1.

Perkenalan
Infeksi human papillomavirus (HPV) sangat umum terjadi
pada seluruh populasi manusia. Di seluruh dunia, perkiraan prevalensi
infeksi HPV di antara wanita berkisar antara 2% sampai 44% [1]. Karsinoma serviks
invasif, yang disebabkan oleh transformasi ganas sel epitel serviks berikut infeksi
HPV yang terus-menerus, adalah salah satu penyakit ganas yang paling umum di
kalangan wanita, mewakili hampir 10% dari semua jenis kanker pada populasi wanita.
Setiap tahun, lebih dari 500.000 wanita didiagnosis menderita kanker serviks,
kebanyakan di Indonesia dan negara berkembang [2]. Sekitar 200 jenis HPV telah
diidentifikasi dengan tipe baru terus-menerus ditemukan. Jenis mungkin berbeda
dalam tropisme jaringan dan mungkin secara khusus menginfeksi kulit atau mukosa.
Jenis HPV tertentu bersifat patogen, mengarah ke berbagai kondisi jinak (genital, oral,
dan tenggorokan kutil) serta penyakit ganas (yang paling umum terjadi karsinoma
serviks, penis, vulva, vaginal, dan oesophageal) [3, 4]. HPV tipe 16 dan 18
bertanggung jawab untuk kira-kira 60-80% dari semua kasus kanker serviks,
sedangkan tipe 52 dan 31 subjek untuk sebagian besar kasus yang tersisa. Namun,
pola distribusi HPV berbeda secara signifikan diantara berbagai jenis populasi [5].
Meski infeksi dan kolonisasi serviks epitel oleh virus human papilloma risiko tinggi
dan bersifat onkogenik (Hr-HPVs) adalah prasyarat untuk pengembangan serviks
kanker, respon imun lokal dianggap sebagai penentu penting kemajuan dan hasil
penyakit [6]. Insidensi serviks yang lebih tinggi terkait HPV pada pasien
imunosupresi mendukung hipotesis bahwa respon imun lokal merupakan penentu
penting dalam transformasi sel epitel [6]. Yang sementara infeksi HPV paling dan
regresi diamati tertentu serviks intraepithelial neoplasia (CIN) lesi biasanya untuk
sarankan variabilitas dalam epitel respon imun lokal, yang bisa disebabkan oleh
perbedaan genomik tuan rumah [7]. variasi genetik dalam berbagai mediator
kekebalan telah terbukti menjadi penentu penting dalam kerentanan terhadap berbagai
gangguan autoimun dan neoplasma, sebagai
serta dalam perkembangan penyakit dan hasil [8-10]. ini adalah terutama transformasi
epitel kasus untuk HPV terkait [11]. Memahami variasi immunogenetic adalah
diperlukan tidak hanya untuk memahami heterogenitas mencolok di anti-
HPV dan respon imun antitumor tetapi juga untuk memungkinkan memfasilitasi dan
desain rasional terapi host-diarahkan dan treatment modalities baru lainnya. Ulasan
ini bertujuan untuk memberikan gambaran umum polimorfisme nukleotida tunggal
(SNP) pada gen yang mengkode sitokin, kemokin, reseptor, dan antigen-mesin
pengolahan (APM) komponen dan hubungan dengan risiko karsinoma serviks,
perkembangan, dan / atau hasil.

2. Metode
Sebuah pencarian sistematis dalam bibliografi NCBI PubMed dan besar navigator
basis data Melakukan [46]. Sejak histocompatibility kompleks utama (MHC / HLA)
dan killer sel immunoglobulin-like receptor (KIR) gen telah belajar pada kanker
serviks berlimpah [47-55], hal ini dikeluarkan dari pencarian. Semua studi penelitian
asli dan meta-analisis, diterbitkan Sampai 1 Agustus 2015 dan melaporkan gen yang
mengkode setiap mediator respon imun dan risiko kanker serviks entah atau hasil
survival kanker serviks antara pasien, apakah disertakan. Informasi tentang alel atau
genotipe dan, jika tersedia, odds ratio atau bahaya terkait kepercayaan 95% dengan
diekstrak interval dari dana penelitian. Jika tidak tersedia dalam studi asli, ini apakah
Menghitung rasio bersama dengan populasi disebabkan faksi (PAF), Menurut
rumus Miettinen ini [56].

3. Sitokin
Sitokin memainkan peran penting dalam pemasangan dan mempertahankan respon
imun terhadap sejumlah patogen, Termasuk infeksi virus dan tumor [11]. Meskipun
banyak yang berbeda sistem klasifikasi ini ada untuk molekul sinyal, subdivisi paling
dasar adalah dari proinflamasi dan sitokin anti-inflamasi. Sebuah kelompok terpisah
dibentuk oleh kemokin, sitokin chemoattractant khusus terlibat di kemotaksis, proses
yang sel-sel kekebalan yang berbeda direkrut dan mengisyaratkan untuk bermigrasi ke
situs tertentu untuk membangun respon inflamasi lokal. Di antara paling sering sitokin
adalah interleukin, yang mempengaruhi perkembangandan diferensiasi limfosit dan
sel hematopoietik.sitokin diproduksi oleh banyak sel yang berbeda terlibat
dalam respon imun; Itu bukti substansial mengusulkan sel tumor tertentu, in vitro dan
in vivo. Kedua, menghadirkan berbagai sitokin [57, 58]. Variasi genetik dalam gen
encoding proinflamasi (Tabel 1) dan anti-inflamasi sitokin (Tabel 2) dan kemokin
(Tabel 3) Dapat menyebabkan fungsi atau kuantitas sitokin terkait diubah dan
diyakini oleh karena itu adalah penentu penting dari anti HPV dan kekebalan
antitumor.
3.1. sitokin pro inflamasi. Beberapa polimorfisme, meskipun dalam gen yang
mengkode interleukin berbagai telah dijelaskan dalam kaitannya dengan karsinoma
serviks dan precursor lesi [59-63] Yang paling konsisten dilaporkan hampir SNP
adalah di daerah promoter dari IL1B gen (C.-511C> T) encoding
interleukin-1 beta (mediator dari respon inflamasi, proliferasi sel, diferensiasi, dan
apoptosis), Yang memiliki dan telah menunjukkan keterkaitan karsinoma serviks
Dengan risiko di Korea, North India, Cina Han, dan Mesir Populasi [12-15]. Dua
meta-analisis menunjukkan hubungan yang signifikan dari alel minor dengan
peningkatan risiko serviks kanker [16, 64]. Beberapa polimorfisme pada gen TNF,
encoding tumor necrosis factor (TNF), telah dijelaskan dalam kaitannya infeksi HPV
dan neoplasia serviks. TNF adalah sitokin kunci proapoptotik, proliferasi sel dan
Terlibat dalam diferensiasi [65]. Variasi di salah satu situs di promotor
wilayah (C.-308G> A) telah ditemukan terkait dengan perkembangan lesi CIN dan
kerentanan terhadap HPV16 dengan infeksi dan karsinoma serviks berikutnya dalam
berbagai populasi. Hipotesis alel minor ini telah dikaitkan dengan produksi TNF
peningkatan, yang mungkin dengan induksi angiogenesis terkait, prasyarat untuk
pertumbuhan sel kanker dan perkembangan [17]. Namun, genotype dengan epitel
terkait transformasi HPV terkait di antara populasi diselidiki berbeda: di Inggris
kohort apakah semua kategori CIN terkait alel dengan homozigositas mayor,
sedangkan pada wanita Indo-Arya dan Portugis, alel minor dikaitkan dengan
meningkatkan tiga kali lipat dalam kerentanan terhadap kanker serviks dan dua kali
lipat peningkatan risiko mengembangkan kanker serviks pada wanita Portugis
[17, 18, 66]. Baru-baru ini Asosiasi meta-analisis menunjukkan dengan alel minor dari
risiko kanker serviks (OR 1,19; 95% CI 1,02-1,38), Meskipun ada berdasarkan
populasi signifikan heterogenitas [67]. Data mengenai gen TNF lainnya polimorfisme,
polimorfisme mikrosatelit termasuk, adalah tersedia tetapi bertentangan, mungkin
karena ukuran sampel yang kecil [68-70]. Interferon-gamma (IFN) memainkan peran
penting dalam imunitas antiviral [71]. variasi genetik dari c.874T> A locus, terletak di
lokasi terjemahan awal intron pertama gen IFNG, telah-telah terbukti berhubungan
Dengan diubah tingkat produksi IFN dalam menanggapi imunogenik rangsangan,
dengan operator alel minor setelah penurunan IFN produksi [72]. Di India beberapa
kohort Utara, genotype dengan alel minor apakah berhubungan dengan peningkatan
risiko dan dengan penyakit stadium lebih tinggi [19, 20]. Minor alel homozigositas
dengan peningkatan hadir dikaitkan risiko kanker serviks di populasi Cina [21].
Namun, studi antara Brasil, Swedia dan tidak menemukan hubungan yang signifikan
Populasi dengan polimorfisme karsinoma serviks [73-75]. Dua baru-baru ini meta-
analisis apakah menunjukkan untuk membersihkan asosiasi alel minor pada lokus ini
dengan peningkatan risiko karsinoma serviks; asosiasi adalah yang terkuat Di antara
Populasi Asia [16, 22]. Penjelasan yang mungkin untuk diferensiasi bisa menyertakan
perbedaan antara populasi dalam jenis distribusi HPV serta tuan rumah di latar
genomik.
3.2. Sitokin anti-inflamasi. The 1RN mengkodekan gen interleukin-1 antagonis
reseptor (IL-1RA), yang mengatur aktivitas biologis dari dua proinflamasi ampuh
sitokin interleukin-1 dan interleukin-1 [76]. Sebagian besar variasi genetik di gen
dikaitkan ke polimorfik 86-bp nomor tandem repeat variable (VNTR) di intron 2;
Lima varian alel berbeda VNTR telah dijelaskan. Dua penelitian antara India
menunjukkan asosiasi populasi variasi genetik di situs dengan risiko karsinoma
serviks, dengan alel 2 berlambang peningkatan hubungan terkuat dengan risiko
kanker [13, 77], baik dalam analisis genotipe tunggal dan analisis haplotype di
dengan gen IL1B. Sebaliknya, studi Austria pasien dengan bermutu tinggi lesi CIN
menunjukkan tidak ada yang signifikan asosiasi 1RN VNTR dengan Polymorphic
situs [78]. Sayangnya, tidak ada data tentang distribusi jenis HPV dilaporkan adalah
dalam studi Austria, rendering asumsi untuk penyebab perbedaan antara populasi
sulit.
Interleukin-10 (IL-10) dan memiliki imunosupresif kedua oleh karena itu efek
antiangiogenic dan mungkin mengerahkan kedua tumour promoting dan efek
antitumor [79, 80]. Asosiasi kedua dengan dan penurunan peningkatan IL-10 tingkat
di serviks kanker telah ditunjukkan dalam studi yang berbeda [81]. IL10 yang C.-
1082a> G polimorfisme telah-telah ditunjukkan untuk pengaruh tingkat produksi IL-
10, dengan homozigositas alel utama dengan dikaitkan rendah IL-10 tingkat,
heterozigositas dengan tingkat menengah, andminor alel homozigositas dengan tinggi
tingkat [82]. Beberapa studi telah menyelidiki esta SNP di dengan karsinoma serviks
bervariasi dan bertentangan sering hasil [23, 24, 26, 28, 83-86]. Sebuah meta-analisis
terbaru dengan data dikumpulkan dari 1498 kasus dan 1608 kontrol menunjukkan
tidak ada SNP esta hubungan yang signifikan karsinoma serviks dengan risiko [25].
Namun, meta-analisis yang sama tidak menemukan signifikan asosiasi promotor IL10
lain SNP (C.-592C> A), dengan terjadinya theminor alel Associated Dengan
Peningkatan risiko kanker serviks, terutama antara Pasien Asia [25].
Asosiasi ini ditemukan di Meksiko Juga, Belanda, dan Studi India, serta amore
recentmeta-analisis [16, 26-28]. Efek tampaknya bertentangan dari IL-10 pada
karsinogenesis mungkin Memiliki Implikasi untuk infeksi HPV yang berbeda
dan kanker serviks, Mengingat Itu mungkin angiogenesis penting lebih dalam
perkembangan selanjutnya dari tumor ganas daripada di infeksi virus dan ketekunan
[87]. Hal ini oleh karena itu bahwa efek yang mungkin dari IL10 polimorfisme
heterogen HPV dan kanker serviks mungkin terikat ke tahap cedera.
3.3. Kemokin. Sampai saat ini, hanya satu kemokin polimorfisme di gen, CXCL12,
Telah dilaporkan dalam kaitannya dengan karsinoma serviks. Kemokin CXCL12,
Juga dikenal sebagai sel stroma diturunkan faktor 1 (SDF-1), mengarahkan
leucocytemigration dan, melalui CXCR4 interaksi reseptor dengan nya
[88] Juga itu terlibat dalam regulasi metastatic perilaku sel tumor tertentu [89, 90].
satu Utara Studi Amerika diselidiki peran CXCL12 Beberapa SNP pada kanker
 serviks dan satu SNP intronic diidentifikasi (Rs266085) Dimana alel minor dikaitkan
dengan penurunan risiko kanker serviks. Menggunakan interaksi haplotype
analisis, kelompok ini diidentifikasi Kombinasi dari tiga SNP
(Rs266085, rs266093, rs17885289 dan), yang dikaitkan dengan risiko kanker serviks
[29]. Lokasi ini SNP di 5 UTR (rs17885289), intron kedua (rs266085)
dan 3 UTR (rs266093) daerah gen CXCL12 adalah beberapa mungkin konsisten
Dengan mekanisme etiologi mengidentifikasi hubungan dengan karsinoma serviks,
Termasuk splicing alternatif dan regulasi CXCL12 induksi [91-93]. Berbeda dengan
penelitian ini, sebuah studi terpisah antara Han perempuan Cina menunjukkan
hubungan yang signifikan alel minor risiko rs266085 lebih tinggi dari serviks dengan
kanker [30]. Kuat CXCL12 induksi memiliki Mei Similar konsekuensi seperti yang
terlihat pada pasien dengan mereka mutasi gen CXCR4, yang menyebabkan respon
selular meningkat untuk CXCL12, menghasilkan sindrom langka ditandai
oleh defisit kekebalan tubuh dan lesi HPV-diinduksi luas.
Gen Polimorfisme Kelompok Kasus () Populasi Distribusi Risk (OR, 95% CI); Referensi
PAFb,c,d

CT: 2.83 (1.525.28);

44.8%
TT: 1.68 (0.853.32)
182 Korea Genotipe CT/TT: 2.42 (1.314.46); [12]
54.20%
Alleles T: 1.83 (1.282.61); 33.9%
150 Utara CT: 1.37 (0.593.20) [13]
India Genotipe TT: 2.77 (1.216.41);
36.6%
CT: 1.53 (1.092.15);
19.5%
404 China Genotipe TT: 1.47 (0.972.24) [14]
IL1B c.-511C>T Kanker Han CT/TT: 1.52 (1.102.09);
(rs16944) serviks
26.20%
Alleles T: 2.00 (1.193.38); 37.5%
CT: 0.72 (0.361.43)
 100 Mesir TT: 2.16 (1.074.33);
30.6%
Genotipe vCT/TT: 2.91 (1.018.36); [15]
61.00%
CT: 1.69 (1.292.22)
736 Asia Genotipe TT: 1.64 (1.192.25) [16]

Kanker 195 Portugis Genotipe AA: 2.54 (0.6510.52) [17]

serviks Utara
GA/AA: 1.88 (1.202.94);
TNFA c.-308G>A 13.70%
(rs1800629) Kanker 2279 Beragam Alleles A: 1.57 (1.212.04) [16]
serviks
Indo-Aria
Kanker 165 Alleles A: 2.70 (1.415.15); 13.2% [18]
serviks +
CIN
Gen Polimorfisme Kelompok Kasus Populasi Distribusi Risk (OR, 95% CI); PAFb,c,d Refer
()
TA: 3.30 (2.055.20);
43.6%
200 India Genotipe AA: 1.90 (0.903.90) [19]
Utara TA/AA: 2.90 (1.90
4.60);
48.80%
IFNG c.+874T>A Kanker 200 India Alleles A: 1.54 (1.172.03);
serviks 23.0%
(rs2430561) Utara TA: 1.56 (0.882.78) [20]
Genotipe AA: 2.43 (1.344.42);
25.3%
Alleles A: 1.47 (1.101.97);
17.6%
186 China Genotipe TA: 1.58 (0.862.91) [21]
AA: 2.22 (1.194.15);
24.0%
1116 Bervariasi Genotipe TA/AA: 1.399 (1.097 [22]
1.784)
1532 Bervariasi Alleles A: 1.30 (1.011.69) [16]

n: Jumlah kasus;
OR: odds ratio;
95% CI: 95% confidence interval;
CIN: cervical intraepithelial neoplasia;
PAF: population attributable fraction.
aNucleotide variation and dbSNP reference number.
bOR relative tomajor allele or major allele homozygotes.
cPAF listed if OR > 1.00.
dSignificant associations listed in bold
 halaman 4
Polimorfisme Kelompok Kasus Populasi Distribusi Risiko (OR, 95% CI);
Gen () PAFb, c, d

2: 2.33 (1.573.44); 19.4%

Alleles 3: 0.89 (0.272.77)
4: 1.00 (0.185.33)
IL1RN VNTR alleles Kanker 150 india Haplotypes 1/T: 1.71 (1.122.62);
15 Serviks 18.7%
Utara (ILRNVNTR/ 2/C: 1.98 (0.954.14)
IL1B 2/T: 4.08 (2.387.04);
20.1%
c.-511C>T) 3/T: 1.26 (0.374.14)
4/T: 1.89 (0.292.23)

CIN
CIN 163 AG/GG: 2.2 (1.24.2);
53.9%
Kanker 104 Jepang Genotipe Kanker Serviks
Serviks
IL10 c.-1082A>G AG/GG: 3.9 (2.17.3);
70.8%
(rs1800896) Kanker 77 Afrika Genotipe AG: 0.28 (0.120.61)
Serviks
Kanker 667 Kaukasi Alleles G: 0.39 (0.320.47)
Serviks
AG/GG: 3.67 (2.335.77);
Kanker 256 India Genotipe 52.20%
Serviks

Kanker 2396 Kaukasia Alleles A: 1.16 (1.041.31)

Serviks
Asia
Kanker 2183 Bervariasi Alleles A: 1.17 (1.041.33
 Serviks
Alleles A: 1.32 (0.971.81)
Squamous 204 Meksiko Genotipe CA/AA: 2.02(1.263.25);
intraepithelial 38.40%
IL10 c.-592C>A cervical CIN
lesions
(rs1800872) CA: 1.44 (1.061.97);
11.2%
AA: 1.09 (0.532.26)
CA/AA: 1.40 (1.041.88);
CIN II/III 263 Belanda Genotipe 11.70%
Kanker 667 Kanker Serviks
Serviks
CA: 1.36 (1.071.73); 9.3%
AA: 1.30 (0.732.29)
CA/AA: 1.34 (1.051.72);
10.10%

n: Jumlah kasus;
OR: odds ratio;
95% CI: 95% confidence interval;
CIN: cervical intraepithelial neoplasia;
PAF: population attributable fraction.
aNucleotide variation and dbSNP reference number.
bOR relative tomajor allele or major allele homozygotes.
cPAF listed if OR > 1.00.
dSignificant associations listed in bold

Polimorfisme Kelompok Kasus () Populasi Distribusi Risiko (OR, 95% CI); Refer
Gen PAFb, c, d

Alleles A: 0.74 (0.560.98)

[29]
917 Amerika Haplotypes A/A/C: 0.69 (0.54
0.89)
CXCL12 G>A Kanker (rs266085/
 rs266085 Serviks
(SDF-1) rs17885289G>A/
rs266093C>G)
348 China Alleles A: 1.41 (1.141.74); [30]
17.1%
Han