A.

Thevetia adans (Apocynaceae)

oleander Kuning / thevetia peruviana (pers) .schuman (= T. Neriifolia juss.),
Adalah pohon kecil yang berasal dari daerah tropis Amerika Selatan yang kini
telah menyebar luas sebagai tanaman kebun di seluruh daerah tropis di
dunia. Variasi bunga berwarna kuning adalah yang paling umum, namun
dikenal juga tanaman dengan bunga berwarna oranye dan putih.
Biji T. peruviana berisi thevetin, campuran dari triglycosides thevetin A (12e)
dan cerberoside (thevetin B) (12c), yang berdasarkan pada cardenolide
aglicones digitoxigenin (12a) dan cannogenin (12b), Kedua glikosida juga
komponen utama dari campuran cardenolide yang terdapat dalam lateks dan
kulit. degradasi enzimatik (fermentasi) dari thevetin A menghasilkan
peruvoside (12f) dan dengan cara yang sama thevetin B memberi neriifolin
(12d). Kedua monoglicosides ini terjadi secara alami pada tanaman;
peruvoside ditemukan terutama dalam biji, sedangkan neriifolin merupakan
komponen penting dalam biji dan lateks. Hasil panen 0,6% peruvoside dapat
diperoleh dari biji dengan menghilangkan seluruh lemaknya dan difermentasi.
Sedikit informasi yang tersedia menunjukkan bahwa kandungan cardenolide
dan komposisi biji dari ketiga variasi warna T. peruviana sangat mirip.
Thevetin telah digunakan dalam bidang
klinis sebagai kardiotonik
memberikan reaksi yang cepat secara intravena daripada oral, tetapi tidak
menimbulkan efek samping dalam sejumlah besar kasus tingkat kegagalan
adalah signifikan. Tak satu pun dari glikosida thevetia memberikan
keuntungan apapun selama rentang waktu klinis, pada saat digunakan
glikosida kardiotonik dengan pengecualian terhadap peruvoside (12f); sedikit
monografi yang menguraikan kimia, farmakologi, dan studi klinis glikosida
yang telah diterbitkan.
Mungkin yang paling penting mengenai peruvoside adalah menyesuaikan
hewan percobaan. Dibandingkan dengan obat-obatan seperti ouabain,
proscillaridin, strophantin K, dll. Dosis terapi diberikan dalam batas yang
aman setidaknya dua kali lebih besar. glikosida yang efektif baik diberikan
dengan rute intravena dan oral. Menjadi baik absorbsinya dengan durasi aksi
yang pendek. laporan klinis menunjukkan bahwa itu ditoleransi, dengan
tindakan yang cepat, dan memiliki akut yang rendah dan toksisitas kumulatif;
Namun, kadang-kadang terjadi gejala iritabilitas pencernaan telah dicatat.
para pekerja China telah menyiapkan glikosida campuran thevetoxide dari
fermentasi biji Hainan T. peruviana. Meskipun neriifolin dan 2-monoacetate
(cerberin) adalah komponen utama, hingga 15% dari peruvoside mungkin
didapatkan. Farmakologi dan aplikasi klinis dari tanaman telah dipelajari.
Ketersediaan oleander kuning tersebar luas di negara tropis mungkin dapat
digunakan lebih baik lagi dengan dibuat peruvoside untuk mengobati kondisi
jantung. Beberapa spesies thevetia lainnya telah diteliti tapi kurang detil.
B. Nerium L. (Apocynaceae)

Pada saat ini genus Nerium L. umumnya dianggap terdiri dari satu spesies
yang agak polimorfik, N. Oleander L. (= N. In. Odorum Sol.), oleander, yang
distribusikan dari Mediterania melalui timur tengah ke India, Cina, dan
Jepang. Namun, kini tersebar luas di seluruh daerah panas dari dunia dalam
berbagai bentuk hortikultura dengan bunga tunggal dan ganda. Bervariasi
dalam warna dari putih murni sampai merah muda/merah; dikenal juga
tanaman dengan bunga kuning.
Ekstrak dari daun telah digunakan sebagai obat sejak zaman kuno dan
mereka masih merupakan sumber obat kardiotonik. Penelitian yang ekstensif
telah menunjukkan bahwa tanaman mengandung campuran kompleks dari
glikosida, secara kuantitatif yang paling penting adanya derivat dari empat
aglikon berikut:. oleandrigenin (13a), digitoxigenin (12a), adynerigenin (14),
dan oleagenin (15); derivat dari kedua aglikon yang sebagian besar tanpa
aktivitas. Di udara daun segar atau kering itu terutama yang tri- dan
diglycosides, termasuk (13c) dan (13d), yang ada. Sedangkan dalam ovendaun kering hidrolisis enzimatik berlangsung dan monoglycosides lebih
dominan.
ketertarikan klinis telah berpusat di sekitar oleandrin monoglikosida (13b).
udara dan oven-daun kering dari berbagai bentuk oleander telah dianalisis;
hingga 0.425% oleandrin dari sampel daun komersial didapatkan kadar
antara 0,013 dan 0,12% oleandrin tri (dan di-) glikosida biasanya lebih
didominasi, tapi rasio bervariasi dari tri / di- untuk monoglycosides perbedaan
dalam kondisi pengeringan dan penyimpanan. Tampaknya ada tanpa korelasi
antara morfologi dan kimia. Variasi yang cukup besar dalam kandungan
oleandrin menunjukkan kemungkinan meningkatkan hasil melalui programe
pembiakan. bagian lain dari oleander, batang dan kulit akar dan biji.
Mengandung glikosida jantung, tapi oleandrin dan kesesuaian triglycoside
tidak ada antara mereka.
C. Convallaria L. (Liliaceae)
Convallaria majalis L., lily lembah. Telah lama digunakan sebagai tanaman
obat. Bunga-bunga (perbungaan), herbal dan rimpang semuanya telah
dimasukkan dalam berbagai farmakope. Dan bagian aerial masih obat resmi
di beberapa negara Eropa. Sekitar 40 glikosida cardenolide yang berbeda
telah diisolasi dari C. majelis, yang hanya sekitar enam komponen utama
(lihat juga di bawah): convallatoxin (16b), dan desglucocheirotoxin (16d),
yang adalah turunan dari strophanthidin (16a); convallatoxol (16f) dan
convallatoxoloside (16g), yang strophanthidol (16e) glikosida; dan
lokundjoside (17b), yang memiliki bipindogenin (17a) sebagai aglycone.
Bleir di. Al. Menganalisis sekitar 100 semples daun dan bunga yang berasal
dari daerah yang tersebar di seluruh bagian besar Eropa. Kandungan
glikosida total daun berkisar dari sekitar 0,1 sampai 0,6% .dengan rata-rata
0,2 hingga 0,3%; bunga umumnya memiliki 2 sampai 3 kali lebih banyak
glikosida seperti daun yang sesuai. Convallatoxin (16b) terbentuk antara 10
dan 50%, convalloside (16c) diantara 4 dan 46%, convallatoxol (16f) diantara

12 dan 44%, dan lokundjoside (17b) diantara 4 dan 46% dari total glikosida.
Tanaman dari barat laut Eropa cenderung dibedakan dengan convallatoxin
sangat tinggi dan kandungan convallatoxol tinggi. sedangkan timur dan
selatan Eropa Timur memiliki proporsi tinggi convalloside. In sebagian kecil
dari austria Eropa tengah tenggara dan Yogoslavia utara) lokundjoside adalah
glikosida yang dominan. Tapi lain di mana di Eropa tengah (Auatria
Gzechoslovakia timur Jerman) komposisi adalah intermediate dengan proporsi
kira-kira sama dari empat glikosida (16b), (16c), (16f), dan (17b). Komposisi
glukosida dari bunga adalah mirip dengan daun, tapi biasanya ada sedikit
peningkatan kandungan convallatoxin dibandingkan dengan convallatoxol.
Variasi kandungan glukosida dan komposisi bisa disebabkan adanya ras
geografis, perbedaan tanah dan iklim dan / atau adanya ras kimia. Namun,
situasi mungkin agak lebih rumit, karena dalam populasi tanaman tertentu
ada perbedaan besar dalam kandungan glikosida antara satu individu dan
lainnya.
ada,
selain
itu
harian
dan
perubahan
musim.
Waktu terbaik untuk mengumpulan obat ini sebelum berbunga, kandungan
cardenolide berada pada titik tertinggi. Budidaya tanaman membawa banyak
peningkatan dalam proporsi convallatoxin dalam total glukosida kompleks
dalam beberapa kasus sebanyak 100% alasan untuk ini yang tidak jelas. Di
antara glikosida utama dari bunga kering dan bagian aerial lily Jepang
lembah, C. keiskei Miq., Yang convallatoxin (16b), desglucocheirotoxin (16d),
dan rhodexin A (17c). Glikosida utama C. transcaucasica Utkin ex Grossh. Juga
convallatoxin. Farmakologi klinis dari Convallaria telah ditinjau.
D. Adonis L. (Ranunculaceae)
Adonis L. adalah genus kecil dari tanaman herba didistribusikan terutama ke
seluruh daerah beriklim dari belahan bumi utara. Salah satu spesies, A
Vernalis L., telah dimasukkan dalam beberapa farmakope, ekstrak dari herbal
berbunga yang direkomendasikan sebagai kardiotonik. Studi kromatografi
menunjukkan bahwa daun dan bunga memiliki campuran yang sangat
kompleks dari glikosida. Di antara komponen utama adalah strophanthidin
(16a) derivat cymarin (16h), k-strophantin-beta (16I), dan k strophantoside
(16j); strophanthidol (16c) derivatif cymarol (16K). The aglycone
adonitoxigenin (18a) adalah isomer dengan strophanthidin, dan banyak sekali
derivat glukosida juga terdapat pada tanaman: ini termasuk adonitoxin (18b)
dan 2'- dan 3'-asetil turunannya, dan baru-baru beberapa diglycosides
dengan adonitoxigenin sebagai aglycone telah diisolasi. Aglycone
adonitoxigenol (18c). seperti strophanthidol memiliki fungsi 19-hydroxymethyl
ada dalam adonitoxol (18d). Dengan isolasi aglycone baru 3-epi-periplo-genin.
Akan tampak bahwa ada oksidasi bertahap dari kelompok metil C-19 ke
hidroksimetil dan kemudian fungsi aldehida, mirip dengan yang diamati pada
Convallaria (q.v.).
Glikosida dengan beberapa aglikon lainnya juga telah diperoleh.
Kandungan glikosida dari bagian aerial tampaknya tertinggi ditahap berbunga

dan berbuah, dan sebanyak 0,69% strophanthidin glukosida telah ditemukan

pada periode ini.
A. aestivalis L. Dan A. autumnalis L. juga telah menjadi obat resmi.
Sementara sejauh ini hanya cymarin (16h) yang telah diisolasi dari A.
aestivalis. Beberapa strophanthidin dan adonitoxigenin glikosida ditemukan di
A. autumnalis. Banyak spesies lain, terutama asal Rusia, termasuk A.
wolgensis Stev. ex DC dan A. Mongolica Simonovich, telah diperiksa, dan
mereka semua mengandung strophanthidin dan / atau k-strophanthin-beta
dan / atau cymarin; dalam beberapa dari mereka adonitoxigenin atau asetil
derivatif 3'-O- nya juga telah ditemukan. Yang dan Qin Ulasan konstituen
cardenolide dari spesies Adonis
Evdokimov et al. Mengusulkan A. tianshanicus (Adolf) Lipschitz sebagai
tanaman obat baru. Aktivitas biologis selama periode berbunga dan berbuah,
dengan konsentrasi terbesar cardenolides dalam akar, buah hijau, dan bagian
atas dari batang. Kondisi yang paling tepat untuk penyimpanan obat yang
telah ditentukan.
E. Genus Lain
Biji spesies tertentu dari Eropa dan Asia genus Erysimum L. (Brasicaceae
(Cruciferae) merupakan sumber yang kaya, terutama dari glikosida berbasis
strophanthidin erysimin (helveticoside) (16L) dan erysimoside (16m). Akar E.
canescens telah ditemukan erysimosides sebanyak 2%. Kedua senyawa ini
telah diperkenalkan menjadi obat dan sejumlah produk standar termasuk
coreside, ekstrak dari E. Cheiranthoids L., dan cardiovalen dari jus segar dari
E. Canescens.
Sejak penyelidikan secara rinci pada tahun 1950/1960, ketika glikosida
cardenolide dari strophanthus DC. (Apocynaceae) dipandang sebagai sumber
bahan baku yang potensial untuk industri steroid, spesies yang telah
mendapat sedikit perhatian. Dari Afrika S. hispidus DC. dan S. Kombe oliver
masih resmi di beberapa farmakope Eropa; antara glikosida berbasis
strophanthidine diperoleh dari S. hispidus DC. dan S. Kombe oliver yaitu kstrophanthin, campuran standar, dan cymarin (16h). biji S. Kombe memiliki
sejumlah besar k-strophanthoside (16j), k-strophanthin-beta (16I), dan
erysimoside (16m). hidrolisis enzimatik (fermentasi) menghasilkan hingga
3,5% cymarin. spesies Asia telah diperiksa kurang baik.
Umbi dari dua spesies Drimia Jacq. (Urgenea Steinh.) (Liliaceae) menjadi obat
resmi spesies agregasi Dr. maritima L. dari Afrika utara dan Eropa selatan dan
Dr indica (Roxb) J.P. Jessop dari India. Berbeda dengan genus yang dibahas
sejauh ini, mereka mengandung glikosida jantung dari jenis bufadienolide.
Kandungan glikosida (musim gugur lebih tinggi daripada di musim semi) dan
komposisi berbagai bentuk Dr. maritima telah ditentukan di Eropa. bentuk
triploid dari Dr. indica memiliki kandungan glikosida tertinggi. dikenal
Glikosida Drimia, hanya proscillaridin yang digunakan dalam medis saat ini.
H. Digitalis L. (Scrophulariaceae)

Saat persiapan Digitalis, dari bubuk daun biologis standar dari D. Pupurea L.,
terus menjadi obat resmi, saat ini penekanannya klinis adalah pada
penggunaan glikosida individu yang dimurnikan dan beberapa turunan
semisintetik mereka (lihat di bawah). Dari banyak glikosida di D. Purpurea.
Digitoksin (12g) masih digunakan Semakin banyak namun merupakan
glikosida dari D. lanata Ehrh., berdasarkan atas digoksigenin (20a), yang
sedang diresepkan, terutama digoxin (20b) dan pada tingkat lebih rendah
juga Deacetyl-lanatoside C (20c) dan lanotoside C (20d). farmakokinetik klinis
terbaru dan studi metabolik dengan gitoxin (18e) menunjukkan bahwa
glikosida ini mungkin memiliki keuntungan lebih dari digoxin dan digitoksin
dalam kasus insufisiensi ginjal.
Digitalis adalah berasal dari Eropa Tengah dan tenggara. Hal ini
dibudidayakan tidak hanya di Eropa tengah, tetapi juga di Belanda, Ekuador,
dan AS Tanaman dua tahunan dan daun dipanen pada akhir tahun pertama
sebelum berbunga yang akan mengakibatkan penurunan kadar digoxin .
menghasilkan strain yang unggul dari D. lanata telah diperoleh oleh seleksi
dua tahap yang melibatkan radioimmunoassay lebih dari 10.000 individu
tanaman. Kandungan digoxin dinaikkan 2 sampai 3 kali lipat dan beberapa
strain dengan hasil rata-rata 0,6% setelah diisolasi; beberapa individu
tanaman memiliki hingga 1% dari glikosida tersebut. seleksi genetik juga
dapat
dipraktekkan,
tetapi
dengan
menghasilkan
strain
dapat
dikembangbiakkan seleksi berkelanjutan masih diperlukan untuk mencegah
pengembalian kadar digoxin ke tingkat normal.
1. Kultur Sel
Penggunaan kultur sel sebagai sarana memproduksi glikosida Digitalis telah
diteliti secara ekstensif. Sel-sel berdiferensiasi menghasilkan sedikit
cardenolides atau kehilangan kemampuan untuk melakukan subkultur. Dalam
kondisi yang sesuai, namun, regenerasi embrio dan planlet (tunas) yang
memicu produksi cardenolide. tingkat pengembangan embyro dan
pembentukan glikosida-jantung tergantung pada terapi hormon yang tepat
dan pada sumber karbon dan nitrogen dalam medium. strain lanata D. telah
dikembangkan, regenerasi planlet yang menumpuk hingga 0,15 mikrogram /
berat mg glikosida kering (tabel 1). Dengan strain VII, meskipun pada akhir
periode vegetatif pertama tanaman asli membentuk proporsi yang tinggi dari
digoxin (20b) dan turunannya, in vitro embrio adventif dari dan planlet
terkandung terutama digitoksin (12g); temuan terakhir setuju dengan fakta
bahwa cardenolides ada dalam biji dan tanaman muda dari D lanata
kebanyakan memiliki sedikit atau tidak ada turunan digoxin. struktur
embryoid tumbuh dari culture sel-sel D lanata setelah jangka panjang
opreservation pada suhu nitrogen cair mempertahankan kapasitas mereka
untuk biosintesis cardenolide dan regenerasi tanaman. Terlepas dari
kepentingan pekerjaan, patut dipertanyakan apakah itu dapat dimanfaatkan
sebagai sarana alternatif praktis untuk memperoleh digoxin dan senyawa
terkait.

Tabel 1
Kadar cardenolide dari digitalis dengan kulltur secara invitro
Tanaman

Bahan kultur

Kadar cardenolide
(g/mg bobot kering)

D.lanata
Strain VII
Strain VII
Strain V
-

Tanaman
Adventive embriyos
Adventive embriyos
Tunas

0.15
0.1
0.1
0.1

D.purpurea
D.grandiflora

Tunas
Adventive embriyos

0.05
0.05

2. Biotransformasi Glikosida Digitalis

Sejak menekankan terapi pada pemanfaatan digoxin, persediaan digitoksin
(12g) telah terakumulasi sebagai produk sampingan. pendekatan lain dalam
masalah meningkatkan pasokan digoxin telah menyelidiki biokonversi
digitoksin. Glucosylation, asetilasi, 12 beta dan 18 beta-hidroksilasi, dan 16
beta-Formilasi antara reaksi yang berlangsung pada penambahan digitoxin
untuk kultur sel lanta D. Digitoksin (12g) ditambahkan ke kultur suspensi dan
sel bergerak dalam gel alginat diubah terutama untuk purpureaglycoside A
(20b) dan Deacetyl -lanatoside C (20c) yang terbentuk. Diterapkan untuk
beta-methyldigitoxin (12i), kultur suspensi dari D. lanata strain yang dipilih,
nomer 291,
bioreaktor mampu mengkonversi jumlah yang cukup dari
glikosida hampir kuantitatif yang sesuai dengan derivatif digoxin, medigoxin
atau beta-methyldigoxin (20e). sel immobilisasi mempunyai sekitar setengah
aktivitas sel-sel dihentikan, tetapi dapat digunakan untuk lebih dari 60 hari.
Cryostorage dari kultur suspensi pada suhu nitrogen cair tidak mempengaruhi
kapasitas untuk biakan kemudian diproduksi untuk mengeluarkan 12betahidroksilasi. Produksi komersial 12-hidroksi senyawa menggunakan kultur
jaringan D. lanata saat ini sedang dilakukan di Jerman. Jelaslah bahwa
biotransformasi beta-methyldigitoxin menawarkan prospek yang lebih besar
dari eksploitasi, tetapi masih harus dilihat apakah itu dapat diterapkan
dengan sukses untuk digitoksin itu sendiri. Jadi bahwa mungkin, medigoxin
adalah agen jantung yang efektif, yang dalam tubuh demethylated untuk
digoxin. onset aksi yang cepat dan durasi kerjanya hampir sama dengan
digoxin itu. Meskipun demikian, lebih baik absorbsinya dan dosis efektif lebih
kecil.
3. Modifikasi Kimia Glikosida Digitalis
Telah dilakukan upaya untuk merancang obat yang efektif sebagai senyawa
alami tetapi dengan batas yang lebih aman. Toksisitas percobaan dengan
seluruh hewan menunjukkan bahwa lakton 17beta tak jenuh, kelompok
14beta-hidroksil, dan cis C / D persimpangan cincin dan persimpangan cis A /

B cincin yang penting untuk aktivitas, dengan variasi di bagian gula 3beta
memiliki efek minor yang terbaik. Pengenalan ditingkatkan dalam sistem uji
in vitro misalnya mengisolasi atrium kiri kelinci percobaan untuk mengukur
inotropy dan dimurnikan Na + / K + ATPase untuk mengukur potensi relatif,
telah memungkinkan efek farmakokinetik yang harus dihindari dan yang
diperlu diaktifkan parameter struktural untuk didefinisikan lebih tepat.
Replacment dari cincin lakton tak jenuh pada C-17 di aglycone cardenolide
oleh beberapa rantai samping tak jenuh yang berbeda menunjukkan bahwa
isosteric terkonjugasi sistem -elektron 4-pusat, dengan muatan negatif di
ujung jauh dari inti steroid. Seperti memiliki aktivitas inotropik. Persyaratan
struktural ini dimasukkan ke dalam model reseptor Digitalis yang dibahas
oleh Thomas et al. Di mana situs interaksi antara reseptor dan glikosida
jantung terletak dalam lekuk. interaksi jarak jauh dimulai pada lakton atau
akhir dari molekul tak jenuh. Ketika Van der Waals dan hidrofobik interaksi
jarak pendek memastikan ikatan dari steroid dan gugus gula, pada saat yang
sama memlakukan penataan ulang konformasi dan menyebabkan
penghambatan Na + / K + ATPase.
kelompok 14-hidroksil, maka persimpangan cincin cis C / D memang penting
untuk aktivitas, tetapi pengenalan fungsi oksigen lainnya pada bagian steroid
dari molekul cenderung mengurangi potensi. Agaknya melalui destabilisasi
kompleks reseptor obat dengan mengurangi ikatan hidrofobik. Glikosida yang
lebih berpotensi daripada aglikon, dan variasi di bagian gula dari molekul
seperti akan mempengaruhi potensi, lagi melalui perubahan dalam ikatan
gula (s) dengan mengikat hidrofobik pada site. Terlepas dari semua pekerjaan
yang dilakukan sejauh ini, tidak dapat dikatakan bahwa hubungan aktivitas
struktur sepenuhnya dipahami.
Randimbivololona et al. telah meninjau beberapa hasil pada glikosida jantung
semisintetik yang berhubungan dengan Digitalis Pada umumnya, polyformyl,
monoisopropylidene, metil, asetil, dan turunannya halogen dari digitoksin,
digoxin dan gitoxin tidak menunjukkan peningkatan besar dalam sifat
senyawa induk. Digitoxigenin derivatif dengan sebagian gula memiliki fungsi
amino (12J-1) telah menarik perhatian, dikarenakan sifat kelarutannya
ditingkatkan. Di jantung kelinci mengisolasi, ASI-222 (12J) memiliki efek
inotropik lebih besar dari digitoksin dan digoxin, dan anjing itu meningkatkan
efek kontraktil pada dosis lebih kecil dari dua glikosida ini. Penghambatan
ATPase oleh ASI-222 dan ASI-254 adalah sepuluh kali dari ASI-253 dan
digoxin. Selain itu, ASI-222 dan ASI-254 memiliki indeks terapeutik lebih besar
dari digoxin (7,2 dan 2,3 masing-masing).
SC-4453 atau plentil, turunan digitoxin dengan 17- (3'-pyridazyl) fungsi (12b
tapi dengan 21 bukannya cincin lakton di C-17). Walaupun memiliki efek
inotropik positif sebanding dengan digoxin, lebih cepat dieliminasi dari tubuh.
Dibandingkan dengan senyawa induk, kompleks inklusi dari digitoxin atau
digoxin dengan berbagai siklodekstrin memiliki stabilitas yang lebih baik dan
kelarutan yang lebih tinggi, serta ditingkatkan laju disolusi, dan diberikan

dalam bentuk ini dapat memberikan kesempatan memperbanyak glikosida

ini.