsikotik tambahan, dan dalam setiap
kasus dengan antipsikotik tambahan yang sama yaitu olanzapine. Kondisi ini dapat
disebut sebagai kekuatan tertentu pada penelitian ini. kekuatan lain adalah pasien
tetap dalam perawatan rawat inap di rumah sakit, yang mana meminimalkan potensi
kesalahan pada pemberian obat. Batasan yang besar dalam penelitian ini adalah
heterogenitas yang melekat yang terdapat pada pasien skizofrenia. Meskipun populasi
penelitian kecil, nilai P yang dihasilkan cukup rendah untuk memperlihatkan
persamaan perubahan dalam parameter kritis dengan besar efek yang cukup rendah.
Reliabilitas hasil mengenai CGIS mungkin dipengaruhi oleh penggunaan uji
parametrik. Namun hasil rata-rata mengindikasikan bahwa clozapine tunggal sama
efektif dengan clozapine ditambah olanzapine, yang berarti polifarmasi tidak

memiliki keuntungan klinis pada pasien skizofrenia yang resisten terhadap

pengobatan. Kesimpulan ini sesuai dengan penemuan sebelumnya pada tinjauan dan
rekomendasi yang lain.
Polifarmasi digunakan secara luas untuk pengobatan skizofrenia. Perjalanan alami
yang berfluktuasi pada penyakit ini tetap menjadi perhatian utama. Penambahan obat
diberikan jika status klinis memburuk, dan cepat atau lambat status akan membaik,
yang dapat juga terjadi tanpa penambahan obat. Namun perubahan ini
dipertimbangkan sebagai akibat dari penambahan obat. Pada penelitian ini, status
klinis dari satu pasien memburuk sampai titik penghentian. Pada saat kode blind
dibuka, terlihat bahwa pasien ini mendapatkan olanzapine seperti yang ia dapatkan
sebelum penelitian.
Pada penelitian ini kami tidak menemukan penurunan spesifik dari efek samping saat
dilakukan penurunan dosis dari antipsikotiktambahan. Namun, penambahan obat
yang tidak perlu dalam jangka panjang cenderung menyebabkan efek samping yang
tidak perlu.
Kesimpulan
Status klinis dari pasien skizofrenia yang sakit serius dan mendapat terapi olanzapineclozapine tidak terpengaruh oleh penghentian olanzapine. Perjalanan penyakit alami
skizofrenia yang berfluktuasi seringkali ditunjukkan dengan perburukan gejala
psikotik yang mungkin memicu polifarmasi jangka panjang dan tidak perlu.