TERAPI SIMPTOMATIK COMMON COLD DENGAN

FIXED DOSE COMBINATION PARACETAMOL,

CHLORPHENAMINE, DAN PHENIYLEPHRINE :
STUDI RANDOMISASI, PLACEBO CONTROLLED
TRIAL
Paulo Dornelles Picon1*, Marisa Boff Costa2, Rafael da Veiga Picon2,
Lucia Costa Cabral Fendt2, Maurcio Leichter Suksteris2, Indara
Carmanim Saccilotto2, Alicia Dorneles Dornelles2 and Luis Felipe
Carissimi Schmidt2

Abstract
Latar belakang : common cold dan infeksi virus lainnya pada saluran
pernapasan adalah hal yang sangat sering terjadi pada populasi dan
memerlukan pengobatan untuk mengurangi gejalanya. Parasetamol adalah
sebagai analgesik dan antipiretik; klorfenamin adalah antihistamin; dan
fenilefrin, vasokonstriktor dan dekongestan. Pada penelitian Randomized,
double-blind, kontrol plasebo ini berusaha untuk mengevaluasi efikasi dan
keamanan dari dosis tetap kombinasi parasetamol, klorfenamin dan
phenylephrine dalam pengobatan gejala umum common cold dan flu-like
syndrome pada orang dewasa.
Metode : pada penelitian ini diikuti oleh 146 orang yang berusia 18 hingga 60
tahun yang memiliki common cold dan flu-like syndrome derajat sedang hingga
berat. Setelah dilakukan pemeriksaan klinis dan laboratorium uji klinis, individu
secara acak ditugaskan untuk menerima kombinasi fixed-dose (73) atau plasebo
(73), lima kapsul per hari selama 48 sampai 72 jam. Poin akhir efikasi primer
adalah jumlah dari nilai 10 gejala pada 4 poin skala Likert-type. Untuk
mengevaluasi keamanan pengobatan, terjadinya efek samping juga diukur.
Hasil : Usia rata-rata adalah 33,5 ( 9,5) tahun pada kelompok plasebo dan
33,8 ( 11,5) pada kelompok perlakuan. Terdapat 55 perempuan dan 18 laki-laki
pada kelompok plasebo, dan 46 perempuan dan 27 laki-laki pada kelompok
perlakuan. Perbandingan dari skor gejala secara keseluruhan dalam dua
kelompok menunjukkan penurunan secara signifikan lebih besar pada kelompok
perlakuan dibandingkan kelompok plasebo (p = 0,015). Analisis pada 13 interval
dosis pertama ( 66 h pengobatan) menunjukkan lebih besar pengurangan skor
gejala pada kelompok perlakuan dibandingkan kelompok plasebo (p <0,05).
jumlah dan distribusi efek samping adalah serupa pada kedua kelompok.
Kesimpulan : kombinasi Fixed-dose paracetamol, klorphenamine, dan
phenyleprin aman dan lebih efektif dibandingkan dengan placebo dalam
mengatasu gejala common cold atau flu-like syndrome pada orang dewasa.
Trial registration : NCT01389518
Kata kunci : Efikasi, keselamatan, gejala, common cold.

Infeksi saluran pernafasan akut yang sangat lazim dalam populasi, dengan
sindrom pilek, flu,tracheobronchitis, sinusitis, radang tenggorokan dan
pneumonia menjadi sangat penting. Ketika etiologi yang diduga bakteri,
pengobatan didasarkan pada penggunaan antibiotik dan obat untuk mengurangi
gejala-gejala. Namun,sebagian besar entitas klinis umum, pilek dan Flu-like
syndrome, memiliki etiologi virus, yang pengobatan simtomatik tetap, dalam
banyak kasus, standar rekomendasi.
Flu biasa adalah penyakit yang paling sering ditemui dalam praktek medis
[1]. Ini kebanyakan mengenai pada orang dewasa,Rata-rata dua sampai empat
kali setahun, dan terhitung hingga 40% ketidak hadiran dari pekerjaan di antara
yang aktif secara ekonomi populasi di Amerika Serikat [2]
Sindrom ini mempengaruhi saluran napas atas, kadang-kadang dihubungan
dengan demam ringan dan gejala sistemik,dan biasanya terdapat setidaknya
dua gejala berikut : batuk, disfonia, ketidaknyamanan tenggorokan, sakit
tenggorokan, hidung tersumbat, rhinorrhoea, bersin, sakit kepala,mialgia dan
demam [3]. Puncak gejala biasanya 2 sampai 3 hari dan memiliki durasi rata-rata
7 sampai 10 hari [4]. Definisi ini telah prospektif divalidasi dalam studi lain dan
yang paling sering digunakan dalam studi klinis pasien dengan flu biasa [5].
meskipun sebagian besar kasus disebabkan oleh rhinovirus, agen lainnya
mungkin terlibat, seperti respiratory syncytial virus, adenovirus, coronavirus, dan
influenza dan parainfluenza virus [6].
Flu-like syndrome ditandai dengan onset mendadak, demam, sakit kepala,
batuk, sakit tenggorokan, mialgia, hidung tersumbat, kelemahan dan hilangnya
nafsu makan [4]. Komplikasi, seperti pneumonia, otitis dan sinusitis, mungkin
terjadi [7]
Beberapa obat yang diteliti untuk pengobatan pilek adalah antihistamin,
antikolinergik,alpha-adrenergic agonis, stabilisator membran, obat anti-inflamasi
nonsteroid, vitamin C, glukokortikoid, seng, obat herbal dan alpha-interferon. uji
klinis dosis tinggi vitamin C belum ditemukan manfaat dalam pengobatan
Common-cold [8]. Baru-baru ini penelitian of chinacea purpurea, obat herbal,
 tidak menemukan manfaat klinis untuk pasien dengan Common-cold [12/09].
Hasil meta-analisis tentang khasiat zinc bertentangan, dan bukti yang lemah
terhadap manfaatnya dalam studi yang dirancang dengan baik [13-15].
Pengobatan gejala Common-cold dievaluasi di Cochrane meta-analisis. Pertama
termasuk 32 studi dengan total 8930 pasien dan diselidiki penggunaan
antihistamin pada Common-cold. Hasil penelitian menunjukkan bahwa
monoterapi tidak mengobati gejala baik anak-anak atau orang dewasa [16].
Gabungan menggunakan antihistamin dan dekongestan dapat meringankan
gejala pada orang dewasa, tetapi hasilnya heterogen [15,17].meta-analisis lain
menyelidiki penggunaan nasal Dekongestan pada common-cold di 286 orang
dewasa, dan tidak menemukan manfaat untuk menghilangkan hidung tersumbat
[15,18]. meta-analisis terbaru lain [19] menunjukkan bahwa kombinasi tiga dari
antihistamin, dekongestan dan analgesik memberikan beberapa manfaat umum
pada orang dewasa dan anak yang lebih tua.
Sebagian besar kasus influenza memerlukan penggunaan obat untuk
mengurangi gejala [1,20]. Dalam praktek klinis, pengobatan diarahkan ke agen
etiologi tidak rutin, tapi menjadi jauh lebih sering setelah H1N1 menjadi pandemi
pada tahun 2009 [21].
Oleh karena itu, pasien terus menggunakan obat-obat yang menghasilkan
bantuan gejala karena epidemiologi yang relevansi dan intensitas gejala flu-like
syndrome dan common-cold.
Studi ini mengevaluasi efikasi dan keamanan kombinasi fixeddose
parasetamol, klorfenamin dan phenylephrine dalam pengobatan gejala dari
Common-cold dan flu-like syndrome dengan menganalisis skor pengurangan
gejala selama dan setelah pengobatan, durasi gejala, kembali ke kegiatan biasa
dan efek samping pada kedua kelompok.
Tidak ada Randomized clinical trial(RCT)lain yang mengevaluasi keamanan
dan kemanjuran kombinasi dosis tetap tertentu untuk common-cold pada orang
dewasa. Ini adalah RCT pertama dilakukan di Brazil dirancang juga untuk menilai
merugikan efek kardiovaskular dari fenilefrin.

Metode
terdapat III fase, prospektif, randomized, double-blind, uji klinis terkontrol
plasebo terdaftar relawan yang direkrut dengan cara poster ditampilkan di
Hospital de Clnicas de Porto Alegre (HCPA) dan dalam perawatan primer pusat di
kota Porto Alegre, Brazil, dan iklan ditempatkan di koran lokal.
Kriteria inklusi
Penelitian ini termasuk relawan dari kedua jenis kelamin, umur 18 sampai 60
tahun, dengan durasi gejala tidak lebih dari 72 jam. Common-cold didefinisikan
oleh setidaknya terdapat 2 dari 10 gejala berikut: bersin, rhinorrhoea, hidung
tersumbat, sakit kepala, mialgia, ketidaknyamanan tenggorokan, sakit
tenggorokan, disfonia, batuk dan demam. Gejala harus sedang sampai parah
pada empat poin, Likert-jenis keparahan gejala skala (0 = tidak ada gejala; 1 =
ringan; 2 = sedang; 3 = parah). Flu-like syndrome harus mencakup demam
minimal 38,1C dan sakit kepala yang sedang sampai parah atau
mialgia/arthralgia sedang sampai parah di Likert-jenis keparahan gejala skala
yang dijelaskan di atas

Kriteria Ekslusi

Relawan dikeluarkan dari penelitian jika mereka bertemu salah satu

kriteria berikut: kehamilan atau menyusui. diketahui hipersensitivitas terhadap
komponen formulasi dari studi, menggunakan alkohol atau obat-obatan
terlarang; Penggunaan monoamine oxidase (MAO) inhibitor atau barbiturat.
rhinitis alergi musiman dikonfirmasi saat penyaringan; penyakit akut atau tidak
terkontrol eksaserbasi penyakit kronis, terbukti secara klinis imunosupresi,
vaksinasi terhadap influenza hingga 1 minggu sebelum inklusi, kebutuhan untuk
terapi antivirus untuk mengobati influenza A atau infeksi B, kebutuhan untuk
terapi antibakteri untuk mengobati infeksi saluran pernapasan akut,
menggunakan obat untuk mengobati kondisi yang diperoleh sebelum inklusi
untuk waktu yang lebih singkat dari dua interval waktu pemberian obat ini, dan
berpartisipasi dalam penelitian lain kurang dari 1 tahun sebelumnya.

Perhitungan Ukuran Sampel

Untuk kekuatan statistik dari 80%, kesalahan acak 5% dan tingkat
tanggapan 30% dalam kelompok perawatan di dibandingkan dengan kelompok
plasebo, dan penurunan 50% pada skor gejala setelah hari kedua tindak lanjut
pada kelompok plasebo, ukuran sampel dihitung dengan 132 pasien (66 dalam
setiap kelompok) [22]. Untuk memperhitungkan kerugian yang mungkin untuk
tindak lanjut 10% dari sukarelawan, 146 pasien dilibatkan dalam studi (73 dalam
setiap kelompok).

Analisis Statistik
Semua variabel dikumpulkan dan dimasukkan ke dalam database sebelum
kode pengacakan telah dibuka. Database dibuat menggunakan Epi-INFO 3.5.1
software. SPSS 14.0 digunakan untuk menganalisis statistik. Semua variabel
yang dinyatakan sebagai frekuensi absolut dan relatif. Student t-test untuk
sampel independen yang digunakan untuk suatu perbandingan secara
berkelanjutan terhadap variabel didistribusikan secara simetris. Analisis
pengukuran berulang varians (ANOVA) digunakan untuk analisis varians dari skor
keseluruhan berarti di 11 pengukuran. Semua pasien secara acak dimasukkan
dalam analisis efikasi (niat untuk mengobati). Untuk semua analisis, tingkat
signifikansi yang ditetapkan sebesar p = 0,05.
Pengacakan Sampel dan Pembutaan
Pengacakan sampel untuk uji klinis ini dilakukan dengan menggunakan
Software Alokasi acak dan pengacakan sederhana menjadi dua kelompok dengan
cara tabel angka acak, yang menghasilkan pengacakan lembar kerja sederhana.
Daftar nomor yang secara acak ditempatkan dalam amplop tertutup
disimpan oleh bertanggung jawab statistik untuk analyses.None dari penulis
memiliki akses pada tabel pengacakan. Aktif obat dan plasebo kapsul memiliki
karakteristik organoleptik identik. Sebuah label standar, yang dirancang untuk
digunakan dengan kedua kelompok, terdapat informasi berikut: nama studi,
nomor registrasi studi dari HCPA Penelitian Komite Etik, nomor botol / nomor
acak, dan petunjuk penggunaan dan penyimpanan.

Intervensi
Obat penelitian: Satu kapsul untuk kombinasi dosis tetap untuk 400
parasetamol mg, 4.0 mg klorfenamin dan 4.0 mg phenylephrine diberikan sesuai
dengan pembuat instruksi setiap 4 jam selama bangun jam 07:00-11:00 (lima
dosis harian) untuk 2 sampai 3 hari berturut-turut. Pasien diinstruksikan untuk
menggunakan obat untuk tidak kurang dari 2 dan tidak lebih dari 3 hari karena
ini menggambarkan praktek klinis terbaik, di mana pengguna menentukan durasi
maksimum penggunaan sesuai dengan intensitas gejala mereka.

Placebo: Satu kapsul diberikan setiap 4 jam saat bangun tidur jam 07:00-
11:00 (lima
dosis harian) selama 2 sampai 3 hari berturut-turut.
Setiap peserta yang dilibatkan dalam penelitian ini menerima botol berisi
15 kapsul penelitian obat atau plasebo, tergantung pada alokasi kelompok, dan
satu botol berisi 12 tablet obat penyelamat (500 mg parasetamol).

Prosedur
Penelitian ini berlangsung selama 10 hari dan termasuk tiga kunjungan
klinis (V1, V2 dan V3) dan dua putaran tes laboratorium (awal penelitian dan V2).
Selain riwayat medis dan pemeriksaan fisik, para peserta menjalani tes
laboratorium dan electrocardiograms (EKG). Segera setelah itu, mereka secara
acak dialokasikan ke salah satu dari dua kelompok dan menerima obat penelitian
atau plasebo, catatan harian untuk mencatat gejala dan efek samping, dan obat-
obatan pertolongan.
Pada akhir pengobatan, yang berlangsung 2 sampai 3 hari, pasien kembali
untuk evaluasi ulang. Kunjungan kedua termasuk riwayat medis, pemeriksaan
klinis dan fisik, EKG dan tes laboratorium, serta analisis aspek-aspek berikut:
gejala, menggunakan skala yang telah ditentukan; efek samping; durasi gejala;
waktu untuk kembali ke kegiatan yang biasa; dan asupan obat, dengan
menghitung kapsul dan tablet yang digunakan.
Kunjungan tindak lanjut ketiga dan terakhir terjadi 7 hari setelah akhir
pengobatan, ketika parameter berikut dievaluasi: gejala persisten, menurut skala
yang yang telah ditetapkan; durasi gejala; waktu untuk kembali ke kegiatan yang
biasa; efek samping; dan menggunakan obat lain setelah menghentikan
penggunaan obat dari penelitian ini.
pembagian kelompok itu diungkapkan hanya setelah data telah
dikumpulkan dan dimasukkan ke dalam database studi, oleh pemasukan ganda
dan independen diikuti dengan perbandingan dua set data. Amplop yang berisi
tabel pengacakan dibuka di hadapan wakil-wakil dari sponsor studi dan peneliti
utama.
Data dikumpulkan untuk uji coba ini klinis dari tanggal 2 Juni 2009 untuk 7
Juli 2009. Kunjungan klinis dilakukan di HCPA Research Center Clinical Drug
 (NUCLIMED). database diperiksa dan dianalisis dan laporan akhir ditulis dari 8
Agustus sampai 31 Oktober tahun 2009.

Analisis Efikasi
Tujuan utamanya adalah jumlah dari keseluruhan 10 skor, seperti gejala
sindrom pilek atau flu telah dievaluasi pada empat titik skala Likert dengan jenis
untuk intensitas (keparahan): 0 = tidak ada gejala; 1 = ringan; 2 = sedang; dan
3 = parah. Skor maksimum dan minimum untuk setiap pengukuran adalah
N=69
masing-masing 40 dan nol. Skala ini digunakan oleh dokter selama kunjungan
Placebo dan juga oleh pasien untuk evaluasi diri setiap hari menggunakan catatan harian
N = 73 studi. Peserta dinilai gejala mereka di rumah sebelum setiap pemberian obat
penelitian atau plasebo selama masa pengobatan, sehingga total 10 sampai 15
pengukuran dapat diperoleh.
Tujuan sekunder adalah durasi keseluruhan gejala, waktu untuk kembali ke
kegiatan biasa, dan penggunaan obat-obatan pertolongan.

Analisis
44 tidak masuk Keamanan
Keamanan obat dievaluasi oleh terjadinya efek samping yang terdeteksi
dalam sejarah klinis, temuan pemeriksaan fisik, atau hasil lab yang abnormal
selama pengobatan atau sampai dengan 7 hari setelah dosis terakhir obat.
Semua efek samping yang serius dan tidak serius sepenuhnya
didokumentasikan menggunakan grafik klinis, dokumen asli, dan bentuk-bentuk
khusus. Selain itu, semua kejadian buruk yang terjadi dalam waktu 7 hari untuk
pengobatan akan diselidiki, dicatat dan dibandingkan antara kelompok. Efek
samping yang diikuti sampai hasil akhir atau sampai tindak lanjut diklasifikasikan
(secara tertulis) selengkap oleh para peneliti.

Masalah Bioetika
Penelitian ini disetujui oleh Komite Etik Pascasarjana dan Kelompok
Penelitian untuk Rumah Sakit de Clnicas de Porto Alegre (HCPA). Semua peserta
sukarelawan, dan semua prosedur untuk penelitian ini dimulai hanya setelah
peserta uji
asien menyelesaikan telah membaca dan menandatangani formulir informed consent disetujui
coba
oleh Komite Etika Penelitian HCPA.

Hasil
Studi ini termasuk 146 pasien secara acak didistribusikan ke dalam dua
kelompok (plasebo dan pengobatan) untuk masing-masing 73 pasien (Gambar
1).
Tabel 1 menunjukkan karakteristik dasar untuk sampel penelitian.
Kelompok-kelompok sangat homogen kecuali untuk berat badan, yang lebih
besar pada kelompok perlakuan. Rata-rata ( SD) waktu antara V1 dan V2
Pengecualian
adalah 72.9 ( 10,5) jam, dengan tidak ada perbedaan signifikan antara Pengecualian
kelompok (p = 0,919). 1 Kesalahan screening
2 Kesalahan screen
2 ketidakpatuhan terhadap
1 ujian basal beruba
pengobatan
1 ketidakpatuhan
1 non kepatuhan terhadap
terhadap pengoba
N=69
protokol
 Tabel 1
Karakteristik dasar dari populasi penelitian menurut kelompok (plasebo
vs pengobatan)
Kelompok Placebo Kelompok
Pengobatan
Usia 33.5 (9.46) 33.82 (11.48)
Jenis Kelamin
Perempuan 55 47
Laki - laki 18 26
Tinggi Badan (m) 1.64 (0.08) 1.67 (0.11)
BMI (kg/m2) 25.28 (4.29) 26.95 (6.03)
Rata-rata skor gejala 14.23 (4.09) 14.89 (3.78)
Berat Badan 68.21 (13.18) 75.27 (18.53)
Waktu dari onset gejala 42.29 (17.54) 46.57 (15.65)
untuk memulai pengobatan
(h)

Analisis Efikasi

Berarti skor gejala dihitung untuk kedua kelompok di V1 dan V2 (sebelum

dan setelah pengobatan), tanpa kehilangan data, 100% untuk pasien menghadiri
kunjungan kedua.

Pada V1, mean ( SD) secara keseluruhan skor gejala adalah 14,23 (
4,09) pada kelompok plasebo dan 14,09 ( 3,78) pada kelompok perlakuan,
yang menunjukkan kesamaan antara kelompok pada titik waktu. Pada V2, skor
gejala secara keseluruhan sangat menurun pada kedua kelompok, 14,23-4,64
pada kelompok plasebo dan 14,09-3,54 dalam kelompok perlakuan.
perbandingan terpisah untuk nilai rata-rata keseluruhan gejala yang dievaluasi
oleh dokter di V2 menunjukkan bahwa skor lebih rendah pada kelompok
perlakuan, dengan kecenderungan signifikansi statistik (p = 0,063).
Perbandingan penurunan skor keseluruhan yang disebabkan oleh pengobatan
atau plasebo (V1-V2) dalam dua kelompok mengungkapkan bahwa pengurangan
ini secara signifikan lebih besar dalam kelompok perawatan (p = 0,015) (Gambar
2).

Jumlah hari dengan gejala yang dilaporkan adalah diukur dalam 55 dan 49
subyek dari plasebo dan kelompok perlakuan masing-masing. Mean (+ SD)
jumlah hari dengan gejala adalah 7,5 (5,3) hari pada kelompok plasebo dan 5,9
(3,4) hari pada kelompok pengobatan aktif (p = 0,08).

Analisis kurva skor gejala dari kedua kelompok mengungkapkan bahwa

kurva terpisah setelah dosis kedua. ANOVA menunjukkan bahwa, selama 11
interval dosis pertama (Gambar 3), yang berhubungan dengan paling tidak 52
jam setelah perawatan, penurunan signifikan secara statistik pada skor gejala
terjadi dalam kelompok perawatan dibandingkan dengan kelompok plasebo (p
<0,049). ANOVA termasuk interval pertama 13 dosis, waktu sesuai dengan 66
jam perawatan (termasuk jam tidur), juga mengungkapkan penurunan skor
gejala dalam kelompok perlakuan, lagi dengan perbedaan yang signifikan secara
statistik (P 0,05).

Untuk mengevaluasi penggunaan pengobatan penyelamatan (500 mg

parasetamol), jumlah rata-rata tablet diambil dan jumlah total pasien yang
menggunakan obat-obatan penyelamatan di masing-masing kelompok. Jumlah
rata-rata tablet diambil lebih rendah pada kelompok perlakuan dibandingkan
kelompok plasebo (0,78 [ 1,88] vs 1,3 [ 1,72]; p = 0,002). Sebagian besar
pasien pada kelompok plasebo digunakan pertolongan parasetamol (50,7%)
dibandingkan dengan kelompok perlakuan (25%), dan perbedaan ini bermakna
secara statistik (uji chi-square, p = 0,001).

Berarti suhu ketiak secara statistik tidak berbeda antara kelompok lain,
dan tidak ada perbedaan antara nilai-nilai suhu ketiak di V1 dan V2.
Analisis Keselamatan

Insiden keseluruhan efek samping pasien yang dilaporkan adalah 34 peristiwa

pada kelompok plasebo dan 39 dalam pengobatan

Skor Keseluruhan Gejala berdasarkan Tablet yang Dikonsumsi

Gambar 3. Skor Keseluruhan pasien yang dilaporkan di tiap grup (Perlakuan vs
Plasebo) pada interval 11 dosis.

Lebih lanjut lagi, analisis insidensi dari gejala-gejala yang spesifik di tiap grup
tidak menunjukkan perbedaan yang signifikan dan distribusi jumlah kejadian
efek samping homogen pada kedua grup. Efek samping utama yang dilaporkan
adalah perasaan mengantuk (n=43) diikuti dengan mual (n=18). Secara
keseluruhan, 110 pasien mengalami beberapa gejala efek samping pada kedua
grup.

Rata-rata (Mean SD) denyut nadi (HR) adalah 76,60 ( 11,04) kali per menit
pada kelompok perlakuan dan 77,36 ( 12,96) kali per menit pada kelompok
plasebo saat V1. Saat V2, rata-rata denyut nadi adalah 76,72 ( 10,53) kali per
menit pada kelompok perlakuan dan 77,96 ( 11,00) kali per menit pada
kelompok plasebo. Perbandingan variasi denyut nadi sebelum dan sesudah
terapi tidak menunjukkan signiffikansi antara kedua grup (p=0,834).

Rata-rata (Mean SD) tekanan darah sistolik (SBP) saat V1 adalah 119,22 (
13,09) mmHg pada kelompok perlakuan dan 115,66 ( 13,55) kali per menit
pada kelompok plasebo dan hal ini tidak berbeda secara signifikan (p=0,11).
Saat V2, rata-rata tekanan darah sistolik adalah 120,82 ( 15,93) mmHg pada
kelompok perlakuan dan 114,01 ( 12,29) mmHg pada kelompok plasebo dan
hal ini tidak berbeda secara signifikan (p=0,004). Perbandingan variasi tekanan
darah sebelum dan sesudah perlakukan tidak menunjukkan adanya perbedaan
yang signifikan (p=0,092).

Hasil uji laboratorium tidak menunjukkan adanya perubahan klinis yang relevan
pada hubungan variabel-variabel pada penelitian ini. -HCG, urinalisis (berat
jenis, pH, proteinuria, glikosuria, ketonuria, bilirubin, urobilinogen,
hemoglobinuria, nitrit, leukosit esterase) dan FBC tidak berbeda secara signifikan
antara V1 dan V2.

Tidak ada efek samping serius yang didapatkan selama penelitian dan tidak ada
pasien yang mengundurkan diri selama penelitian oleh karena adanya efek
samping. Alasan ekslusi sampel ditunjukkan pada gambar 1.

Dikusi

Penelitian ini merupakan penelitian randomisasi pertama, percobaan klinis

double-blind yang mendemonstrasikan effikasi fixed dose combination dari 400
mg parasetamol, 4 mg chlorphenamine dan 4 mg fenilefrin dalam mengurangi
gejala seperti flu dengan evaluasi objektif oleh investigator dan laporan subjektif
oleh pasien. Evaluasi penggunaan parasetamol sebagai variabel dikotom
menunjukkan 50,7% pasien pada grup plasebo dan 25% pada kelompok
perlakuan tertolong oleh pengobatan. Perbedaan ini mengindikasikan setiap 4
pasien yang diterapi dengan obat pada penelitian ini salah satunya tidak
tertolong dengan penggunaan parasetamol (NNT=4). Reduksi laju penggunaan
obat untuk mengurangi gejala adalah sebuah indeks efikasi analgesik dan
menunjukkan bahwa pasien dengan gejala mirip flu sebenarnya mencari
alternatif untuk meredakan gejala ketika pengobatan yang mereka konsumsi
tidak menunjukkan efek. Waktu untuk bebas dari gejala lebih sedikit pada pasien
grup perlakuan dibandingkan dengan grup plasebo walaupun hasilnya tidak
signiffikan.

Perbandingan baseline dan final score menunjukkan bahwa kedua grup

mengalami reduksi mayor pada skor total gejala, baik yang diperiksa oleh
investigator maupun yang diutarakan oleh pasien, hal ini berarti bahwa common
cold merupakan penyakit yang dapat sembuh sendiri (self limiting disease).
Kecepatan reduksi gejala menunjukkan perbedaan antar grup pada akhir terapi
(48 sampai 72 ham). Faktanya, grup perlakuan secara signifikan berbeda dengan
grup plasebo dalam hal efikasi obat pada penelitian ini.

Evaluasi dari skor gejala yang dikeluhkan oleh pasien (study diary) dengan
menggunakan ANOVA menunjukkan hasil yang signifikan secara statistik pada
skor reduksi gejala grup perlakuan dibandingkan dengan grup plasebo (p0,05).
Perbedaan pada skor gejala yang lebih dari 3 poin ini konstan pada 13 dosis
pertama dan berubah menjadi sebuah pola pada 1,5 reduksi pada total durasi
dari gejala. Jika dikonirmasi pada penelitian yang lebih besar, penemuan ini
dapat memiliki pengaruh yang besar pada populasi dan memberikan insidensi
anual pada sindrome serupa flu yang tinggi dan juga pada sejumlah besar
pengobatan untuk meredakan gejala. Setelah dosis ke-13, skor gejala sangat
rendah dan sama antar grup, hal ini menunjukkan bahwa karakteristik dari
penyakit yang dapat sembuh sendiri (self limitting disease) dan menjadi sulit
untuk menentukan nilai dari gejala penyakit pasien. Menurut protokol penelitian,
pasien tidak harus mengkonsumsi pengobatan (baik aktif maupun plasebo) lebih
dari 10 dosis (sama dengan 48 jam atau 2 hari)). Hal ini menunjukkan bahwa
terdapat reduksi jumlah kasus yang dianalisis setelah dosis ke 13.

Analisis variasi denyut nadi yang dianggap berasal dari terapi menunjukkan
bahwa formulasi aktif tidak meningkatkan denyut nadi. Terlebih lagi, terapi tidak
meningkatkan tekanan darah sistolik. Perbedaan antar grup yang kecil terdeteksi
pada baseline. Walaupun tidak signifikan, pasien pada grup perlakuan memiliki
baseline rata-rata yang lebih tinggi (berbeda 4,44 mmHg) dimana dianggap dari
sebuah akibat dari randomisasi. Bagaimanapun, seluruh nilai rata-rata pada
kedua grup berada pada batas normal pada baseline maupun setelah perlakuan.
Peningkatan rata-rata tekanan darah sistolik yang disebabkan oleh formulasi
aktif adalah hanya 1,6 mmHg, sementara itu tidak ada sensitivitas yang
meningkat pada agen simpatomimetik dan respon setelah terapi pada grup tidak
lebih intens jika dibandingkan dengan kelompok plasebo. Tidak adanya efek
pada parameter kardiovaskular, denyut nadi, maupun tekanan darah sistolik
menunjukkan bahwa penelitian mengenai obat-obat ini tidak menunjukan resiko
terhadap kardiovaskular. Penelitian RCT ini menambahkan data aman yang
berharga, khususnya megenai efek agen decongestan phenilephrine pada
tenakan darah, denyut nadi, dan parameter EKG.

Beberapa batasan pada penelitian ini harus disebutkan termasuk pada kesulitan
seperti penyakit common cold, yang mana merupakan penyakit yang dapat
sembuh sendiri dan kombinasi dari gejala-gejala multipel yang memiliki laju
cepat perbaikan. Kebanyakan dari pasien tidak mengeluhkan gejala setelah 7
hari tidak lagi diterapi. Lebih lagi, kebanyakan pasien memiliki skor gejala yang
rendah dimana kemungkinan disebabkan karena terjadi penyembuhan di rumah.
Keterbatasan ini memiliki dampak yang negatif pada identifikasi penyakit yang
parah, dimana dikombinasikan dengan penyembuhan yang cepat, hal ini
mengurangi kemungkinan untuk identifikasi perbedaan antar grup. Karena
alasan ini, perbedaan yang signifikan secara statistik yang ditemukan akan
diinterpretasikan sebagai relevansi klinis yang potensial.

Analisis yang aman tidak menunjukkan adanya perbedaan relevansi klinis baik
pada klinis pasien maupun variabel laboratorium pada 2 poin waktu evaluasi,
entah itu pada masing-masing grup atau antar grup (aktif vs plasebo). Terlebih
lagi, tidak ada perbedaan yang signifikan secara statistik pada perbedaan antar
grup dalam efek samping perlakuan.

Kesimpulan

Dosis obat pada penelitian yang direkomendasikan pada kemasan memiliki

efikasi lebih daripada plasebo dalam hal terapi gejala dari common cold atau
penyakit serupa flu. Penelitian ini juga mengurangi frekuensi dari penggunaan
obat-obatan jika dibandingkan dengan plasebo, atau sama-sama amannya
denagn plasebo. Penemuan ini menunjukkan bahwa fixed dose combination dari
parasetamol, chlorphenamine, dan phenylephrine kemungkinan efektif dan
merupakan alternatif yang aman untuk terapi pada keadaan klinis seperti ini.