Terapi medis untuk Uterine Fibroid - A Ulasan sistematis dan Jaringan metaanalisis dari Trials Terkendali

acak
Latar Belakang fibroid rahim yang umum, sering gejala dan sepertiga dari wanita perlu diulang waktu cuti.
Akibatnya 25% sampai 50% dari wanita dengan fibroid menerima perawatan bedah, yaitu miomektomi
atau histerektomi. Histerektomi adalah pengobatan definitif sebagai fibroid tergantung dan sering
berulang hormon. Pengobatan bertujuan untuk mengontrol gejala untuk mengganti atau menunda
operasi. Hal ini dapat meningkatkan hasil operasi dan mencegah kambuh. Tujuan Untuk menentukan
apakah pengobatan dapat direkomendasikan dalam pengobatan wanita dengan fibroid akan menjalani
operasi dan dalam mereka yang operasi tidak direncanakan berdasarkan bukti yang tersedia saat ini.
Seleksi studi Dua penulis independen diidentifikasi percobaan terkontrol acak (RCT) dari semua
farmakologi pengobatan yang ditujukan untuk pengobatan fibroid dari daftar referensi yang diperoleh
resmi pencarian dari MEDLINE, EMBASE, Cochrane perpustakaan, Science Citation Index, dan
ClinicalTrials. gov sampai Desember 2013. Data Ekstraksi
Dua penulis independen mengambil data dari studi diidentifikasi.
Sintesis Data Sebuah jaringan Bayesian meta-analisis dilakukan menyusul Institut Nasional untuk
Kesehatan dan Perawatan Keunggulan-Keputusan pedoman Unit Pendukung. Odds rasio, rasio tingkat,
atau rata-rata Perbedaan dengan 95% interval kredibel (CRI) dihitung. Hasil dan Keterbatasan Sebanyak
75 RCT memenuhi kriteria inklusi, 47 di antaranya termasuk dalam metaanalisis jaringan. Kualitas
keseluruhan bukti sangat rendah. Jaringan meta-analisis menunjukkan hasil yang berbeda untuk hasil
yang berbeda. kesimpulan Ada bukti saat ini tidak cukup untuk merekomendasikan perawatan medis
dalam manajemen fibroid. pengobatan tertentu telah janji masa depan Namun lebih lanjut, dirancang
dengan baik RCT diperlukan. pengantar
fibroid rahim adalah tumor jinak pada rahim yang dikenal sebagai leiomioma. transformasi
maligna
jarang. Prevalensi fibroid rahim bervariasi antara 5% dan 65% tergantung pada usia,
etnis, wilayah geografis dan kualitas teknik pencitraan [1-5]. Mereka dapat terjadi sebagai
tunggal
atau fibroid focal beberapa atau dapat menyebar [5, 6]. Mekanisme untuk pengembangan
uterus
fibroid kurang dipahami. Kedua faktor genetik seperti mutasi dan faktor lingkungan
seperti obesitas telah terlibat dalam pengembangan fibroid [7] .Additionally mereka dapat
estrogen dan progesteron tergantung [8]. Gejala yang terkait dengan fibroid termasuk
penyimpangan perdarahan
seperti berat, berkepanjangan atau menstruasi yang tidak teratur yang dapat
mengakibatkan kekurangan zat besi, anemia,
subfertility dan kelahiran prematur [4, 9-11]. Pembesaran tumor dapat menyebabkan efek
massa
seperti tekanan pada kandung kemih tergantung pada lokasi anatomi dari fibroid, atau
mungkin mengalami nyeri panggul kronis, dan nyeri selama hubungan seksual. Proporsi
wanita dengan fibroid yang gejala bervariasi dengan ukuran dan lokasi fibroid dengan
setidaknya 60% dari wanita yang menderita satu atau lebih gejala [4, 10, 11]. Klasifikasi dan
subklasifikasi
oleh posisi fibroid dan ukuran penting. Faktor-faktor tersebut memiliki klinis dan penelitian
implikasi. Klasifikasi FIGO PALM-COEIN terdaftar delapan jenis Leiomioma namun
ada perdebatan mengenai interpretasi [12]. Sekitar 25% sampai 50% memerlukan
perawatan
[5]. Disarankan bahwa gejala-gejala ini dan gejala sisa dapat menurunkan kualitas
kesehatan yang berhubungan
hidup [13, 14], dengan 30% menderita gejala cukup berat kehilangan pekerjaan [14].
pengobatan fibroid termasuk manajemen medis dan bedah. Di Amerika Serikat, antara 22
dan
63% dari perempuan yang mencari bantuan medis untuk gejala yang berhubungan dengan
fibroid rahim menjalani bedah
manajemen sementara perempuan yang tersisa menjalani perawatan medis jangka pendek
dengan hormonal
agonis dan antagonis [15]. Dari perempuan yang menjalani perawatan bedah, 84-94%
menjalani histerektomi (sebagian besar terbuka atau histerektomi vaginal), 5-9% mengalami
miomektomi
(Pengangkatan fibroid, sebagian besar terbuka), 1-4% mengalami endometrium ablasi
(pengangkatan atau perusakan
endometrium), dan 1-3% mengalami embolisasi arteri rahim (obstruksi
aliran darah ke arteri rahim). Biaya pengobatan langsung (termasuk biaya perawatan medis
terlibat dalam operasi) di AS telah diperkirakan antara US $ 6.000 dan $ 12.000 untuk
histerektomi, antara $ 7.000 dan $ 15.000 untuk miomektomi, antara US $ 7.000 dan $
13.000 untuk embolisasi arteri rahim, US $ 5.000 untuk ablasi endometrium, dan antara US
$ 6.000
dan $ 9.000 untuk perawatan non-bedah [15, 16]. Dengan demikian, fibroid rahim
menyebabkan sosial ekonomi yang besar
beban
Meskipun histerektomi umumnya dianggap sebagai operasi yang aman, komplikasi terjadi
dalam
proporsi yang signifikan dari pasien [15]. Ini termasuk perdarahan intra-operatif (sekitar 5%
dari
orang yang menjalani histerektomi), demam pasca operasi (sekitar 40% dari orang yang
menjalani histerektomi),
pasca-operasi infeksi luka operasi (20%), trombosis vena dalam (gejala di
<1%), vagina cuff dehiscence (<1%), cedera saluran kemih bawah (5%), cedera
gastrointestinal
(<1%), dan femoral atau neuropati sciatic (1% sampai 2%) [17]. Ada alternatif perawatan
medis.
Berbagai perawatan telah digunakan untuk uterine fibroid yang mengambil keuntungan dari
ketergantungan hormonal mereka. Ini termasuk gonadotropin releasing hormone (GnRH)
analog
seperti buserelin dan, goserelin, selektif modulator reseptor estrogen (SERM) seperti
raloxifene, selektif modulator reseptor progesteron (SpRM) seperti ulipristal, dan
progesteron
antagonis seperti mifepristone [18-21]. Obat ini mengecilkan ukuran fibroid dan
volume uterus [22] dan karenanya memiliki potensi untuk memberikan bantuan dari gejala
pada pasien
yang menjalani perawatan medis. Obat ini juga memberikan bantuan gejala pada pasien
menunggu
untuk operasi dan memungkinkan operasi vagina atau laparoskopi, sehingga tinggal di
rumah sakit lebih singkat dan
kembali lebih cepat ke aktivitas normal dibandingkan dengan operasi terbuka [23]. Banyak
dari obat ini memiliki
profil efek samping yang signifikan yang membatasi durasi administrasi. Sebagai contoh,
analog GnRH menyebabkan hipoestrogenisme yang mengarah ke muka memerah dan
kehilangan tulang, membatasi
pengobatan untuk maksimal 3 sampai 6 bulan. Obat ini juga terkait dengan signifikan
biaya. Sementara beberapa meta-analisis telah dilakukan membandingkan perawatan medis
yang berbeda
digunakan dalam pengelolaan fibroid [18-20], belum ada perbandingan pengobatan
beberapa
meta-analisis atau jaringan meta-analisis. analisis seperti memungkinkan perbandingan
beberapa perawatan secara simultan dan analisis Bayesian memungkinkan ranking
perawatan berdasarkan
pada probabilitas menjadi yang terbaik pengobatan [24]. Tujuan dari penelitian ini adalah
untuk menentukan
apakah ada perawatan medis berguna dalam pengobatan wanita dengan fibroid akan
menjalani operasi dan dalam mereka yang operasi tidak direncanakan.
metode
Review sistematis dilakukan menyusul PRISMA (Pelaporan Transparan Sistematik
Ulasan dan Meta-analisis) standar pelaporan, orang-orang dari kolaborasi Cochrane,
dan Institut Nasional untuk Penelitian Kesehatan dan Clinical Excellence Unit Pendukung
Keputusan
(NICE DSU) pedoman [25-27]. Proses rinci dijelaskan dalam S1 Lampiran. Pendeknya,
acak terkontrol yang ditujukan salah satu perbandingan berikut disertakan.
1. Medis dibandingkan perawatan bedah untuk fibroid.
2. perawatan medis yang berbeda untuk fibroid (studi yang membandingkan dosis yang
berbeda dari yang sama
Obat dikeluarkan kecuali obat yang berbeda dibandingkan dengan obat lain atau tidak aktif
kontrol).
3. perawatan medis yang berbeda sebelum perawatan bedah fibroid (seperti sebelumnya,
penelitian yang
dibandingkan dosis yang berbeda dari obat yang sama dikeluarkan kecuali obat yang
berbeda yang
dibandingkan dengan obat lain atau kontrol tidak aktif).
Hasil dinilai untuk perbandingan pertama termasuk proporsi yang membutuhkan
histerektomi,
kualitas hidup, kehamilan yang sukses, dan biaya.
Hasil yang dinilai untuk perbandingan kedua dan ketiga termasuk proporsi yang
membutuhkan
operasi berikutnya, pengobatan terkait efek samping, kualitas hidup, kebutuhan transfusi
darah (proporsi ditransfusikan dan jumlah transfusi), kadar hemoglobin, sukses
kehamilan, panjang tinggal di rumah sakit, dan biaya. Dalam perbandingan antara
pengobatan medis yang berbeda
sebelum perawatan bedah, hasil yang dinilai termasuk kematian, proporsi menjalani
laparoskopi atau histerektomi vaginal dan laparoskopi atau miomektomi histeroskopi
sebagai
berlaku, pengobatan terkait efek samping, kualitas hidup, kebutuhan transfusi darah,
hemoglobin
tingkat, kehamilan yang sukses (hanya orang-orang dalam reproduksi menjalani kelompok
usia
miomektomi), dan sumber daya langkah-langkah seperti panjang tinggal di rumah sakit,
waktu operasi, dan secara keseluruhan
biaya. The Cochrane perpustakaan, MEDLINE, EMBASE, Science Citation Index diperluas, dan
ClinicalTrials.gov
digeledah sampai Desember 2013. strategi pencarian yang tersedia di S1
Lampiran. Referensi dari percobaan termasuk digeledah untuk mengidentifikasi uji coba
lebih lanjut. Dua
penulis (KG dan JV), secara independen mengidentifikasi uji coba untuk inklusi dan
diekstraksi data yang terkait
untuk hasil yang disebutkan di atas dan menilai risiko bias (menurut alat Cochrane) di
cobaan. Semua perbedaan pendapat diselesaikan dengan diskusi sampai tercapai
konsensus.

Perangkat lunak Winbugs 1,4 digunakan untuk melakukan jaringan meta-analisis menggunakan Bayesian
kerangka. Model yang digunakan untuk analisis didasarkan pada orang-orang yang tersedia dari NICE
DSU. Binomium kemungkinan digunakan untuk hasil biner seperti proporsi orang dengan sukses
kehamilan, poisson kemungkinan untuk hasil penghitungan seperti jumlah efek samping dan untuk hasil
biner dengan terlalu banyak angka nol yang tidak memungkinkan analisis dengan kemungkinan binomial,
dan kemungkinan normal untuk hasil yang berkelanjutan untuk menghitung rasio odds, rasio tingkat, dan
berarti perbedaan (MD) dengan 95% interval kredibel (CRI) masing-masing. Kami menggunakan
distribusi normal dengan varians besar (10.000) (prior non-informatif) untuk efek pengobatan untuk
memastikan bahwa pilihan sebelum tidak mempengaruhi probabilitas posterior [27]. Tiga awal yang
berbeda poin (nilai awal) (tiga rantai) yang digunakan dan burn-in dari 30.000 iterasi untuk memastikan
bahwa hasil akhir yang tidak tergantung pada titik awal. Sebuah tambahan 30.000 iterasi dijalankan untuk
mendapatkan estimasi efek. Probabilitas menjadi pengobatan terbaik, probabilitas menjadi salah satu
yang terbaik dua perlakuan, tiga perawatan terbaik dan sebagainya [24] dihitung untuk setiap hasil untuk
menghasilkan probabilitas peringkat kumulatif. Eksplorasi bias publikasi dan bias pelaporan lainnya
dengan corong petak asimetri dan metode regresi Egger untuk eksplorasi bias publikasi [28]
direncanakan tetapi tidak dilakukan karena ada kurang dari 10 percobaan untuk membandingkan
intervensi dan kontrol yang sama. Ringkasan temuan tabel menyediakan sejumlah studi dan peserta
termasuk dalam jaringan meta-analisis, kualitas bukti berdasarkan GRADE metodologi [29], relatif efek
(rasio odds atau tingkat rasio) atau perbedaan rata-rata untuk setiap perbandingan berpasangan, dan
Efek mutlak ilustrasi untuk rasio odds atau rasio tingkat diciptakan untuk setiap hasil berdasarkan mean
proporsi kelompok kontrol atau tingkat (rasio odds dan rasio tingkat masing-masing) dan kontrol
kelompok rata-rata untuk rata-rata perbedaan dan tersedia dalam S3 Lampiran.

hasil
Sebanyak referensi 4237 diidentifikasi dengan mencari database elektronik dan lainnya
sumber. Sebanyak 146 teks penuh dicari dan 86 referensi [30-115] dari 75 terkontrol acak
uji coba dimasukkan untuk tinjauan sistematis ini. Empat puluh tujuh percobaan kontribusi
ke jaringan
meta-analisis. Aliran referensi ditunjukkan pada Gambar 1. Karakteristik termasuk
Studi diberikan dalam tabel 1 dan 11 di S3 Lampiran untuk perawatan medis dan
pembedahan
masing-masing.
Kebanyakan percobaan termasuk wanita premenopause dengan fibroid simptomatik. Ukuran
fibroid bervariasi antara studi. Rincian ukuran fibroid, status menstruasi dari
perempuan, dan jenis operasi, jika ada, bahwa perempuan menjalani tersedia di S2
Lampiran
dan S3 Lampiran.
estimasi efek
Hasil dirangkum dalam Tabel 1. Hasil rinci tersedia di S2 Lampiran dan S3
Lampiran. Tidak ada bukti inkonsistensi untuk salah satu analisis.
Medis terhadap pengobatan bedah. Dua uji coba dibandingkan medis terhadap pengobatan
bedah
[64] [77]. Dalam satu percobaan, kelompok kontrol menerima operasi segera [64] dan di
percobaan lain, kelompok kontrol menjalani perawatan medis dan reseksi endometrium
secara rutin
[77]. peserta secara acak ditindaklanjuti selama 3 tahun di sidang pertama [64]
yang termasuk 72 wanita premenopause dengan> 10 fibroid cm acak medis dan
perawatan bedah dan selama 1 tahun dalam sidang kedua yang termasuk 25 wanita
premenopause dengan fibroid simptomatik dengan ukuran uterus antara 12 minggu dan 16
minggu kehamilan acak
untuk perawatan medis dan bedah [77]. Kedua percobaan yang berisiko tidak jelas atau
tinggi bias dalam
kebanyakan domain. Rasio risiko histerektomi menjalani pada 3 tahun di sidang pertama
[64] adalah
statistik signifikan lebih rendah pada kelompok perawatan medis dari kelompok operasi
langsung (RR
0.41; 95% CRI 0,29-0,57; P <0,00001). Proporsi orang yang menjalani histerektomi
pada 12 bulan secara statistik tidak signifikan antara pengobatan medis dan perawatan
medis diikuti oleh kelompok reseksi endometrium dalam sidang kedua (RR 5,54; 95% CRI
0.78
untuk 39,57; P = 0,09) [77]. Namun, tak satu pun dari uji coba ini dilaporkan hasil lainnya
dan jadi kami
tidak dapat menentukan apakah ada perbedaan yang signifikan dalam angka kematian,
jumlah
kehamilan yang sukses atau kualitas hidup secara keseluruhan antara pengobatan medis
dan bedah.
Hasil ini ditunjukkan pada Gambar 2.
perawatan medis pada wanita tidak dijadwalkan untuk menjalani operasi. hasil diselidiki
adalah: proporsi yang membutuhkan pembedahan; pengobatan terkait efek samping;
kualitas hidup; darah
kebutuhan transfusi (proporsi dan jumlah transfusi); tingkat hemoglobin; sukses
kehamilan; panjang tinggal di rumah sakit dan biaya.)
Proporsi perempuan yang membutuhkan pembedahan dalam jangka pendek yang secara
statistik signifikan
lebih rendah pada kelompok tibolone / leuprolide dibandingkan dengan ada pengobatan (OR
0,08; 95% CRI 0,01 untuk
0.47). Tidak ada perbedaan yang signifikan secara statistik dalam proporsi orang dengan
efek samping antara salah satu perawatan dan plasebo. Leuprolide (OR 5,57; 95% CRI
3,63-8,57), mifepristone (OR 1,51; 95% CRI 1,09-2,08), medroxyprogesterone / leuprolide
(OR 3,33; 95% CRI 1,1-10,03) dan raloxiphene / leuprolide (OR 3,78; 95% CRI 1,07-13,41)
memiliki lebih banyak efek samping yang signifikan secara statistik dibandingkan dengan
kelompok plasebo. Leuprolide memiliki statistik
Peristiwa signifikan lebih buruk daripada asoprisnil (OR 3,87; 95% CRI 2,16-6,92) dan
mifepristone memiliki efek samping yang lebih sedikit dibandingkan leuprolide (OR 0,27;
95% CRI 0,16 untuk
0,46). Semua enam studi yang melaporkan kualitas hidup sebagai hasil menemukan kualitas
peningkatan hidup
skor dengan perawatan medis, karena ketidakcocokan methos pelaporan yang berbeda
digunakan
meta-analisis tidak tepat. Ringkasan cerita yang lebih rinci dapat ditemukan di S2 App.
Empat perlakuan ditemukan statistik signifikan meningkatkan tingkat hemoglobin
dibandingkan
untuk kelompok yang menerima plasebo. Ini termasuk: leuprolide (MD 0,77; 95% CRI 0,37-
1,17),
mifepristone (MD 1,88; 95% CRI 1,06-2,69), raloxiphene / leuprolida (MD 0,97; 95% CRI 0.23
1,7) dan ulipristal (MD 0,96; 95% CRI 0,61-1,31). Mifepristone ditemukan menyebabkan
signifikan
kadar hemoglobin lebih tinggi dari leuprolid (MD 1,11; 95% CRI 0,20-2,02). Ini
Hasil dirangkum dalam Gambar 3. Hasil Lebih rinci dijelaskan di S2-S17 Gambar, termasuk
plot hutan dan peringkat probabilitas kumulatif.
Perkiraan efek dari setiap perbandingan berpasangan yang tersedia di meja 3-10 di S3
Lampiran.
Proporsi orang dengan kehamilan yang sukses, proporsi orang yang menjalani
transfusi darah atau jumlah darah yang ditransfusikan, panjang hari di rumah sakit, dan
biaya yang
tidak dilaporkan dalam salah satu uji coba.
perawatan medis pada wanita sebelum operasi direncanakan. Hasil diteliti adalah:
Proporsi menjalani miomektomi perut; Proporsi menjalani histerektomi abdominal;
pengobatan terkait efek samping; kualitas hidup; persyaratan transfusi darah (proporsi
dan jumlah transfusi); tingkat hemoglobin; kehamilan yang sukses; Panjang rumah sakit
tinggal; waktu operasi dan biaya
Proporsi perempuan dengan efek samping secara statistik signifikan lebih tinggi pada
kelompok goserelin dibandingkan dengan mereka yang menerima plasebo (OR 6,35; 95%
CRI 3,33-12,10). goserelin
juga menyebabkan peningkatan yang signifikan secara statistik jumlah perempuan dengan
efek samping
dibandingkan dengan kelompok tanpa perlakuan aktif (OR 1,66; 95% CRI 1,33-2,06), seperti
yang dilakukan leuprolide
(OR 1,38; 95% CRI 1,17-1,62). Leuprolide tidak secara signifikan mengurangi proporsi
wanita yang menjalani histerektomi abdominal dalam jangka pendek dibandingkan dengan
wanita yang menerima
tidak ada pengobatan aktif (OR 0,55; 95% CRI 0,40-0,75). Kedua goserelin (OR 0,40; 95%
CRI 0,22 untuk
0.75) dan leuprolide (OR 0,38; 95% CRI 0,20-0,71) secara signifikan mengurangi proporsi
wanita yang menjalani transfusi darah. Tidak ada perbedaan yang signifikan secara statistik
di rumah sakit
tinggal antara salah satu perawatan dan tidak ada pengobatan aktif. Leuprolide mengurangi
operasi
waktu dibandingkan dengan kelompok yang tidak menerima pengobatan aktif (MD -8,56;
95% CRI -15,28 ke
-1,84). Tiga perlakuan ditemukan statistik meningkatkan kadar hemoglobin dibandingkan
dengan
kelompok tidak menerima pengobatan aktif. Ini adalah: leuprolide (MD 1,28; 95% CRI 0,93
untuk
1,63), mifepristone (MD 1,10; 95% CRI 0,04-2,15) dan tibolone / leuprolide (MD 1,16; 95%
CRI 0,65-1,66). Hasil ini diringkas dalam Gambar 4. Hasil Lebih rinci dijelaskan dalam
S18-S45 Gambar, termasuk plot hutan dan peringkat probabilitas kumulatif.
Perkiraan efek dari setiap perbandingan berpasangan yang tersedia di meja 13-26 di S3
Lampiran.
Kualitas hidup, jumlah darah yang ditransfusikan, biaya pengobatan, proporsi dengan sukses
kehamilan dan proporsi menjalani miomektomi abdominal tidak memiliki data yang tersedia
untuk meta-analisis.