Aflibercept Intravitreal untuk Edema Macular yang Mengikuti

Oklusi Cabang Vena Retina

Hasil 24-Minggu dari Studi VIBRANT
Peter A. Campochiaro, MD,1 W. Lloyd Clark, MD,2 David S. Boyer, MD,3 Jeffrey
S. Heier, MD,4 David M. Brown, MD,5 Robert Vitti, MD,6 Husain Kazmi, MD,6
Alyson J. Berliner, MD, PhD,6 Kristine Erickson, PhD, OD,6 Karen W. Chu, MS,6
Yuhwen Soo, PhD,6 Yenchieh Cheng, PhD,6 Julia A. Haller, MD7

Tujuan: Untuk membandingkan efikasi dan keamanan injeksi aflibercept

intravitreal (IAI) dengan fotokoagulasi laser jaringan makula untuk pengobatan
edema makula setelah oklusi cabang vena retina (BRVO).
Desain: Studi VIBRANT merupakan percobaan fase III dengan masking ganda,
dikendalikan secara aktif, dan dengan randomisasi.
Peserta: Mata yang diberikan terapi naif, tanpa dibuat-buat dengan edema makula
setelah BRVO dilibatkan dalam penelitian jika oklusi terjadi dalam 12 bulan dan
dengan koreksi visus terbaik (BCVA) adalah antara 73 dan 24 huruf Studi
Pengobatan Dini Retinopati Diabetik /Early Treatment Diabetic Retinopathy
Study (ETDRS) atau setara dengan 20/40 20/320 Snellen.
Metode: Mata (1 mata per pasien) yang menerima baik IAI 2 mg setiap 4 minggu
(n = 91) dari awal sampai minggu 20 atau yang menerima laser (n = 92) pada awal
dengan pengobatan laser penyelamatan jaringan tunggal, jika diperlukan, dari
minggu 12 sampai 20.
Ukuran Keluaran Utama: Ukuran hasil primer adalah proporsi mata yang
memperoleh 15 huruf ETDRS dari BCVA awal pada minggu ke-24. Titik akhir
sekunder termasuk perubahan rata-rata dari BCVA awal dan ketebalan retina
sentral (CRT) pada minggu ke 24.
Hasil: Proporsi mata yang memperoleh 15 huruf ETDRS dari awal pada minggu
ke 24 adalah 52,7% pada kelompok IAI dibandingkan dengan 26,7% pada
kelompok laser (P = 0.0003). Rata-rata peningkatan dari BCVA awal pada minggu
ke 24 adalah 17,0 huruf ETDRS pada kelompok IAI dan 6,9 huruf ETDRS pada
kelompok laser (P <0,0001). Rata-rata penurunan CRT dari awal pada minggu ke-
24 adalah 280.5 m dalam kelompok IAI dan 128,0 m pada kelompok laser (P
<0,0001). Katarak traumatik pada pasien IAI adalah satu-satunya kejadian mata
yang tidak diinginkan/serious adverse events (SAE) yang terjadi. Tidak ada kasus
inflamasi intraokular atau endophthalmitis. Kejadian SAE nonocular adalah 8,8%
pada kelompok IAI dan 9,8% pada kelompok laser. Satu kolaborasi percobaan
anti-platelet menentukan kejadian stroke nonfatal (1,1%) dan 1 kematian (1,1%)
karena pneumonia yang terjadi selama 24 minggu penelitian, keduanya pada
pasien dalam kelompok laser.
Kesimpulan: IAI bulanan memberikan manfaat visual dan pengurangan CRT
pada 24 minggu yang secara signifikan lebih besar daripada penggunaan
fotokoagulasi laser jaringan di mata dengan edema makula setelah BRVO.
Ophthalmology 2014; -: 1e72014 oleh American Academy of Ophthalmology.

Oklusi vena retina/retinal vein occlusion (RVO) meliputi RVO pusat/central

RVO (CRVO), dimana vena retina sentral terhambat dengan keterlibatan semua 4
kuadran retina, dan cabang RVO (BRVO), dimana salah satu cabang dari vena
retina sentral terhambat.[1] Hemi-RVO (HRVO) mengacu pada obstruksi di
cabang pertama vena retina sentral dekat margin dari diskus optikus dan
mempengaruhi seluruh belahan retina.[1] Sebuah penyakit pembuluh darah retina
yang sangat lazim, RVO adalah yang kedua setelah retinopati diabetik. Sebagian
besar dari prevalensi yang tinggi ini didorong oleh BRVO; kejadian tahunan
BRVO di Amerika Serikat adalah 150.000 dan CRVO adalah 30.000.[2] Secara
keseluruhan, HRVO terdiri dari sekitar 5% dari kasus RVO. [3]
Dalam CRVO, perdarahan dan edema berkembang melalui seluruh retina,
sedangkan pada patologi BRVO lebih sektoral, melibatkan bagian-bagian dari
retina yang terkuras oleh vena cabang yang terobstruksi. Hal ini menunjukkan
bahwa peningkatan tekanan intraluminal di balik obstruksi dapat menyebabkan
transudasi sel darah dan plasma ke retina. Namun, studi terbaru telah
menunjukkan bahwa meskipun peningkatan tekanan vena dapat memicu kejadian
perdarahan dan edema, peningkatan produksi faktor pertumbuhan endotel
vaskular (VEGF) terjadi pada awal RVO dan merupakan penyumbang utama
untuk evolusi dan persistensinya.[4] Sebagai tambahan, tingginya tingkat VEGF
berkontribusi terhadap perkembangan retina nonperfusi dan kemudian iskemia
retina, yang mungkin akan mengakibatkan peningkatan produksi VEGF, dan
mungkin menjelaskan mengapa beberapa mata memasuki lingkaran setan dari
perburukan penyakit yang sering disebut sebagai konversi ke RVO iskemik.[5]
Sebelum pengembangan protein pengikat VEGF, tidak ada pengobatan yang
efektif untuk CRVO; munculnya mereka telah merevolusi manajemen kondisi.
Perbaikan yang signifikan dalam visus telah dibuktikan setelah injeksi intravitreal
ranibizumab (Lucentis, Genentech, South San Francisco, CA),[4,6,7]
bevacizumab (Avastin; Genentech),[8,9] dan aflibercept. [10-12]
Injeksi intravitreal aflibercept (IAI), juga dikenal dalam literatur ilmiah
sebagai VEGF Trap-Eye (Regeneron Pharmaceuticals, Inc, Tarrytown, NY),
adalah protein fusi reseptor terlarut 115-kDa yang terdiri dari domain kedua
reseptor VEGF manusia 1 dan domain ketiga reseptor VEGF 2 yang menyatu
dengan domain Fc dari imunoglobulin manusia G1.[13] Afinitas pengikatan
aflibercept untuk VEGF secara substansial lebih besar daripada bevacizumab atau
ranibizumab,[14] dan pemodelan matematika memprediksi bahwa aflibercept
dapat memiliki durasi kerja yang lebih lama di mata.[15] Aflibercept juga
mengikat faktor pertumbuhan plasenta, yang merupakan anggota keluarga VEGF
dari faktor angiogenik yang dapat bertindak sebagai mitogenik, kemotaksis, dan
faktor permeabilitas pembuluh darah untuk sel endotel.[16] Studi
COPERNICUS[10] dan GALILEO[11] menunjukkan bahwa pada pasien dengan
edema makula setelah CRVO, 56,1% dan 60,2% dari mata yang diberikan
suntikan IAI 2-mg setiap 4 minggu selama 24 minggu mengalami peningkatan
visus koreksi terbaik (BCVA) 15 huruf dibandingkan dengan 12,3% dan 22,1%
dalam mata yang pura pura diinjeksi (placebo), masing-masing. Berdasarkan hasil
ini, IAI telah disetujui oleh Food and Drug Administration AS untuk pengobatan
pasien dengan edema makula setelah CRVO.
Berbeda dengan situasi dalam edema makula setelah CRVO, sebelum
pengembangan protein pengikat VEGF, ada pengobatan untuk edema makula
setelah BRVO yang telah terbukti memberikan manfaat yaitu fotokoagulasi laser
jaringan makula.[17] Studi ranibizumab untuk pengobatan edema makula setelah
oklusi cabang vena retina: evaluasi efikasi dan keamanan (BRAVO) menunjukkan
bahwa injeksi ranibizumab setiap 4 minggu selama 24 minggu lebih unggul
dibandingkan injeksi placebo.[18] Namun, studi BRAVO tidak menentukan
apakah injeksi anti-VEGF lebih unggul dari laser atau tidak, karena laser yang
diberikan hanya sebagai penyelamat dan tersedia untuk kedua kelompok antara
minggu 12 dan 20. Percobaan VIBRANT adalah studi pertama yang
membandingkan pengobatan anti-VEGF dengan terapi laser. Dalam 24 minggu
pertama VIBRANT, mata yang memenuhi syarat dengan edema makula setelah
BRVO menerima laser pada awal secara acak (dengan satu laser penyelamatan
jika diperlukan) atau 2 mg IAI setiap 4 minggu. Dari minggu ke-24 dan
seterusnya, mata pada kelompok IAI menerima 2 mg IAI setiap 8 minggu, dan
jika pengobatan penyelamatan diperlukan, mereka bisa menerima laser pada
minggu 36; mata pada kelompok laser yang membutuhkan penyelamatan bisa
menerima 2 mg IAI setiap 8 minggu setelah 3 dosis bulanan awal. Di sini, kami
melaporkan hasil pengukuran keluaran utama pada 24 minggu.

Metode
Studi VIBRANT adalah percobaan fase III, multisenter, randomisasi,
masking ganda, dikendalikan secara aktif, selama 52 minggu membandingkan
efikasi dan keamanan dari IAI dengan fotokoagulasi laser jaringan makula untuk
pengobatan edema makula setelah BRVO. Penelitian dilakukan pada 58 lokasi di
Amerika Utara dan Jepang (Lampiran 1 memberikan daftar peneliti studi; tersedia
pada www.aaojournal.org). Setiap badan review institusional atau komite etik
menyetujui protokol penelitian. Penelitian ini dilakukan dalam kepatuhan dengan
pedoman yang ditetapkan oleh Deklarasi Helsinki, Konferensi Internasional
tentang Pedoman Harmonisasi untuk Praktik Klinis yang Baik, dan, untuk pasien
dari Amerika Serikat, berpedoman juga dengan Aksi Portabilitas dan Akuntabilitas
Asuransi Kesehatan 1996. Semua pasien diberikan persetujuan tertulis untuk
berpartisipasi dalam uji coba ini. Studi VIBRANT terdaftar dengan
ClinicalTrials.gov (nomor identitas NCT01521559). Data yang dijelaskan disini
dikumpulkan antara April 2012 dan Agustus 2013.

Gambar 1. Desain studi VIBRANT dari awal sampai minggu 24. Semua mata
memenuhi syarat untuk menjalani fotokoagulasi laser terpencar setiap saat selama
penelitian jika mereka mengembangkan neovaskularisasi okular yang signifikan
secara klinis. aMata dalam kelompok injeksi aflibercept intravitreal (IAI) juga
menerima perawatan laser placebo pada awal. bFotokoagulasi laser makula pada
awal dan, jika memenuhi syarat, laser penyelamatan pada minggu ke 12, 16, atau
20 (12 minggu terpisah dari perawatan laser terakhir). Mata dalam kelompok
laser yang juga menerima injeksi placebo setiap 4 minggu dari awal sampai
minggu 20. BCVA = visus koreksi terbaik; BRVO = oklusi cabang vena retina;
CRT = ketebalan retina sentral; ETDRS = Studi Pengobatan Dini Retinopati
Diabetes; HRVO = oklusi vena hemi-retina.

Peserta
Pasien usia 18 tahun dengan BRVO atau HRVO yang menyebabkan edema
yang melibatkan pusat makula pasien memenuhi syarat untuk pendaftaran jika
oklusi terjadi dalam waktu 12 bulan, dan nilai BCVA antara 73 dan 24 huruf
Studi Pengobatan Dini Retinopati Diabetes (ETDRS) (setara 20/40-20/320
Snellen). Kami mendefinisikan BRVO dengan adanya perdarahan retina atau
bukti bio-mikroskopis lainnya dari RVO dan pelebaran sistem vena di <2 kuadran
dari retina yang dikeringkan oleh vena yang sama. Kami mendefinisikan HRVO
sebagai RVO yang melibatkan 2 kuadran retina. Hanya 1 mata dari setiap pasien
yang dimasukkan dalam penelitian ini.
Kriteria eksklusi meliputi riwayat operasi vitreoretinal atau antisipasi
operasi vitreoretinal dalam waktu 12 bulan atau operasi intraokular dalam 3 bulan
terakhir; penurunan ketajaman visual dari penyebab lain selain BRVO; adanya
edema makula diabetik atau retinopati diabetik (>1 mikroaneurisma di luar daerah
oklusi vena), inflamasi okular, atau glaukoma tidak terkendali (tekanan
intraokular 25 mmHg atau operasi filtrasi sebelumnya); penggunaan
kortikosteroid periokular dalam 3 bulan terakhir; atau pengobatan sebelumnya
dengan kortikosteroid intraokular atau obat antiangiogenic, laser panretinal atau
terpencar, laser jaringan makula, atau laser sektor.

Terapi
Mata diacak 1:1 ke dalam kelompok IAI dan kelompok laser sesuai
dengan skema randomisasi sentral yang telah disediakan oleh sistem respon
suara/web interaktif untuk personil yang tidak dimasking yang ditunjuk. Mata
dalam kelompok IAI menerima 2 mg IAI setiap 4 minggu dari awal sampai
minggu 20 (Gambar 1). Sebuah pengobatan laser placebo juga dilakukan pada
awal. Mata dalam kelompok laser menerima fotokoagulasi laser makula pada awal
dan injeksi placebo setiap 4 minggu dari awal sampai minggu 20 (Gambar 1).
Mata pada kedua kelompok perlakuan dievaluasi untuk pengobatan penyelamatan
dari minggu ke 12 dan seterusnya. Kriteria pengobatan penyelamatan termasuk (a)
peningkatan >50-m ketebalan retina sentral (CRT) dibandingkan dengan
pengukuran terendah sebelumnya; (b) adanya perubahan retinal kistik baru atau
persisten, cairan subretinal, atau edema difus persisten pada subfield tomografi
koherensi optik sentral; atau (c) kehilangan 5 huruf dibandingkan dengan
pengukuran terbaik sebelumnya karena BRVO dalam hubungannya dengan
peningkatan CRT. Jika ditemukan kriteria pengobatan penyelamatan 1, mata
pada kelompok IAI menerima laser placebo baik pada minggu 12, 16, atau 20.
Mata dalam kelompok laser yang memenuhi syarat untuk pengobatan
penyelamatan sebelum minggu ke-24 menerima 1 laser tambahan dari minggu 12
sampai 20 (Gambar 1). Protokol spesifik menentukan bagaimana laser
fokal/jaringan harus dilakukan, dan ini diulas dalam pertemuan peneliti dan
kunjungan awal lokasi. Semua mata berhak menerima fotokoagulasi laser
terpencar setiap saat selama penelitian jika mereka mengembangkan
neovaskularisasi okular yang signifikan secara klinis.

Ukuran Keluaran
 Ukuran keluaran efikasi primer adalah proporsi mata yang memperoleh
15 huruf ETDRS di BCVA dari awal pada minggu ke 24. Ukuran keluran efikasi
sekunder, semua pada minggu ke 24, adalah perubahan dari awal dalam BCVA,
CRT, dan skor total kuesioner 25 jenis fungsi visual National Eye Institute (NEI
VFQ-25). Titik akhir tambahan yang dispesifikasikan sebelumnya pada minggu ke
24 adalah waktu hingga perolehan 15 huruf pertama, perubahan dari awal dalam
subskala NEI VFQ-25 (aktivitas yang dekat, jarak kegiatan, dan ketergantungan
visual), dan proporsi pasien dengan perubahan perfusi retina. Penilaian keamanan
termasuk efek samping yang tidak diinginkan okular dan non-okular (AE) dan
efek samping serius yang tidak diinginkan (SAE) okular dan non okular.
Kami mengevaluasi BCVA dan CRT setiap 4 minggu dari awal sampai
minggu 24. Kami menilai BCVA menggunakan protokol ETDRS.[19] Kami
mengevaluasi CRT dengan tomografi koherensi optik domain spektral. Gambar
tomografi koherensi optik dievaluasi oleh pusat pembacaan sentral yang
independen (Duke Reading Center, Durham, NC). Fotografi fundus, angiografi
fluorescein, dan penilaian kualitas hidup terkait visus dilakukan pada awal dan
pada minggu 12 dan 24. Fotografi fundus dan angiografi fluoroscein dievaluasi
oleh pusat pembacaan sentral yang independen (Digital Angiography Reading
Center, New York, NY). Retina yang diperfusi didefinisikan sebagai retina dengan
<10 area diskus dari nonperfusi kapiler retina. Retina non perfusi didefinisikan
sebagai retina dengan 10 area diskus dari nonperfusi kapiler retina. Kualitas
hidup sehubungan dengan visus dinilai menggunakan NEI VFQ-25, yang dikelola
oleh personel lokasi yang tersertifikasi dan dimasking.

Analisis Statistik
Berdasarkan penelitian sebelumnya dengan agen anti-VEGF dan
fotokoagulasi laser jaringan, proporsi mata yang mendapatkan 3 baris
diperkirakan 55% untuk kelompok IAI dan 30% untuk kelompok laser dalam
penelitian ini.[18,20] Oleh karena itu, ukuran sampel dari 81 mata per kelompok
studi diperlukan untuk memastikan kekuatan 90% pada tingkat signifikansi 5% 2
sis. Dengan asumsi tingkat dropout 10%, 90 mata diperlukan per kelompok
perlakuan.
Penilaian keluaran efikasi dianalisis pada set analisis lengkap, yang terdiri
dari semua randomisasi mata yang menerima pengobatan studi dan memiliki nilai
BCVA awal dan 1 nilai BCVA post-awal. Perbedaan antar kelompok dalam
ukuran keluaran efikasi primer dievaluasi dengan uji Cochran-Mantel-Haenszel
pada tingkat signifikansi 2-sisi 5%. Jika signifikansi statistik didapat untuk
pengukuran keluaran utama, pengukuran keluaran efikasi sekunder kemudian
dievaluasi dalam urutan hirarkis berikut untuk mengontrol multiplisitasnya: rata-
rata perubahan dari awal dalam (a) BCVA, (b) CRT, dan (c) skor total kuesioner
NEI VFQ-25. Perbedaan antar kelompok dalam pengukuran keluaran efikasi
sekunder dianalisis dengan menggunakan 2-cara analisis kovarians. Perbedaan
dalam proporsi mata yang memperoleh 0, 5, 10, dan 30 huruf ETDRS
(analisis post hoc), kehilangan 0, 5, 10, dan 15 huruf ETDRS (analisis post
hoc), atau mengalami perfusi retina dianalisis dengan uji Cochran-Mantel-
Haenszel. Data yang hilang diperhitungkan dengan menggunakan metode last-
observation-carried-for-ward/observasi-akhir-untuk-dibawa-ke-bangsal. Set
analisis keamanan memasukan semua pasien secara acak yang menerima studi
pengobatan apapun.

Tabel 1. Disposisi Pasien

Variabel Laser IAI
Pasien randomisasi, n (%) 92 91
Pasien yang diobati,* n (%) 92 (100) 91 (100)
Pasien diikutkan dalam FAS, n (%) 90** (97,8) 91 (100)
Pasien yang memenuhi 24 minggu, n (%) 83 (90,2) 85 (93,4)
Pasien yang berhenti sebelum 24 minggu, n 9 (9,8) 6 (6,6)
(%)
Kejadian yang tidak diinginkan 0 (0) 3 (3,3)
Kematian 1 (1,1) 0 (0)
Withdrawal karena pasien 6 (6,5) 3 (3,3)
Tidak ter-follow up 1 (1,1) 0 (0)
Deviasi protokol 1 (1,1) 0 (0)

FAS = full analysis set (set analisis lengkap); IAI = intravitrea; aflibercept injection
(injeksi aflibercept intraviteal)
*Set analisis keamanan
** Dua pasien tidak mendapatkan penilaian visus koreksi post-baseline pada awalnya

Hasil
Disposisi pasien, Demografi, dan Karakteristik Awal
Kami menyaring 281 pasien; 98 dieksklusi baik karena mereka tidak memenuhi
kriteria inklusi/eksklusi (n = 92) atau mereka menarik diri persetujuan (n = 6).
Secara keseluruhan, 91 mata secara acak dimasukkan dalam kelompok IAI dan 92
mata dimasukkan dalam laser jaringan (Tabel 1). Semua mata yang dirandomisasi
pada kedua kelompok perlakuan dimasukkan dalam set analisis lengkap, kecuali
untuk 2 mata pada kelompok laser yang tidak memiliki penilaian BCVA post-
awal. Set analisis keamanan mengikutsertakan semua pasien yang sudah
dirandomisasi. Lebih dari 90% pasien menyelesaikan studi pada minggu ke 24
(Tabel 1). Demografi dan karakteristik awal pasien serupa pada kedua kelompok
perlakuan (Tabel 2). Secara keseluruhan, 1 mata (1,1%) pada kelompok IAI dan 3
mata (3,3%) pada kelompok laser memiliki edema makula setelah HRVO pada
data awal. Mata dalam kelompok IAI menerima rata-rata 5,7 injeksi (kisaran, 2-6
injeksi) dari awal sampai minggu 24. Mata pada kelompok IAI tidak menerima
perawatan laser penyelamatan aktif. Dari maksimal 2 kemungkinan perawatan
laser (satu menjadi penyelamatan), mata pada kelompok laser menerima rata-rata
(standar deviasi) 1,7 (0,5) perawatan laser dari awal sampai Minggu 24.

Efikasi
Proporsi mata yang memperoleh 15 huruf ETDRS dari awal pada kelompok IAI
dan kelompok laser masing-masing adalah 52,7% dan 26,7% (P = 0,0003) pada
minggu ke 24 (Gambar 2A). Rata-rata waktu (standar deviasi) hingga perolehan
pertama yang dipertahankan dari 15 huruf ETDRS (mendapatkan 15 huruf
ETDRS dari awal pada 2 kunjungan berturut-turut) adalah 101,66,5 vs 132,74,1
hari (P <0,0001) dalam kelompok IAI dan kelompok laser, masing-masing.
Proporsi mata dengan perolehan visus 0, 5, 10, dan 30 huruf ETDRS secara
signifikan lebih tinggi pada kelompok IAI dibandingkan dengan kelompok laser,
dan suatu proporsi mata yang secara signifikan lebih tinggi pada kelompok laser
adalah kehilangan 0, 5, 10, dan 15 huruf ETDRS dibandingkan dengan mata
pada kelompok IAI pada minggu ke 24 (Tabel 3).
Rata-rata perubahan dari BCVA awal pada kelompok IAI dibandingkan
dengan kelompok Laser adalah 17,0 vs 6,9 huruf ETDRS (P <0,0001) pada
minggu ke 24, masing-masing (Gambar 2B). Ketika dianalisis dengan status
perfusi retina awal, rata-rata perubahan dari BCVA awal pada kelompok IAI dan
kelompok laser adalah 14,3 vs 5,7 huruf ETDRS (P <0,0001) pada subkelompok
mata yang dianggap perfusi dan 19,1 vs 11,3 huruf ETDRS (P = 0.1008) pada
subkelompok mata dianggap nonperfusi, masing-masing. Ketika dianalisis oleh
BCVA awal, rata-rata perubahan berarti dari BCVA awal pada kelompok IAI dan
kelompok laser adalah 15,7 vs 6,9 huruf ETDRS (P <0,0001) pada mata dengan
BCVA awal >20/200 dan 34,5 vs 7,3 huruf ETDRS (P = 0,0168) pada mata
dengan BCVA awal 20/200, masing-masing.

Tabel 2. Demografi Pasien dan Karakteristik Awal

Laser (n=90) IAI (n=91)
Rata-rata usia, tahun (SD) 63,9 (11,4) 67,0 (10,4)
Wanita, n (%) 36 (40,0) 47 (51,6)
Ras, n (%)
Putih 62 (68,9) 70 (76,9)
Hitam atau Afrika Amerika 11 (12,2) 8 (8,8)
Asia 11 (12,2) 12 (13,2)
Lain-lain* 6 (6,7) 1 (1,1)
Wilayah geografis, n (%)
Amerika Utara 81 (90,0) 80 (87,9)
Jepang 9 (10,0) 11 (12,1)
BCVA
Rata-rata, huruf (SD) 57,7 (11,3) 58,6 (11,4)
>20/200 (35-73 huruf), n (%) 83 (92,2) 85 (93,4)
20/200 (24-34 huruf), n (%) 7 (7,8) 6 (6,6)
Status perfusi retinal, n (%)
 Perfusi** 62 (68,9) 55 (60,4)
Non perfusi*** 16 (17,8) 20 (22,0)
Tidak dapat dimasukkan 10 (11,1) 16 (17,6)
Hilang 2 (2,2) 0
Rata-rata ketebalan retina sentral, m (SD) 553,5 (188,1) 558,9 (185,9)
Rata-rata tekanan intraokuler, mmHg (SD) 14,9 (3,0) 14,6 (3,1)
Waktu hingga diagnosis BRVO
Rata-rata, hari (SD) 43,1 (38,8) 42,4 (43,4)
<3 bulan, n (%) 72 (80,0) 75 (82,4)
3 bulan, n (%) 11 (12,2) 7 (7,7)
Hilang, n (%) 7 (7,8) 9 (9,9)
Skor NEI VFQ-25, rata-rata (SD)
Total 75,6 (16,4) 77,8 (15,4)
Aktivitas yang dekat 69,7 (18,4) 70,0 (21,4)
Jarak aktivitas 76,3 (20,0) 76,9 (19,8)
Ketergantungan penglihatan 81,9 (24,5) 86,8 (21,6)

BCVA = visus koreksi terbaik; BRVO = oklusi vena retinal cabang; IAI = injeksi
aflibercept intravitreal; NEI VFQ-25 = kuesioner fungsi visual 25-item National
Eye Institute; SD = standar deviasi.
Set analisis lengkap
*Tidak dilaporkan untuk kelompok laser dan orang hawai asli atau orang pulau
pasifik lain untuk kelompok IAI
**Lebih sedikit dari 10 area diskus dari retina nonperfusi
***Sepuluh atau lebih area diskus dari retina nonperfusi

Gambar 2. Keluaran visual dan anatomi. Proporsi mata yang memperoleh 15

huruf dari awal sampai minggu 24 (A) dan rata-rata perubahan dari awal dalam
visus koreksi terbaik (BCVA) (B) dan ketebalan retina sentral (C) selama 24
minggu ditampilkan. Set analisis lengkap. Data yang hilang diperhitungkan
dengan menggunakan metode pengamatan terakhir yang dilakukan ke depan
(LOCF). aP = 0,0003 dan bP <0,0001 dibandingkan laser. ETDRS = Studi
Pengobatan Dini Retinopati Diabetik; IAI = injeksi aflibercept intravitreal.
 Penurunan rata-rata dari CRT awal pada kelompok IAI dan kelompok laser
adalah 280,5 vs 128.0 m (P <0,0001) pada minggu ke 24, masing-masing
(Gambar 2C). Pada awal, 60,4% dan 68,9% dari pasien mengalami perfusi retina
pada kelompok IAI dan kelompok laser, masing-masing. Pada minggu ke 24,
proporsi pasien dengan perfusi retina pada kelompok IAI meningkat menjadi
80,2% dan proporsi pasien dalam kelompok laser yang menurun menjadi 67,1%
(P = 0,0497 untuk IAI vs laser). Rata-rata perubahan dari skor total NEI VFQ-25
awal untuk kelompok IAI dan kelompok laser adalah serupa pada minggu ke 24
(7,7 vs 6,3, masing-masing; P = 0,0833). Dalam kelompok IAI dan kelompok
laser, rata-rata perubahan dalam skor subskala dari awal sampai minggu 24 adalah
11,2 vs 4,3 untuk aktivitas yang dekat (P = 0,0032), 9.6 vs 4.4 untuk jarak
aktivitas (P = 0,0047), dan 4,7 vs 6,9 untuk ketergantungan penglihatan (P =
0,9276), masing-masing.

Tabel 3. Mata dengan Penambahan maupun Pengurangan Visus dari Awal

pada Minggu ke-24
Laser (n = 90) IAI (n = 91) Nilai P
Penambahan visus (huruf), n (%)
30 3 (3,3) 11 (12,1) 0,0165
15* 24 (16,7) 48 (52,7) 0,0003
10 35 (38,9) 67 (73,6) <0,0001
5 55 (61,1) 79 (86,8) <0,0001
0 73 (81,1) 89 (97,8) 0,0003
Pengurangan visus (huruf), n
(%)
0 17 (18,9) 2 (2,2) 0,0003
5 9 (10,0) 1 (1,1) 0,0097
10 6 (6,7) 1 (1,1) 0,0498
15 4 (4,4) 0 (0) 0,0385

IAI = intraviteal aflibercept injection (injeksi aflibercept intraviteal)

Set analisis lengkap (pengamatan terakhir juga dimasukkan)
*Pengukuran keluaran efikasi primer

Keamanan
 Dari awal sampai minggu 24, 37,4% pasien IAI dan 27,2% pasien laser
mengalami 1 efek samping okular yang tidak diinginkan pada mata studi. Efek
samping okular yang paling umum dilaporkan untuk kelompok IAI adalah
perdarahan konjungtiva (19,8% vs 4,3% pada kelompok IAI dan kelompok laser,
masing-masing), dan untuk kelompok laser, efek samping okular yang paling
umum dilaporkan adalah rasa nyeri pada mata (4,4% vs 5,4% pada kelompok IAI
dan kelompok laser, masing-masing). Selama 24 minggu penelitian, 3 mata,
semua dalam kelompok laser, mengalami neovaskularisasi retina; 2 dari mata ini
diobati dengan fotokoagulasi laser terpencar. Tidak ada laporan dari
neovaskularisasi segmen anterior. Katarak traumatik pada pasien IAI adalah satu-
satunya efek samping serius okular yang terjadi selama 24 minggu penelitian.
Tidak ada kasus peradangan intraokular atau endophthalmitis pada kedua
kelompok perlakuan.
Insiden efek samping nonokular pada kelompok IAI dan kelompok laser
adalah 47,3% vs 50,0% dari awal sampai minggu 24, masing-masing. Efek
samping nonokular yang terjadi pada 5% dari pasien IAI dan pasien laser antara
lain hipertensi (6,6% dan 10,9%, masing-masing) dan nasopharyngitis (6,6% dan
5,4%, masing-masing). Efek samping serius non okular terjadi dengan frekuensi
yang sama pada kelompok IAI dan kelompok laser selama studi (8,8% dan 9,8%
dari awal sampai minggu 24, masing-masing). Efek samping serius non okular
yang terjadi pada >1 pasien adalah gagal ginjal akut (1 pasien [1,1%] pada
masing-masing kelompok perlakuan) dan dehidrasi (2 pasien [2,2%] pada
kelompok laser). Satu stroke nonfatal (1,1%) dan 1 kematian (1,1%) karena
pneumonia terjadi selama 24 minggu penelitian, keduanya pada pasien dalam
kelompok laser.

Diskusi
` Pengobatan edema makula setelah BRVO telah didominasi oleh
fotokoagulasi laser jaringan makula selama hampir 30 tahun. Pada tahun 1984,
Studi Oklusi Vena Cabang menunjukkan penelitian pada mata dengan BCVA
20/40 karena edema makula setelah BRVO (dengan pembersihan yang cukup
dari perdarahan makula untuk memungkinkan fotokoagulasi laser jaringan yang
aman) yang dibandingkan dengan mata kontrol (observasi saja), persentase yang
secara signifikan lebih tinggi dari mata yang diobati dengan fotokoagulasi laser
jaringan mengalami peningkatan dari awal sebesar 10 huruf dengan rata-rata
tindak lanjut 3,1 tahun.[17] Mekanisme dimana fotokoagulasi laser jaringan
mengurangi edema makula di BRVO masih belum jelas. Berdasarkan demonstrasi
bahwa BRVO pada babi menyebabkan hipoksia retina lokal yang meningkat
setelah fotokoagulasi terpencar,[21,22] ada kemungkinan bahwa fotokoagulasi
laser jaringan mengurangi hipoksia di makula. Hipoksia retina kontribusi terhadap
edema makula diabetik [23]; oleh karena itu, adalah wajar untuk berhipotesis
bahwa hipoksia juga memberikan kontribusi untuk edema makula di BRVO dan
bahwa mekanisme yang laser jaringan memberikan manfaat dalam BRVO melalui
pengurangan hipoksia makula. Perkembangan protein pengikat VEGF yang poten
memungkinkan kita untuk menguji hipotesis bahwa VEGF kontribusi terhadap
edema makula pada BRVO, dan percobaan kecil mendukung hipotesis itu.[4]
Karena VEGF diupregulasi oleh hipoksia, ini memberikan dukungan tidak
langsung untuk hipotesis bahwa fotokoagulasi laser jaringan dapat bekerja dengan
mengurangi hipoksia makula, yang pada gilirannya akan mengurangi produksi
VEGF.
Pada saat desain percobaan fase III untuk menguji secara definitif apakah
injeksi intraokular dari ranibizumab memberikan manfaat pada pasien dengan
edema makula setelah BRVO, terapi laser jaringan telah menjadi standar
perawatan untuk pasien dengan edema makula setelah BRVO selama > 25 tahun.
Meskipun didapatkan data awal yang menggembirakan dengan injeksi
ranibizumab pada edema makula setelah BRVO,[4] dalam merancang studi
BRAVO, banyak peneliti menyatakan keprihatinan tentang penahanan standar
perawatan dari kelompok perlakuan ranibizumab selama 6 bulan. Oleh karena itu,
studi BRAVO membandingkan ranibizumab dengan injeksi placebo dan
memungkinkan pengobatan penyelamatan dengan fotokoagulasi laser jaringan
pada semua pasien jika ditemukan kriteria penyelamatan yang sudah ditetapkan
sebelumny.[18] Pada titik akhir primer 6 bulan, studi BRAVO menunjukkan
bahwa injeksi ranibizumab memberikan manfaat visual yang secara signifikan
lebih besar daripada injeksi placebo pada mata dengan edema makula setelah
BRVO, tetapi tidak memungkinkan perbandingan efikasi ranibizumab dengan
terapi laser jaringan. Sebaliknya, penelitian ini memberikan perbandingan
langsung pertama dari injeksi intraokular protein pengikat VEGF dengan
fotokoagulasi laser jaringan dan menunjukkan bahwa IAI memberikan
pengurangan edema yang lebih dan manfaat visual yang lebih besar daripada
fotokoagulasi laser jaringan selama 24 minggu tanpa peningkatan relatif efek
samping yang serius. Tidak ada perbedaan dalam skor gabungan NEI VFQ-25
untuk kelompok perlakukan IAI dibandingkan dengan mata yang dirawat
menggunakan laser selama 6 bulan; ini mungkin karena kombinasi berbagai
faktor, termasuk penglihatan yang baik pada mata yang satunya di hampir semua
pasien, hanya kerusakan penglihatan sederhana dalam beberapa mata studi di
masing-masing kelompok pada awal, dan perbaikan yang berarti secara klinis
pada BCVA yang terjadi pada lebih dari satu seperempat mata studi pada
kelompok laser jaringan.
Studi VIBRANT menunjukkan bahwa aflibercept intravitreal adalah
pengobatan anti-VEGF yang efektif untuk edema makula setelah BRVO selama
minimal 6 bulan. Selain manfaat visus, IAI bulanan meningkatkan persentase
pasien dengan retina perfusi (didefinisikan sebagai mereka yang memiliki <10
area diskus dari kapiler retina nonperfusi pada angiografi fluorescein). Penelitian
tambahan diperlukan untuk menjelaskan apakah pengurangan retina nonperfusi
mengurangi produksi VEGF dan mungkin mengurangi durasi injeksi yang
diperlukan.
Masih banyak isu yang beredar, seperti apa yang mungkin menjadi
pendekatan terbaik untuk kelanjutan pengobatan setelah 6 bulan. Pada BRAVO,
pasien dalam kelompok ranibizumab dialihkan dari injeksi bulanan menjadi
injeksi apabila dibutuhkan, dan tidak ada penurunan rata-rata BCVA antara bulan
6 dan 12. [24] Strategi ini mungkin tepat untuk mengidentifikasi pasien yang tidak
lagi membutuhkan injeksi untuk tetap bebas edema, tetapi persentase pasien
seperti itu adalah kecil dan pencegahan edema berulang secara berkepanjangan
memerlukan kunjungan bulanan lanjutan, suatu beban yang signifikan untuk
pasien dan pengasuhnya. Enam bulan kedua dari VIBRANT mengevaluasi strategi
pengobatan lain dengan mengganti pasien dalam IAI setiap 4 minggu menjadi IAI
setiap 8 minggu. Jika edema tetap terkontrol dan manfaat visual dipertahankan,
pendekatan ini dapat memberikan sarana untuk mengurangi frekuensi kunjungan
setelah 6 injeksi bulanan awal. Selanjutnya, pada minggu 36, pasien dalam IAI
setiap 8 minggu juga akan memenuhi syarat untuk fotokoagulasi laser jaringan
jika mereka memenuhi kriteria penyelamatan. Evaluasi pendekatan ini akan
membantu untuk menentukan apakah fotokoagulasi laser jaringan mengarahkan
kepada kontrol edema yang lebih baik pada pasien yang mengalami edema
berulang di antara IAI setiap 8 minggu. Pertanyaan lain yang tak terjawab adalah
peran steroid intraokular. Percobaan SCORE menunjukkan bahwa injeksi
intraokular dari 1 atau 4 mg triamsinolon setiap 4 bulan apabila dibutuhkan tidak
efektif untuk mengobati edema makula setelah BRVO.[20] Implan deksametason
memberikan manfaat, tetapi memicu timbulnya katarak dan pada beberapa pasien
meningkatkan tekanan intraokular [25]; Oleh karena itu, mereka mungkin paling
tepat digunakan sebagai pengobatan lini kedua, tetapi persis ketika mereka
dipertimbangkan dapat bervariasi tergantung pada keadaan individu masing-
masing pasien.
Kesimpulannya, VIBRANT menunjukkan bahwa IAI yang diberikan
setiap 4 minggu memberikan manfaat visual dan pengurangan edema yang lebih
besar daripada laser jaringan selama 24 minggu pertama pengobatan pada mata
dengan edema makula setelah BRVO. Penelitian tambahan diperlukan untuk
mengeksplorasi strategi pengobatan jangka panjang dan untuk menentukan
apakah fotokoagulasi laser jaringan cukup membantu sebagai pengobatan lini
kedua untuk mengurangi injeksi dan beban kunjungan.

Acknowledgments. Editorial dan bantuan administratif untuk penulis

diberikan oleh Hadi Moini, PhD, dan S. Balachandra Dass, PhD, Regeneron
Pharmaceuticals, Inc.