PATOFISIOLOGI

Penyebab FD masih belum dapat ditentukan, tapi dengan kumpulan data menunjukkan bahwa
infeksi dan kemungkinan makanan kemungkina memerankan peranan penting.
Makanan memicu munculnya gejala pada mayoritas individu
Pencernaan makanan memerankan peranan penting pada asal usul gejala FD, sekalipun
mekanismenya masih belum dapat dijelaskan. Dalam studi sebelumnya, makan padat standar
diberikan kepada 218 pasien perawatan dengan FD, dan keparahan gejala diukur setiap 15 menit
selama 4 jam. Bahkan jika pasien tidak menyadari hubungan antara makan dan gejala mereka,
hampir 80% mengalami peningkatan intensitas gejala 15 menit setelah makan. Terutama,
waktunya bervariasi menurut jenis gejala, dengan kekenyangan terjadi jauh lebih awal dari rasa
sakit setelah makan. Menariknya, pasien dengan EPS juga lebih banyak melaporkan tertundanya
puncak rasa sakit, mengindikasikan mereka sering memiliki simtomatologi yang diinduksi
makanan sebenarnya, tetapi sering teerjadi tanpa disadari.
Makanan tinggi lemak memperlambat pengosongan lambung dan dapat menyebabkan dispepsia,
sementara makan secara sedang hingga cepat dan tidak teratur juga terkait dengan dispepsia.
Peran gangguan hormon saluran cerna di FD pada postprandial tidak pasti, meskipun
peningkatan cholecystokinin dan ghrelin keduanya berpotensi terlibat.
Gangguan gaster
Secara tradisional, FD telah dikonseptualisasikan sebagai gangguan motilitas yang didominasi
oleh gangguan dalam fisiologi lambung. Terdapat data konklusif menunjukkan bahwa
pengosongan lambung yang tertunda pada orang dengan FD, meskipun prevalensinya bervariasi
(dari 10% menjadi 40%, dengan median 25%). Kadang-kadang, pengosongan lambung relative
lebih cepat pada FD, meskipun sebagian besar memiliki waktu yang pengosongan yang normal.
Khususnya, gejala berkorelasi sangat buruk dengan pengosongan lambung yang lambat di FD,
menunjukkan temuan kemungkinan epiphenomenon.
Biasanya setelah makan, fundus lambung rileks, memungkinkan perasaan kenyang yang
menyenangkan, dan ini hilang setelah vagotomy. Relaksasi fundus lambung juga terganggu pada
orang dengan FD, yang mempengaruhi hingga 40% kasus (disebut disaccommodation fundic),
dan hal ini telah dikaitkan dengan perasaan cepat kenyang dalam beberapa tapi tidak semua
Studi. Dalam subkelompok FD, perut juga menunjukkan hipersensitivitas, seperti yang
ditunjukkan dengan menggelembungkan balon pada perut; pasien dengan FD merasa balon
memiliki volume dan tekanan lebih rendah dibandingkan kontrol, tapi hubungannya terhadap
gejala masih lemah. Terganggunya fisiologi lambung dapat mengubah asupan makanan di FD;
lebih rendahnya Indeks massa tubuh telah diamati pada subset pasien FD dalam beberapa studi ,
dan obesitas jarang pada sindrom ini.

Gangguan duodenal
Penelitian yang lebih baru telah difokuskan pada duodenum, dimana fungsi motorik dan sensorik
terganggu juga telah diamati pada pasien dengan FD. Infus asam ke duodenum dapat
menyebabkan perubahan gejala dan motilitas pada FD. Hal ini tidak dapat dijelaskan pada orang
dewasa, sampai pengamatan peningkatan halus dalam eosinofil di duodenum pada FD
dilaporkan. Talley et al. berhipotesis bedasarkan teori yang telah ada bahwa eosinofil direkrut ke
duodenum akibat efek sekunder terkait paparan asam duodenum atau alergen makanan di FD,
dan kemudian terdegranulasi, melepaskan produk beracun, seperti protein dasar utama, untuk
sinyal lokal serat nyeri mukosa. Dalam studi Kalixanda, peningkatan kuantitatif eosinofil
duodenum diamati dalam kasus-kasus dengan FD dibandingkan dengan kontrol, dengan
peningkatan cluster eosinofil di FD dan degranulasi berdekatan dengan saraf dalam beberapa
kasus. Menghitung eosinofil adalah kunci, seperti eosinofilia yang berkurang, dan hubungannya
sebaliknya akan hilang (seperti yang telah tampak pada orang dewasa sampai saat ini).
Pengamatan awal telah dikonfirmasi pada populasi Barat dan Timur, dan penelitian dari Belgia
telah dilaporkan bahwa kenaikan eosinofil berhubungan dengan meningkatnya permeabilitas
mukosa. Penelitian lebih lanjut menunjukkan bahwa eosinofilia duodenum terkait dengan nyeri
dan perasaan cepat kenyang, dan risiko meningkat pada perokok. Penyelidikan epidemiologi
skala besar juga mengaitkan FD dengan kondisi atopik.
Gangguan di duodenum mungkin secara teoritis menginduksi respon refleks yang mengubah
fisiologi lambung, mungkin menjelaskan perubahan pengosongan lambung dan temuan lain pada
FD. Penelitian lain telah menunjukkan bahwa pengosongan lambung yang tertunda pada FD
terkait dengan sel T yang beredar pada usus halus (CD4 + 47 + CCR9 + limfosit)
serta pelepasan sitokin (tumor necrosis Faktor [TNF-], interleukin 1 [IL-1], dan IL-10
sekresi), mendukung pandangan bahwa peradangan usus kecil mungkin menjadi pendorong
utama disfungsi lambung.
Infeksi
FD Pasca-infeksi adalah sindrom baru yang diakui dan dapat terjadi setelah infeksi oleh
beberapa organisme, termasuk, Salmonella, Escherichia coli, Campylobacter, giardiasis atau
norovirus, dan kemungkinan infeksi usus atas lainnya. Tindak lanjut dari kasus setelah terkena
gastroenteritis bakterial akut telah menunjukkan bahwa mereka yang terkena Infeksi ini memiliki
risiko meningkat sekitar 2,5 kali lipat menjadi FD, dan peningkatan risiko terkena FD maupun
sindrom iritasi usus (IBS). Orang yang memiliki infeksi yang lebih parah atau yang merokok
memiliki resiko yang lebih tinggi. Data lain menunjukkan bahwa perokok memiliki peningkatan
risiko eosinofilia duodenum, yang juga terkait dengan FD.
Telah diperdebatkan apakah H. pylori merupakan penyebab FD, tapi saat ini buktinya telah jelas.
Sementara di sebagian besar kasus H. pylori, histologi gastritis yang terkait tampaknya tidak
memiliki efek klinis, dalam minoritas penting, menyembuhkan infeksi menyebabkan resolusi
gejala jangka panjang bahkan setahun setelah menyelesaikan terapi eradikasi. Sebuah meta-

analisis dari percobaan terkontrol acak menyimpulkan bahwa pemberantasan H. pylori lebih
unggul dengan plasebo (atau penekanan asam jangka pendek). Peran microbiome dalam
patogenesis FD sebagian besar tidak diketahui tetapi dapat diubah oleh perubahan diet atau
mungkin inflamasi.
Gangguan otak-saluran pencernaan
tekanan psikologis berhubungan dengan FD, dengan hubungan yang kuat terhadap kecemasan.
Bukti terbaik untuk Peran kecemasan berasal dari investigasi memanjang dari subyek bebas dari
gejala FD. Dalam studi Kalixanda, kejadian FD hampir 8 kali lipat lebih tinggi pada mereka
yang memiliki dasar kecemasan, menunjukkan hubungan sebab dan akibat. faktor kehidupan
awal kemungkinan kunci, dengan kemungkinan lingkaran setan berkembang di mana gangguan
suasana hati memperburuk dispepsia, yang kemudian meningkatkan keparahan gangguan
suasana hati juga.
Dalam banyak kasus, kecemasan bisa mendahului gangguan (otak-usus link), tetapi di lain,
gejala usus mungkin mendahului kecemasan (menunjukkan hubungan saluran pencernaan-otak).
Bagaimana mungkin saluran pencernaan mengubah kecemasan? Gejala dapat meningkatkan
kecemasan; secara alternatif, Mekanisme potensial lain adalah melalui pelepasan sitokin
sekunder akibat peradangan saluran pencernaa. Misalnya, TNF- secara signifikan meningkat
dan berkorelasi dengan kecemasan yang lebih besar pada IBS, sementara pelepasan sitokin telah
dikaitkan dengan pengosongan lambung yang lambat pada FD.
Studi pencitraan telah mengidentifikasi perubahan pada daerah otak yang relevan dimana sirkuit
modulasi nyeri berada, dibandingkan dengan kontrol. Penilaian metabolisme glukosa otak saat
sedang beristirahat dengan positron fluorodeoxyglucose emission tomography (PET)
mengungkapkan metabolisme yang lebih tinggi di sejumlah daerah otak dianggap menjadi
bagian dari kunci sirkuit modulator nyeri, termasuk anterior cingulate cortex, insula dan
thalamus. Perubahan ini berkorelasi dengan keparahan gejala tetapi tidak dengan kecemasan,
meskipun penelitian lain telah menyarankan bahwa pasien dengan kecemasan atau depresi dan
FD menunjukkan hipermetabolisme yang lebih besar di sirkuit ini. Perubahan struktural dalam
kepadatan daerah abu-abu juga telah dilaporkan dalam PDS. Aspek yang membatasi penelitian
adalah kurangnya kontrol dengan nyeri non-usus kronis untuk memastikan apakah perubahan
yang terlihat adalah penyakit spesifik atau perubahan non-spesifik yang tampak sebagai nyeri
kronis. Keterlibatan sistem neurotransmitter sentral dalam FD belum sepenuhnya didefinisikan,
tetapi data PET awal baru-baru ini telah mengidentifikasi kehadiran dari reseptor cannabinoidserebral 1 yang lebih tinggi di FD, melibatkan disfungsi sistem endocannabinoid berkelanjutan,
yang mungkin merupakan target terapi baru.
Genetic
Data yang terbatas telah melibatkan faktor genetik pada FD. GNbeta3, yang mengubah aktivasi
G-protein dan beberapa jalur lainnya, adalah single nucleotide polymorphism (SNP) pertama
yang terkait dengan FD, dan sejumlah studi telah mengkonfirmasi sebuah hubungan, meskipun
hubungannya bervariasi dengan populasi. The nitrat oksida synthase (NOS) gen (yaitu T-alel dari

neuronal NOS) juga dikaitkan dengan FD. SNP lainnya mungkin terkait dengan FD termasuk
yang di TRPV1, yang terkait dengan sensitivitas asam, dan tetrodotoxin-tahan natrium chanel Na
(V) 1.8, yang terkait dengan nociceptor. Pada pasca-infeksi FD, peneliti Jepang telah mengaitkan
sebuah siklooksigenase 1 polimorfisme untuk EPS, namun hal ini belum dikonfirmasi. Jumlah
sampel kecil dan validasi tidak memadai tetap menjadi masalah untuk sebagian besar asosiasi ini.
Model penyakit untuk FD
Telah dihipotesiskan bahwa baik alergen makanan atau infeksi pada host dengan predisposisi
genetik dapat menginduksi permeabilitas usus kecil bagian, menyebabkan presentasi antigen dan
aktivasi kekebalan, dengan beralih dari TH1 ke respon TH2 [62-64]. pada gilirannya ini
menyebabkan
rekrutmen eosinofil yang terdegranulasi, menyebabkan beberapa, tapi tidak semua, kasus FD
menjadi cedera jaringan focal dan memproduksi sitokin dan Sel T yang menginduksi gangguan
lambung dan perasaan kenyang. Degranulasi eosinofil mungkin juga langsung memicu saraf
eksitasi, kontraksi otot dan sakit. Dalam subset kasus FD, sel mast dan eosinofil kemungkinan
direkrut, dan kedua jenis sel tersebut adalah kunci penghubung antara kekebalan bawaan dan
adaptif. Ada kemungkinan bahwa di lain kasus, eosinofil adalah pelindung dan mengurangi
cedera, mempercepat penyembuhan dan resolusi gejala. Jalur hipotesis ini perlu pengujian yang
ketat pada hewan dan model manusia.
DIAGNOSIS
Data dari Asia menunjukkan bahwa 40% sampai 80% dari pasien dengan dispepsia didiagnosis
dengan FD setelah pemeriksaan lengkap .
EGD dapat mengeksklusi esofagitis, ulkus peptikum dan kanker esofagogastrik. Laporan
konsensus Asia merekomendasikan bahwa semua pasien dengan dispepsia berusia 40 tahun atau
lebih dan di daerah prevalensi tinggi kanker harus menjalani EGD untuk mengeksklusi kanker.
Demikian pula, konsensus mekomendasikan EGD untuk semua orang dengan gejala
mengkhawatirkan (misalnya, penurunan berat badan, muntah, disfagia, perdarahan, atau riwayat
keluarga kanker), meskipun nilai prediksi positif gejala mengkhawatirkan ini rendah (yaitu,
kebanyakan orang dengan salah satu gejala ini tidak akan memiliki kanker).
Mereka dengan dispepsia onset baru yang masih muda dan tidak memiliki gejala
mengkhawatirkan memiliki pilihan untuk memasukkan terapi percobaan empiris, dengan pilihan
antara pengujian dan mengobati H. pylori atau penekanan asam empirik, tergantung pada
prevalensi lokal H. pylori dan kanker lambung, kebijakan perawatan kesehatan, dan preferensi
pasien. Sayangnya, endoskopi gagal untuk memberikan jaminan kepada pasien dengan FD,
dengan tidak ada perbaikan kualitas hidup atau tekanan psikologis diamati dalam kelompok baik
sebelum dan 1 bulan setelah endoskopi.
Membedakan GERD dari FD tidak dapat ilakukan secara langsung, gejala esofagus dan saluran
cerna sering berdampingan. Banyak pasien dengan GERD tidak memiliki esofagitis, tetapi
mereka mungkin masih memiliki GERD (non-erosif refluks penyakit). Dalam sebuah studi Cina,

refluks asam patologis pada eshopagus, yang diukur dengan pemantauan ambulatory pH 24 jam,
terdeteksi di lebih dari 25% pasien dengan FD dan paling lazim pada mereka dengan sensasi
epigastrium terbakar. Gejala-gejala GERD terjadi lebih umum pada FD dari yang diharapkan
secara kebetulan di Negara Barat dan Asia, menunjukkan patofisiologi yeng terkait. Baru saja,
hubungan erat antara relaksasi transien sfingter esofagus bagian bawah (TLESRs), yang terjadi
pada GERD, dan akomodasi lambung diamati, dan telah dipertimbangkan bahwa aktivasi
mechanoreceptors terlibat dalam memicu TLESRs. Jika akomodasi lambung dan GERD
dihubungkan melalui TLESRs, tidak akan mengherankan bahwa orang-orang dengan disfungsi
akomodasi lambung lebih mengalami sensasi dada terbakar, berpotensi menjelaskan
hubungan erat antara GERD dan FD.
FD juga tumpang tindih dengan IBS lebih dari yang diharapkan, termasuk di Asia, menunjukkan
bahwa FD adalah bagian dari spektrum FGIDs dengan patofisiologi yang sama, sehingga
mencoba untuk mengidentifikasi masing masing dengan gejala saja masih sulit. Sebuah hipotesis
bahwa jika eosinofil dan sel mast direkrut ke dalam usus kecil, baik FD dan IBS bisa terjadi,
sedangkan jika sel mast saja yang mengilfirtrasi, maka IBS tanpa FD akan terjadi.
Mengingat hubungan FD dengan eosinofilia duodenum di negara-negara Barat tanpa keterlibatan
parasit yang jelas, infestasi parasit mungkin terjadi lebih umum dengan dispepsia di Asia,
termasuk giardiasis, ascariasis, fascioliasis, dan opisthorchiasis. Hepatocellular kasinoma banyak
terjadi di Asia karena infeksi hepatitis B dapat muncul dengan gejala awal mirip dengan dispesia.
Dispepsia kronis mungkin akibat dari penyakit saluran cerna, namun penyakit pancreaticobiliary
juga harus dipertimbangkan pada pengaturan klinis yang benar. Nyeri empedu dapat terasa pada
epigastrium tetapi biasanya lebih parah, episodik, dan tak terduga dan dapat menyebar ke
belakang atau bahu. nyeri pankreas juga dapat membingunkan dengan EPS. Penyakit celiac
mungkin membingungkan dengan FD dalam beberapa kasus, meskipun hubungannya benar
masih harus dikonfirmasi. Efek samping dari obat-obatan (misalnya, dari konsumsi NSAID)
jarang menyebabkan dispepsia kronis yang membingungkan dengan FD. eosinofilia duodenum
mungkin berguna sebagai penanda diagnostik dalam pengaturan klinis yang benar, namun nilai
dalam praktek klinis masih harus dikonfirmasi.