Konjungtivitis Akut Infeksius di Layanan

Primer: Siapa butuh Antibiotikaa?

Joanna Jefferis, Rafael Perera, Hazel Everitt, Henk van Weert, Remco Rietveld, Paul
Glasziou and Peter Rose

Meta-analisis data individual pasien.

ABSTRAK
Latar Belakang
Konjungtivitis akut infeksius adalah masalah yang sering ditemui di layanan primer, secara tradisional
diobati dengan antibiotikaa topikal. Sejumlah uji coba klinis mempertanyakan manfaat dari
antibiotikaa topical untuk konjungtivitis akut infeksius.

Tujuan
Untuk menentukan manfaat antibiotikaa dalam penatalaksanaan konjungtivitis akut infeksius di layanan primer
dan kelompok yang akan mendapatkan manfaat terbesar.

Design
Meta-analisis data individual pasien.

Metoda
Uji yang relevant

diidentifikasi dan data pasien individual dikumpuli untuk meta-analisis dan analisis

subgroup.

Hasil
Teridentifikasi tiga percobaan yang memenuhi syarat. Data pasien tersedia dari seluruh percobaan layanan
primer dan tersedia data untuk analisis sebanyak 622 pasien. Delapan puluh delapan present (246/308) pasien
yang mendapatkan antibiotikaa dan 74% (233/314) dari kontrol sembuh pada hari ke-7. Terdapat manfaat
signifikan pada antibiotikaa terhadap control untuk kesembuhan pada hari ke-7 pada seluruh kasus (risk
difference 0.08, 95% Confidence Interval (CI) = 0.01 -.14). Subgroup yang menunjukan manfaat signifikan dari
antibiotikaa adalah pasien dengan sekret purulent (risk difference 0.09, 95% CI = 0.01 to 0.17) dan pasien
dengan mata merah (risk difference 0.10, 95% CI = 0.02 to 0.18), sedangkan pada kelompok kontrol
(placebo drops versus nothing) menunjukan interaksi statistik signifikan
(P = 0.03).

Kesimpulan
Konjungtivitis akut pada layanan primer dapat dianggap sebagai kondisi self-limiting, dengan sebagian besar
pasien sembuh terlepas dari pemberian antibiotikaa. Pasien dengan sekret purulent dan mata merah mungkin
memiliki manfaat kecil dari antibiotikaa. Kebiasaan pemberian antibiotikaa perlu diperbarui, menimbang hasil
ini.

Kata Kunci
Antibiotikaa;Konjungtivitis; Praktik Kedokteran Keluarga; meta-analisis.

1. Pendahuluan
Konjungtivitis akut infeksius adalah masalah yang sering ditemui dilayanan primer,
menyumbang 1% konsultasi praktik umum di UK.1,2 Penatalaksanaan standar untuk
konjungtivitis akut secara tradisional, dengan pemberian antibiotikaa topical. 3 Tidak
didapatkan bukti yang cukup dari layanan primer yang mendasari pilihan terapi sampai 2005,
dimana 3 uji coba yang didasari di layanan primer dipublikasi. 4-6 Uji tersebut
mengkonfirmasi angka resolusi yang tinggi di kasus yang tidak diobati dan efek antibiotikaa
yang terbatas dalam layanan primer.
Kemudian, panduans telah diperbarui untuk membatasi penggunaan antibiotikaa. 7 Sebagai
tambahan, perbedaan antara penyebab virus dan bakteri sulit dilakukan berdasarkan klinis,
dan tidak praktis untuk mengajukan dan menunggu hasil mikrobiologi sebelum memulai
terapi.
Sejak 2005, Dokter Umum telah merespon dengan mengurangi resep untuk konjungtivitis
akut infeksius, tetapi ketersediaan kloramfenikol over-the-counter di UK menghasilkan
peningkatan penggunaan kloramfenikol topical sebesar 48%. 9 Identifikasi subgroup yang
mendapat manfaat terbesar dari antibiotika sangatlah penting untuk memandu pemberian obat
di layanan primer maupun di apotik. Studi sebelumnya kurang besar untuk dilakukan analisis
subgroup yang dapat diandalkan. Meta-analisis data individual pasien merupakan metode
efisien untuk analisis subgroup ketika uji klinis yang tersedia terbatas.10
Studi ini dilakukan dengan meta-analisis menggunakan data individual pasien, dengan tujuan
mengkaji manfaat dari antibiotika serta manfaatnya terhadap subgroup pasien yang berbeda
dengan konjungtivitis akut infeksius dalam layanan primer.

2. Metode
Pemilihan Studi
Pencarian bahan Uji acak terkontrol sampai April 2010 di Cochrane Central Register of
Controlled Trials (CENTRALS), Embase, MEDLINE, dan PUBMED. Filter Metodologikal
digunakan untuk mencari Uji Acak Terkontrol di Embase dan Medline ; Tidak ada filter atau
pembatasan lain yang digunakan; berikut kata kunci yang digunakan untuk mencari : (kata
kunci ; conjunctivitis, bacterial) atau (acute or infect* or bacteria*) conjunctiv*) dan
(keyword antibacterial agents) atau (antibiotic*). Percobaan memenuhi syarat inklusi apabila
dilaksanakan di layanan primer dan di acak, membandingkan antibiotikaa dengan placebo
atau tidak diterapi.
Percobaan potensial sebanyak 332 telah teridentifikasi; 325 diantaranya tereksklusi dari
review judul dan abstrak oleh 2 orang pengaji independent; 7 diambil untuk review lengkap,
dan dimana klarifikasi dibutuhkan maka pengarangnya dihubungi. Tiga (3) dari artikel
tersebut memenuhi kriteria inklusi. Pengarang uji individual dihubungi dan dimintai data
mentahnya. Data yang diminta dari setiap percobaan adalah sebagai berikut; hasil setelah
hari ke-7, hasil kultur, usia, Gejala atau pencatatan dokter umum, adanya sekret purulent, dan
derajat keparahan mata merah.

Penilaian Hasil
Penilaian hasil primer adalah kesembuhan di hari ke-7. Kultur bakteri positif saat kunjungan
pertama digunakan sebagai penilaian hasil sekunder untuk memprediksi pertumbuhan positif
bakteri. Alasan menggunakan pertumbuhan bakteri sebagai penilaian sekunder karena
sebelumnya telah dinyatakan adanya efek terapi yang lebih besar pada pasien dengan kultur
bakteri positif, dan ini lebih bermanfaat secara klinis dimana kultur bakteri jarang dilakukan.
Kesembuhan dihari ke74 didefinisikan sebagai tidak adanya gejala sisa pada hari ke-7 dari
awal kunjungan, atau atas dasar pertimbangan dokter bahwa pada hari ke-7 telah terjadi
resolusi sempurna pada konjungtivitis. Pada percobaan ini, pasien yang tidak memiliki data
pada hari ke-7 dianggap telah sembuh apabila ada data yang menunjukkan pasien telah
sembuh. Analisis menunjukan bahwa angka relaps setelah kesembuhan sangatlah rendah
(<5%), atas dasar tersebut maka asumsi yang digunakan masuk akal. Kultur bakteri positif
didefinisikan sebagai pertumbuhan patogenik bakteri dari studi pada mata. Bakteri pathogen
tersebut antara lain Haemophilus Influenza, Streptococcus Pneumoniae,dan Moraxella
Catarrhalis (pada anak 0-18 tahun) juga Staphylococcus Aureus pada satu percobaan. 5,13,14
Pemodifikasi Efek Potensial
Pemodifikasi efek potensial terhadap analisis subgroup dipilih berdasarkan literatur dan
panduan terkini, juga data yang tersedia. Panduan terkini menyarankan pemberian
antibiotikaa saat konjungtivitis berat atau pada anak anak yang tidak dapat sekolah. Literatur
sebelumnya telah menyarankan prediktor konjungtivitis positif bakterial yang mungkin
memperoleh manfaat dari antibiotic adalah peningkatan keparahan kemerahan 7, dan sekret
purulent. Oleh karena itu, pengubah efek potensial yang dipilih adalah umur (<5 tahun / > 5
tahun tapi <18 tahun), kultur positif (positif / negatif bagi bakteri patogen), derejat keparahan
mata merah (ringan / sedang atau berat), dan sekret purulent (ya / tidak). Catatan keperawatan
atau dokter pada awal kunjungan digunakan untuk mendokumentasikan ini.
Analisis Statistik
Semua data percobaan diperiksa untuk konsistensi, dan pertanyaan diselesaikan oleh peneliti
utama. Digunakan analisis Intention-to-treat. Data digabungkan dan dimasukkan kedalam file
SPSS dan hasil yang diperoleh dari tabulasi silang. Hasil ini dimasukan dalam software
Cochrane Review Manager RevMan 5.0 untuk menghitung pooled estimates dari efek, 95%
(Confidence Interval) untuk pooled effect, dan tingkat heterogenitas untuk setiap subgroup
dalam percobaan. Perbedaan risiko (risk differences) dan rasio risiko (risk ratio) digunakan
sebagai ringkasan langkah-langkah untuk perhitungan ini (model fixed effect digunakan
dalam semua).
Untuk menilai apakah efek antibiotic diubah oleh salah satu pengubah efek potensial (usia,
kultur positif, derajat keparahan mata, dan sekret purulent), digunakan sebuah analisis fixed
effects conditional logistic regression untuk menghitung interaksinya. Untuk model ini,
variabel tergantungnya adalah kesembuhan pada hari ke 7 (ya / tidak), dengan variabel
independen yang diberikan oleh kelompok yang di acak (dengan antibiotika vs tidak
diberikan), pengubah efek (misalnya, usia <5 tahun / >5 tahun tapi <18 tahun), dan istilah
interaksi (usia kelompok acak). Model ini dipasang di STATA menggunakan perintah
xtlogit, dengan uji coba sebagai variabel pengindeksan untuk memperhitungkan perbedaan
dalam uji coba. Untuk mengeksplorasi prediktor potensial kultur positif, Ringkasan langkahlangkah diagnostik dihitung (Sensitivitas, spesifisitas, kemungkinan ratio positif,
kemungkinan rasio negatif, dan odds ratio[OR] dari rasio kemungkinan [likelihood ratios])
dari data frekuensi sederhana (tidak menghitung perbedaan pada percobaan). OR yang telah

disesuaikan dihitung untuk memperhitungkan perbedaan pada percobaan, menggunakan

analisis fixed effects conditional logistic regression mirip dengan yang digunakan untuk
menilai pengaruh interaksi, tapi dalam hal ini dengan kultur positif sebagai variabel dependen
(hasil).

Hasil
Pencarian menghasilkan tiga RCT yang dilakukan pada layanan primer.
tersebut tersedia. Studi karakteristik ditunjukkan pada Tabel 1.

4-6

Ketiga data

Percobaan oleh Rietveld et al4, data tersedia untuk 163 dari 181 pasien yang diacak. Untuk
percobaan oleh Rose et al5, data tersedia untuk 317 dari 326 pasien yang juga diacak. Tujuan
dari meta-analisis ini adalah untuk membandingkan terapi antibiotikaa terhadap plasebo atau
tanpa terapi antibiotika, dan oleh karena itu pemberian antibiotikaa yang ditunda dari studi
oleh Everitt et al (n = 109) dikecualikan dalam meta-analisis6. Dari 198 pasien yang tersisa
dalam uji coba oleh Everitt et al, data yang tersedia sebanyak 142. Hal ini memberikan
jumlah total sebesar 622 pasien yang termasuk dalam meta-analisis ini.
Menggabungkan data dari tiga percobaan tersebut, 80% (246/308) pasien yang menerima

antibiotika dan 74% (233/314) dari kontrol sembuh pada hari ke 7. Perbedaan risiko (risk
difference) antara kelompok antibiotika dan kelompok kontrol adalah 0,08 (95% CI = 0,010,14), memberikan angka yang perlu diobati sebanyak 13.
Tabel 2 menunjukkan pengaruh antibiotika pada jumlah pasien yang sembuh pada hari ke 7
untuk subgroup yang berbeda. Efek tidak menggunakan placebo pada kelompok kontrol
dibandingkan dengan kontrol plasebo. Subgroup yang mendapatkan manfaat signifikan dari
antibiotic adalah mereka dengan sekret purulen dan dengan derajat keparahan mata merah
ringan. Jenis kontrol yang digunakan (plasebo atau tidak ada tetes) menunjukkan interaksi
signifikan secara statistik. Percobaan yang tidak menggunakan plasebo menunjukkan efek
antibiotika signifikan dibandingkan dengan control (Risk Difference [RD] = 0.23, 95% CI =
0,08-0,37), sedangkan kombinasi dari dua percobaan yang menggunakan plasebo
menunjukkan efek antibiotic yang non-signifikan dibandingkan dengan kontrol (RD = 0.03,
95% CI = -0.04-0.11). Gambar 1 menunjukkan RDs antara kelompok antibiotikaa dan
kelompok tanpa antibiotikaa untuk kesembuhan pada hari ke 7 pada masing-masing
subgroup. Tingkat heterogenitas di percobaan ditunjukkan pada gambar 1.
Analisis sensitivitas berdasarkan asumsi bahwa semua data hilang adalah untuk pasien yang
(a) sembuh atau (b) tidak sembuh menunjukkan penurunan efek pada kelompok tanpa
plasebo( Hanya pada percobaan Everitt et al) ketika data yang hilang tersebut diperlakukan
sebagai tidak sembuh (RD = 0,14; 95% CI = 0-0,28). Ini lebih konsisten dengan hipotesis
nihil daripada analisis primer. Hasil yang lain juga kuat terhadap pilihan nilai yang
diperhitungkan untuk data yang hilang.
Tabel 3 menunjukkan prediktor hasil kultur pada presentasi. Spesifisitas dan sensitivitas
ditampilkan, seperti yang memilki rasio kemungkinan positif dan rasio kemungkinan negatif.
Nilai prediktif faktor gabungan juga ditampilkan.

3. Diskusi
Ringkasan

Data pasien meta-analisis individual penggunaan antibiotika untuk konjungtivitis akut di

layanan primer menunjukkan bahwa secara keseluruhan ada efek antibiotika signifikan yang
kecil terhadap kontrol, dengan jumlah yang perlu untuk diobati sebesar 13. Namun,
kebanyakan pasien sembuh pada hari 7 terlepas dari apakah mereka menerima antibiotika
atau tidak. Mengambil hanya dua percobaan yang menggunakan kontrol plasebo, secara
keseluruhan, tidak ada efek antibiotic yang signifikan dibandingkan kontrol. Subgroup pasien
yang teridentifikasi mendapatkan manfaat dari antibiotika adalah mereka dengan sekret
purulen dan derajat keparahan mata merah yang ringan. Prediktor kultur bakteri positif pada
presentasi dengan sekret purulen dan usia kurang dari 5 tahun.
Ditemukan bahwa pasien dengan derajat keparahan mata merah yang ringan lebih bermanfaat
pada pemberian antibiotika dibandingkan dengan mereka dengan mata merah sedang atau
berat. Ini bisa karena penyebab konjungtivitis virus dan alergi, serta diagnosa alternatif
seperti episkleritis, dapat memberikan mata merah yang lebih dramatis 17. Ini juga mungkin
karena pada pasien dengan mata merah ringan saja, diagnosis konjungtivitis akut lebih
bergantung pada kehadiran tanda gejala yang lebih spesifik, seperti sekret purulen.

Studi sebelumnya telah dijelaskan bahwa sekret purulent sebagai indikator dari penyebab
bakteri15-18, dengan anggapan bahwa ini akan membantu dokter menentukan pasien mana
yang mendapat manfaat dari antibiotikaa. Dalam penelitian ini, sekret purulent berhasil
memprediksi keuntungan pada antibiotika, dan juga diprediksi kultur bakteri yang positif.
Namun, kultur bakteri positif bukan merupakan indikator manfaat dari antibiotika dalam
penelitian ini. Hal ini mungkin mencerminkan tidak akuratnya kultur, terutama dalam layanan
primer di mana waktu penanganan dapat mengaburkan hasil. Hal ini juga mungkin

disebabkan oleh ukuran sampel karena tidak cukup. Namun, dalam kedua kasus, Efek ini
cenderung kecil dan temuan menunjukkan bahwa bahkan ketika penyebab konjungtivitis
adalah bakteri, kebanyakan pasien akan sembuh tanpa menggunakan antibiotikaa.

Angka kesembuhan pada hari ke 7, yang merupakan ukuran utama hasil dalam penelitian ini,
juga penting untuk mengetahui apakah antibiotika dapat mempersingkat durasi gejala. Untuk
mengatasi hal ini, analisis survival dilakukan pada dua set data menggunakan rekam medis
pasien. Hasilnya konsisten dengan yang dilaporkan dalam meta-analisis ini, dengan tidak ada
perbedaan dalam waktu pemulihan pada penelitian oleh Rose et al5, tapi terdapat perbedaan
jelas dalam penelitian oleh Everitt et al6, yang tidak menggunakan plasebo.

Kelebihan dan keterbatasan

Kelebihan utama dari studi ini adalah bahwa menggunakan data pasien dari tiga percobaan
yang menghasilkan 622 pasien, memberikan kelebihan lebih besar dibanding studi individual
manapun, dan memungkinkan analisis subgroup. Tingkat heterogenitas yang rendah
sepanjang studi, memungkinkan data untuk digabungkan. Namun, juga terdapat beberapa
keterbatasan. Kualitas dari tiga studi yang digunakan bervariasi. Tiga studi merinci teknik
pengacakan mereka. Uji coba oleh Rose et al5, dan Rietveld et al4 diblind dan menggunakan
masking yang memadai. Pada percobaan Rose et al5, 9 dari 326 pasien hilang pada follow-up
7-hari. Dalam percobaan Rietveld et al4, 18 dari 181 pasien hilang dalam follow-up. Dalam
percobaan Everitt et al6, tidak ada data kesembuhan pada hari ke 7 pada 56 dari 198 pasien.
Hal yang juga perlu dicatat bahwa sejumlah besar pasien (30%) pada kelompok kontrol dari
percobaan Everitt et al pada akhirnya menerima antibiotika.

Dua penelitian yang termasuk dalam meta-analisis ini menggunakan plasebo pada kelompok
kontrol, sementara satunya lagi tidak. Gambar 1 menunjukkan pengaruh signifikan
antibiotika dibanding kontrol dalam percobaan tanpa plasebo, tapi tidak signifikan dalam dua
percobaan yang menggunakan plasebo. Ini menyoroti kebutuhan untuk menggunakan plasebo
pada uji coba acak obat terkontrol (randomized controlled drug trials), tetapi juga
menunjukkan bahwa ada kemungkinan higenitas atau efek irigasi dalam penggunaan tetes
mata non-antibiotika. Ini adalah penemuan menarik dan akan menjadi lahan untuk penelitian
lebih lanjut. Meskipun kurangnya bukti melarang panduans yang jelas di sini, membersihkan
mata adalah prosedur yang murah dan sederhana dan bisa menjadi bagian dari penatalaksaan
yang diberikan oleh dokter.

Semua studi di sini dilakukan dalam populasi layanan primer. Hal ini membatasi imbas dari
penelitian ini untuk populasi layanan primer yang tidak terpilih.

Perbandingan dengan literatur yang ada

Pada Cochrane Review sebelumnya, tentang penggunaan antibiotika untuk konjungtivitis

juga menunjukkan manfaat yang biasa saja secara keseluruhan. Namun, ulasan ini
memasukan studi dari layanan sekunder serta layanan primer dan juga termasuk beberapa
studi yang lebih tua dimana tidak dianggap sebagai kualitas tinggi. Tiga studi yang lebih baru,
tidak
dilakukan dalam layanan primer, telah menunjukkan efek signifikan antibiotika pada
konjungtivitis.20-22 Sulit untuk membandingkan penelitian ini dengan tiga penelitian terakhir
pada layanan sekunder, karena fokus mereka adalah lebih ke arah mikrobiologikal daripada
klinis. Ketiga percobaan membatasi analisis mereka hanya pasien kultur positif, dan
karenanya lebih dari setengah pasien acak tersebut terkecualikan. Spektrum penyakit yang
terlihat pada layanan sekunder, dan fokus pada penyembuhan mikrobiologi, mungkin
mendasari perbedaan-perbedaan ini.

Efek kecil dari antibiotika dalam konjungtivitis akut yang telah ditampilkan di sini mirip
dengan yang ditemukan dalam tinjauan sistematis pada sakit tenggorokan dan otitis
media.23,24Bukti terbaru juga menunjukkan bahwa penggunaan antibiotika untuk otitis media
akut meningkatkan tingkat rekurensi.25
National Institute for Health and Clinical Excellence telah menyusun pedoman untuk
membatasi penggunaan antibiotika pada infeksi saluran pernapasan self-limiting dalam
layanan primer.26,27 Mengingat temuan ini, pedoman yang sama harus disusun untuk
penggunaan antibiotika di konjungtivitis akut infeksius. Hasil ini mendukung pernyataan baru
bahwa adalah sebuah kesalahan untuk membuat kloramfenikol tersedia over-the-counter
karena khasiat rendah dalam mengobati konjungtivitis.28
Implikasi untuk praktek
Data meta-analisis individu pasien ini menunjukkan bahwa antibiotika topikal memiliki
manfaat terbatas pada konjungtivitis akut infeksius dan kebanyakan pasien akan sembuh
tanpanya. Ada sebagian kecil pasien yang dapat mengambil manfaat dari antibiotika,
termasuk
pasien dengan sekret purulent dan pasien dengan derajat keparahan mata merah ringan.
Namun, bahkan dalam kelompok ini, manfaat antibiotika terbatas. Penggunaan antibiotika
yang bijaksana penting untuk mengurangi risiko resistensi antibiotika dalam populasi. Resep
praktek dan kebijakan over-the-counter perlu diperbarui untuk mencerminkan temuan ini.
Selanjutnya, harapan pasien terhadap penggunaan antibiotika perlu ditangani, sepertinya
mereka cenderung menjadi motivasi yang kuat dibalik penetapan keputusan.