FIBRINOLISIS

A. Definisi
Fibrinolisis adalah kondisi hancurnya fibrin (salah satu agen pembeku darah yang diproduksi
dalam darah sebagai produk akhir koagulasi). Darah juga mengandung enzim fibrinolitik yang
berguna mencegah pembentukan gumpalan atau pembekuan darah pada area yang tidak terluka,
sehingga tidak akan menghalangi aliran darah, dan juga enzim ini akan menghancurkan fibrin bila
luka telah sembuh. Fibrinolisis merupakan proses penghancuran deposit fibrin oleh sistem fibrinolotik
sehingga aliran darah akan terbuka kembali.
Sistem fibrinolitik merupakan sistem enzim multikomponen yang menghasilkan pembentukan
enzim aktif plasmin. Plasmin menyebabkan degradasi fibrin, meningkatkan jumlah produk degradasi
fibrin yang terlarut. Pada fibrinolisis primer diduga disebabkan oleh pembentukan plasmin yang
berlebihan dalam tubuh.
Sistem fibrinolitik terdiri dari tiga komponen utama yaitu
1. Plasminogen
2. Aktivator plasminogen
3. Inhibitor plasmin.

B. Mekanisme Hemostasis dan Fibrinolisis

Mekanisme hemostasis yang seimbang terjadi oleh karena adanya interaksi dari 5 sistem:
Vaskuler
Trombosit
Koagulasi
Fibrinolisis
Inhibitor
Fibrin yang dibentuk pada proses koagulasi secara perlahan-lahan dihancurkan melalui
mekanisme bertahap analog dengan sistem koagulasi. Dalam keadaan normal fibrinolisis diperlukan
untuk rekanalisasi pembuluh yang tersumbat dan supaya pembentukan sumbat dibatasi.
Fibrinolisis terjadi oleh plasmin yang bersifat enzim proteolitik (serin protease) yang memecah
fibrin menjadi fragmen-fragmen yang disebut fragmen X-selain memecah fibrin, plasmin juga
memecah fibrinogen dan menghasilkan fragmen yang sama. Pemecahan fragmen X selanjutnya
menghasilkan fragmen Y & D. Fragmen ini disebut fibrin/fibrinogen degradation product (FDP).
Aktifitas plasminogen juga berlangsung dengan perantaraan activator plasminogen yang berasal dari
berbagai jaringan diantaranya pembuluh darah.

Fungsi mekanisme fibrinolisis :

Pembatasan pembentukan fibrin didaerah luka
Penghancurann fibrin didalam sumbat hemostasis

C. Etiologi
Beberapa penyebab fibrinolisis yang diketahui adalah :
1. Infeksi bakteri.
2. Latihan terus menerus.
3. Kadar gula darah rendah (Hipoglikemi).
4. Kekurangan oksigen untuk jaringan (Hipoksia)
5. Komplikasi kehamilan.
6. Setelah operasi.
7. Keganasan.
8. Sirosis hepatis
9. LES
10. Uremia

D. Faktor-Faktor yang mempengaruhi fibrinolisis:

1. Usia
Proses fibrinolisis pada anak dan dewasa lebih cepat daripada orang tua. Orang tua lebih sering
terkena penyakit kronis, penurunan fungsi hati dapat mengganggu sintesis dari faktor pembekuan
darah.
2. Merokok
Merokok dapat menaikkan fibrinogen darah, menambah agregasi trombosit, menaikkan
hematokrit dan viskositas darah.
3. Aktivitas fisik
Pengaruh aktivitas fisik terhadap keseimbangan hemostasis pertama kali diamati oleh John
Hunter pada tahun 1794 dimana ia menemukan darah hewan yang tidak membeku setelah lari
jarak jauh. 150 tahun kemudian dilakukan penelitian ilmiah oleh Bigss dkk pada tahun 1947
dimana ditemukan bahwa latihan fisik memacu aktivitas fibrinolisis darah.
Darah akan mengalami hiperkoagulasi (lebih encer) setelah seseorang mengadakan aktivitas
fisik. Ini disebabkan peningkatan aktivitas 2 faktor yang dapat membuat darah lebih encer yaitu :
koagulan faktor VIII dan APTT ( activated Partial Prothrombin Time). Untuk memacu
hiperkoagulasi, faktor VIII harus meningkat banyak, sedangkan APTT harus mengalami
pemendekan.

E. Patofisologi

Diagram Patofisiologi Fibrinolisis

Seperti kita ketahui sebagian besar plasminogen terikat pada fibrin dan sebagian lagi terdapat
bebas di dalam plasma. Apabila plasminogen tersebut diaktifkan, akan terbentuk plasmin bebas dan
plasmin yang terikat fibrin. Plasmin bebas akan dinetralkan oleh antiplasmin. Apabila plasmin bebas
terdapat dalam jumlah berlebihan sehingga melebihi kapasitas antiplasmin, maka plasmin bebas
tersebut akan memecah fibrinogen, F.V dan F.VIII.Plasmin merupakan enzim proteolitik yang akan
memecah fibrin menjadi fragmen-fragmen yang disebut fibrin degradation product atau FDP. Mula-
mula fibrinogen diubah menjadi fragmen X dengan memindah ikatan C-terminal pada 42 asam amino
di rantai , yang selanjutnya terpecah dan membentuk fragmen Y. Fragmen Y akan dipecah oleh
plasmin menjadi fagmen D dan E. dan dua fragmen D inilah yang selanjutnya dikenal dengan nama
D-dimer.D-dimer adalah produk degenerasi fibrin yang berguna untuk mengetahui abnormalitas
pembentukan bekuan darah atau kejadian trombotik dan untuk menilai adanya pemecahan bekuan
atau proses fibrinolitik.
Pada umumnya FDP merupakan inhibitor pembekuan darah terutama fragmen Y yaitu dengan
cara menghambat kerja trombin dan menghambat polimerisasi fibrin. Selain itu, FPD juga
mengganggu fungsi trombosit. Pada proses selanjutnya FDP akan dibersihkan dari sirkulasi darah
oleh hati dan RES. Dengan cara ini, fibrinolisis secara enzimatis mengatur pembentukan fibrin
sewaktu terbentuk di tempat pengendapan fibrin. Dalam hal ini, fibrinolisis adalah bagian yang amat
integral pada hemostasis normal. Plasmin memiliki afinitas tinggi terhadap fibrinogen dan fibrin.
Pembentukan plasmin terjadi dari plasminogen protein plasma inaktif, dan proses ini dipicu oleh
activator plasminogen. Activator activator ini dapat dirangsang oleh factor Hageman aktif (factor
XIIa) dalam sistem koagulasi, kalikrein, dan activator plasminogen lain yang dibebaskan oleh
berbagai jaringan.
Aktivator plasminogen merupakan enzim proteolitik, kecuali streptokinase yang akan mengikat
plasminogen membentuk kompleks streptokinase-plasminogen yang mempunyai aktivitas sebagai
aktivator plasminogen. Activator plasminogen jaringan (tPA) mempunyai afinitas tinggi terhadap
fibrin. Suatu activator plasminogen jaringan (tPA) spesifik yang dibebaskan di tempat kerusakan
pembuluh darah mungkin merupakan activator paling penting, mengubah plasminogen menjadi
plasmin di dalam bekuan fibrin di tempat cedera. Activator ini memiliki afinitas sangat tinggi terhadap
fibrin dan bukan fibrinogen, sehingga pengaktifan fibrinolisis terlokalisasi di dalam bekuan dan tidak
di dalam darah yang bersirkulasi. Plasma normal mengandung 10 sampai 20 mg/dl zat prekusor
plasminogen.
Inhibitor plasmin adalah substansi yang dapat menetralkan plasmin dan disebut sebagai
antiplasmin. Bermacam-macan antiplasmin terdapat didalam plasma, seperti alfa-2 plasmin inhibitor,
alfa-2 makroglobulin, alfa-1 antitripsin dan AT. Yang kerjanya paling cepat adalah alfa-2 plasmin
inhibitor.Saat ini telah dikenal inhibitor yang bekerja terhadap aktivator plasminogen yang
disebut plasminogen activator inhibitor atau PAI, yang diberi nomer urut oleh Internasional
Committee on Trombosis and Haemostasis. PAI-1 atau endothelial cell-type PAI adalah suatu
glikoprotein yang disintesis oleh sel endotel. Di samping itu PAI-1 juga disintesis oleh kultur sel hati,
sel melanoma, fibroblast paru-paru, sel fibrosarkoma, sel granulose dan sel otot polos.
Di dalam trombosit inhibitor ini juga ditemukan di dalam granula alfa dan akan dikeluarkan
pada proses pelepasan. PAI-1 bekerja menghambat urokinase dan t-PA . Kadar PAI-1 yang tinggi
dijumpai pada beberapa kedaan seperti trombosit vena profunda, penyakit jantung koroner dan pasca
bedah, sehingga diduga PAI-1 ikut berperan dalam peningkatan risiko trombosis pada keadaan ini.
PAI-2 disintesis oleh plasenta dan bereaksi dengan t-PA maupun urokinase. Inhibitor ini juga
ditemukan pada granulosit, monosit dan makrofag. PAI-3 ditemukan dalam urin dan identik dengan
inhibitor terhadap protein C aktif. Inhibitor lain adalah protease nexin 1 yang ditemukan dalam
fibroblast, sel otot jantung dan epitel ginjal.

F. D-DIMER
D-dimer adalah produk akhir degenerasi cross-linked fibrin oleh aktivitas kerja plasmin dalam
sistem fibrinolitik. Sejak 1990, tes D-dimer digunakan untuk pemeriksaan trombosis. Hasil
pemeriksaan yang positif menunjukkan adanya trombus, namun tidak dapat menunjukkan lokasi
kelainan dan menyingkirkan etiologi-etiologi potensial lain.
Dalam proses pembentukan bekuan normal, bekuan fibrin terbentuk pada tahap terakhir proses
koagulasi. Fibrin dihasilkan oleh aktivitas trombin yang memecah fibrinogen menjadi fibrin
monomer. Fibrinogen adalah glikoprotein dengan formula A, B, . Terdiri dari 3 pasang rantai
polipeptida yang tidak identik dan saling beranyaman yaitu 2 rantai A, 2 B, dan 2. Molekul
fibrinogen adalah dimer yang diikat oleh ikatan disulfida pada bagian terminal end. Pasangan rantai
A dan B memiliki fibinopolipeptida berukuran kecil pada bagian terminal yang disebut sebagai
fibrinopolipeptida A dan B.
Proses perubahan fibrinogen menjadi fibrin terdiri dari 3 tahap yaitu tahap enzimatik,
polimerisasi dan stabilisasi. Pada tahap enzimatik, 2 molekul fibrinopeptida A dan 2 molekul
fibrinopeptida B dipecah dan fibrinogen diubah oleh trombin menjadi monomer fibrin yang larut.
Tahap polimerisasi, fibrinopolipeptida A dilepas yang akan menimbulkan agregasi side to side disusul
dengan pelepasan fibrinopeptida B yang mengadakan kontak dengan unit-unit monomer dengan lebih
kuat dan membentuk bekuan yang tidak stabil. Tahap selanjutnya adalah stabilisasi dimana ada
penambahan trombin, faktor XIIIa dan ion kalsium (Ca2+) sehingga terbentuk unsoluble fibrin yang
stabil.
Trombin menyebabkan aktivasi faktor XIII menjadi XIIIa yang berperan sebagai
transamidinase. Faktor XIIIa menyebabkan ikatan silang (cross-linked) fibrin monomer yang saling
berdekatan dengan membentuk ikatan kovalen yang stabil (fibrin Mesh). Rantai dan berperan
dalam pembentukanunsoluble fibrin yang stabil.
Plasminogen yang secara normal terdapat dalam plasma akan diserap oleh fibrin. Saat di dalam
fibrin, plasminogen diubah oleh tissue-plasminogen activator (tPA) menjadi plasmin.
Plasmin merupakan enzim fibrinolitik utama yang berfungsi memecah fibrinogen dan fibrin
yang menghasilkan bermacam-macam produk degenerasi fibrinogen (Fibrin Degradation Product /
FDP). Jika plasmin melisiskan unsoluble fibrin, maka akan meningkatkan jumlah produk degradasi
fibrin yang terlarut. Fibrin degradation product (FDP) yang dihasilkan berupa fragmen X, Y, D dan E.
Dua fragmen D dan satu fragmen E akan berikatan dengan kuat membentuk D-dimer.
Pemeriksaan D-dimer bermanfaat untuk mengetahui pembentukan bekuan darah yang abnormal
atau adanya kejadian trombotik (indirek) dan untuk mengetahui adanya lisis bekuan atau proses
fibrinolitik (direk). Hasil pemeriksaan kadar D-dimer memiliki nilai sensitifitas dan nilai ramal negatif
yang tinggi untuk dua keadaan tersebut.
Selain mekanisme pembekuan, terdapat pula sistem kontrol utama dalam mengimbangi sistem
koagulasi yaitu sistem atau mekanisme fibrinolisis yang berperan menghancurkan fibrin secara
enzimatik. Fibrin adalah protein tak larut yang dibentuk dari fibrinogen oleh kegiatan proteolitik
trombin sewaktu pembekuan darah normal.
Pada sistem fibrinolisis, komponen yang berperan terdiri dari plasminogen, aktivator
plasminogen, dan inhibitor plasminogen. Plasminogen adalah suatu glikoprotein rantai tunggal
dengan amino terminal glutamic acid glutamic acid yang mudah dipecah oleh proteolisis menjadi
bentuk modifikasi dengan suatu terminal lysine, valine atau methionin. Plasminogen adalah prekursor
inaktif plasmin yang dikonversikan oleh kerja proteolitik enzim urokinase. Plasminogen disebut juga
profibrinolisin. Plasminogen berisi motif struktur sekunder yang dikenal sebagai kringles, yang
mengikat secara khusus untuk lisin dan arginin residu pada fibrin (Ogen). Ketika dikonversi dari
plasminogen menjadi plasmin, berfungsi sebagai protease serin. Plasminogen merupakan bentuk
proenzim dari plasmin.
Plasmin adalah suatu enzim proteolitik dengan spesifisitas yang tinggi terhadap fibrin dan dapat
memecah fibrin, fibrinogen, F V dan F VIII, komplemen, hormon, serta protein lainnya. Plasmin
disebut juga fibrinolisin. Plasmin merupakan protease serin yang terutama bertanggungjawab atas
proses penguraian fibrin dan fibrinogen, berada dalam sirkulasi darah dalam bentuk zimogen inaktif,
yaitu plasminogen (90 kDa ), dan setiap plasmin dengan jumlah sedikit yang terbentuk dalam fase
cair dibawah kondisi fisiologik dengan cepat akan dihilangkan aktivitasnya oleh inhibitor plasmin
yang kerjanya cepat, yakni antiplasmin- 2, unsur tersebut masih dalam keadaan aktif
 Aktivator plasminogen adalah zat yang dapat mengaktifkan plasminogen menjadi plasmin.
Inhibitor plasminogen adalah substansi yang dapat menetralkan plasmin. Inhibitor plasmin disebut
juga antiplasmin. Inhibitor plasminogen yang dapat mengontrol aktivitas plasmin meliputi:
a2-plasmin inhibitor (a2-antiplasmin), adalah inhibitor plasmin yang bereaksi cepat, dimana
menghambat plasmin dengan segera dengan membentuk kompleks 1:1.
a1-proteinase inhibitor, juga dikenal sebagai a1-antitripsin atau a1-antiroteinase, juga
menginaktifasi plasmin dan urokinase, tetapi sebagai inhibitor tripsin relatif lemah.
a2-makroglobulin
antitrombin III (AT-III), adalah suatu protein plasma dengan BM 58.000 dihasilkan di
hepar, terdiri dari polipeptida rantai tunggal dengan 432 asam amino. AT-III
menetralisasi/menghambat trombin dengan membentuk kompleks stabil 1:1 antara satu residu
arginin dari AT-III dan active-site serine dari trombin.
Plasminogen activator inhibitor-1 (PAI-1), adalah suatu protein plasma dengan BM
52.000, dihasilkan oleh berbagai sel, seperti sel-sel endothelium, hepatosit, dan fibroblast.
Konsentrasi didalam plasma sangat rendah (0.005 mg/dl) dan juga disimpan dalam a-granul
trombosit. PAI-1 menghambat tissue plasminogenactivator (t-PA) dan urokinase dengan
membentuk suatu kompleks dengan enzim,dan PAI-1 berperan penting dalam pengaturan
aktifitas sistim fibrinolisis.
Pada tempat jaringan yang rusak (tissue injury), fibrinolisis dimulai dengan perubahan
plasminogen menjadi plasmin. Plasmin mempunyai banyak fungsi seperti degradasi dari fibrin,
inaktifasi faktor V dan faktor VIII dan aktifasi dari metaloproteinase yang berperan penting dalam
proses penyembuhan luka dan perbaikan jaringan (tissue-remodeling). Aktivator-aktivator
plasminogen memecah peptide dari plasminogen dan membentuk plasmin rantai dua.

Dalam keadaan fisiologik, aktifasi plasminogen terutama oleh tissue plasminogen activator (t-
PA)yang disintesis dan dilepas dari sel-sel endotelium pembuluh darah dalam respons terhadap
trombin dan pada kerusakan sel. Aktivator plasminogen jaringan (alteplase, t-PA) merupakan protease
serin yang dilepaskan kedalam sirkulasi dari endotel vaskuler dalam keadaan luka atau stres dan
mempunyai sifat katalitik inaktif kecuali bila terikat dengan fibrin. Setelah terikat dengan fibrin t-PA
memecah plasminogen dalam bekuan untuk menghasilkan plasmin serta selanjutnya plasmin
mencernakan fibrin hingga terbentuk produk penguraian yang bersifat dapat larut dan dengan
demikian melarutkan bekuan tesebut. Setelah distimulasi t-PA release oleh exercise, statis,
atau desmopressin (DDAVP), masa paruhnya dalam sirkulasi sangat pendek ( sekitar 5 menit),
berhubungan dengan inhibisi oleh PAI-1 danclearance dihati.
Aktivator lain, urokinase-type plasminogen avtivator (u-PA), diproduksi diginjal dan
ditemukan terutama dalam urine. Akan tetapi sejumlah kecil prourokinase plasma atau single-chain u-
PA (scuPA)dapat diubah menjadi bentuk aktif melalui sistim kontak oleh kallikrein. Prourokinase
merupakan prekusor zat aktivator plasminogen, yaitu urokinase, yang tidak memperlihatkan derajat
selektifitas tinggi yang sama dengan fibrin. Urokinase yang disekresikan oleh sel epitel tertentu yang
melapisi saluran ekskretorik (misalnya tobulus ginjal) kemungkinan terlibat dalam proses
penghancuran (lisis) setiap fibrin yang tertimbun didalam saluran tersebut.
Aktivator plasminogen yang berasal dari ketiga jalur intrinsik, ekstrinsik, dan eksogen,
mengaktivasi plasminogen bebas (dalam darah) atau plasminogen terikat (dalam bekuan) menjadi
plamin bebas (dalam darah) dan plasmin terikat (dalam bekuan).
Proses fibrinolitik diatur pada tiap-tiap tahap enzimatik oleh inhibitor-inhibitor protease spesifik.
Aktifitas plasminogen diatur oleh inhibitor-inhibitor plasmin seperti a2- antiplasmin, a2-
makroglobulin, dan juga oleh plasminogen activator inhibitor 1 (PAI-1), yang merupakan inhibitor
fisiologi dari t-PA dan u-PA.
 Plasmin mempunyai fibrinogen dan fibrin sebagai substrat utamanya yang terpenting untuk
produksi fragmen-fragmen spesifik yang secara kolektif disebut fibrinogen-fibrin degradation
product(FDP), yang terdiri dari fragmen X, Y, D, E. Fragmen D hasil pemecahan fibrin berupa dimer
sehingga disebut D Dimer. Plasmin juga memecah faktor V dan faktor VIII:C. Ledakan fibrinolisis
dihambat oleh inhibitor poten a2- antiplasmin dan oleh a2- makroglobulin.
Plasmin bebas yang beredar dalam darah segera di inaktifkan oleh a2- antiplasmin, sehingga
pada keadaan normal di dalam darah tidak akan dijumpai plasmin bebas. Sedangkan plasmin yang
terikat fibrin dalam plug hemostasis lokal terlindungi dari a2- antiplasmin dan dapat memecah fibrin
menjadi FDP. Bila plasmin bebas yang terbentuk berlebihan sehingga melampaui kapasitas
antiplasmin, maka plasmin bebas tersebut dapat menghancurkan fibrinogen, F V, F VIII, dan protein
lain. Penghancuran fibrinogen (fibrinogenolisis) juga menghasilkan fragmen X, Y, D, E (FDP), tetapi
fragmen D hasil pemecahan fibrinogen tersebut berupa monomer bukan dimer. Inhibitor dari aktivator
plasminogen juga memegang peranan penting dalam mengatur fibrinolisis dan membatasinya pada
bagian luka.
Proses fibrinolisis yang berlangsung melalui aktivasi plasminogen dan plasmin terikat fibrin
dalam bekuan adalah proses fibrinolisis fisiologis (Fibrinolisis Sekunder). Sedangkan proses
fibrinogenolisis akibat aktivasi plasmin bebas yang beredar dalam darah adalah patologis (Fibrinolisis
Primer).

G. Perbedaan fibrinolisis Primer dan Sekunder

Fibrinolisis sekunder adalah pembentukan fibrin yang diikuti dengan proses penghancuran
fibrin oleh plasmin. Sedangkan Fibrinolisis primer adalah proses penghancuran fibrinogen oleh
plasmin.
Fibrinolisis primer atau fibrinogenolisis adalah proses penghancuran fibrinogen. Hal ini
merupakan akibat masuknya activator plasminogen ke dalam darah secara berlebihan sehingga
plasmin yang terbentuk melampaui kemampuan antiplasmin untuk meanetralkannya. Selain
menghancurkan fibrinogen, plasmin juga menghancurkan factor V dan VII. Akibat proses
penghancuran tersebut, maka terjadi penurunan kadar fibrinogen, factor V dan VII serta peningkatan
kadar FDP.
Pada pemeriksaan laboratorium akan dijumpai aktivitas fibrinolisis sangat meningkat.
Pemeriksaan penyaring yang paling sederhana ialah masa lisis bekuan darah. Normal bekuan darah
akan lisis ada 48 jam. Bila dalam waktu 8 jam atau kurang telah terjadi lisis berarti ada aktivitas
fibrinolisis yang berlebihan. Pemeriksaan penyaring yang lain ialah masa lisis bekuan euglobulin.
Fraksi euglobulin dalam pasma mengandung plasminogen, activator plasminogen, plasmin dan
fibrinogen. Dalam keadaan normal bekuan euglobulin akan mengalami lisis setelah 2 jam. Lisis yang
sempurna terjadi dalam waktu kurang dari 2 jam menunjukan adanya aktivitas fibrinolisis juga dapat
diperiksa dengan peningkatan kadar FDP, penurunan aktivitas plasminogen dan antiplasmin serta
adanya kompleks plasmin-antiplasmin. Dalam hal ini tidak akan dijumpai fragmen D-dimer, sebab
yang dipecah oleh plasmin adalah fibrinogen.
Selain kelainan tersebut diatas akan dijumpai pemanjangan masa thrombin, sedangkan PT dan
APTT tidak selalu memanjang. Penurunan jumlah trombosit tidak dijumpai kecuali terdapat keadaan
lain yang menyebabkan hal ini. Demikian pula tidak akan dijumpai adanya penurunan aktivitas AT,
tidak dijmpai adanya fibrinopeptida A dan tesparakoagulasi hasilnya negative. Juga tidak dijumpai
adanya sel burr dan fragmentosit pada sediaan hapus darah tepi karena tidak ada mikrotrombi.

H. Pemeriksaan Penunjang
 Berbeda dengan KID/ DIC, pada fibrinolisis primer tidak terdapat trombositopenia, defisiensi
faktor pembekuan lebih ringan, dan hasil perombakan fibrin dan fibrinogen lebih sedikit. Tidak
didapatkan sel Burr, suatu fragmentasi eritrosit seperti pada KID.

Indikasi pemeriksaan kadar D-Dimer

Pengukuran D-dimer diindikasikan apabila:
1. Ada dugaan thrombosis vena dalam (deep vein thrombosis, DVT)
2. Emboli paru (pulmonary embolus/embolisme, PE)
3. Pembekuan intravaskuler menyeluruh (disseminated intravascular coagulation, DIC)
4. Arterial tromboemboli
5. Infark myocard
6. Gagal ginjal atau gagal hati

Prinsip pemeriksaan D-dimer adalah dengan menggunakan antibody monoklonal yang

mengenali epitop pada fragmen D-dimer. Ada beberapa metode pemeriksaan yaitu Enzym Linked
Immunosorbent Assay (ELISA), Latex Agglutination (LA) dan Whole Blood Agglutination (WBA).
Metode ELISA dianjurkan untuk dipakai sebagai baku emas pemeriksaan. Sensitivitas dan nilai
ramal negatif untuk D-dimer berkisar 90 %.57 Antibodi dengan afinitas tinggi terhadap D-dimer
dilapiskan pada suatu dinding atau microliter well dan mengikat protein dalam plasma. Antibodi
kedua ditambahkan dan jumlah substansi berlabel yang terikat secara langsung sepadan dengan D-
dimer yang diukur. Tes rapid ELISA menunjukan sensitivitas mirip metode ELISA
konvensional.30,57
Metode Latex agglutination menggunakan antibodi yang dilapiskan pada partikel latex.
Aglutinasi secara makroskopik terlihat bila ada peningkatan D-dimer dalam plasma. Cara ini kurang
sensitif untuk uji saring.30 Latex agglutination yang dimodifikasi dengan menggunakan analyzer
automatik dapat dipakai untuk mengukur Ddimer secara kuantitatif dengan menilai sensitivitas 98
100 %.56 Contohnya adalah Latex enhanced turbidimetric test. Prinsip metode ini adalah
terbentuknya ikatan kovalen partikel polystyrene pada suatu antibodi monoklonal terhadap cross-
linkage region dari D-dimer. Cross-linkage tersebut memiliki struktur stereosimetrik. Reaksi
aglutinasi yang terjadi dideteksi dengan menggunakan turbidimetri. Hasil metode ini sebanding
metode ELISA konvensional.

Bahan Pemeriksaan D-dimer

Sampel darah vena yang dimasukan ke dalam vacutainer plastik berkapasitas volume 2,7 mL
yang mengandung sodium citras dengan kadar 0,109 M (9:1). Dikirim ke laboratorium tanpa
perlakuan khusus. Sampel disentifugasi untuk mendapatkan supernatan untuk dilakukan pemeriksaan
kadar D-dimer. Supernatan dapat disimpan pada suhu -20 0C yang stabil sampai 1 bulan.

Interpretasi hasil tes D-dimer

Hasil pemeriksaan kadar D-dimer secara kuantitatif dinyatakan dalam satuan g/L. Nilai cut
offD-dimer dengan metode latex agglutination adalah 500 g/L. Kadar D-dimer yang lebih dari nilai
normal rujukan menunjukkan adanya produk degradasi fibrin dalam kadar yang tinggi; mempunyai
arti adanya pembentukan dan pemecahan trombus dalam tubuh. Kadar D-dimer yang normal dapat
digunakan untuk menyingkirkan diagnosis banding gangguan pembekuan darah sebagai penyebab
dari gejala klinik yang ada.
 ANTITROMBIN DAN ANTIKOAGULAN ALAMI

ANTITROMBIN

A. Definisi

Antitrombin / antithrombin adalah anti enzim yang mengambat aksi trombin dalam serumah,
menghalangi pembentukkan fibrin (Rifai, 2004)

Antitrombin (AT) adalah molekul protein kecil yang menginaktivasi beberapa enzim
dari sistem koagulasi . Antitrombin adalah glikoprotein yang diproduksi oleh hati dan terdiri dari 432
asam amino. Ini berisi tiga ikatan disulfida dan total empat lokasi glikosilasi
yang mungkin terjadi . -Antithrombin adalah bentuk dominan antitrombin yang ditemukan
di plasma darah.

B. Antitrombin nomenklatur

Antitrombin juga disebut Antithrombin III (AT III). Antitrombin I (AT I) mengacu pada
penyerapan trombin ke fibrin setelah trombin mengaktifkan fibrinogen . Antitrombin II (AT II)
mengacu pada kofaktor dalam plasma, yang bersama-sama dengan heparin mengganggu
interaksi trombin dan fibrinogen . Antitrombin III (AT III) mengacu pada zat dalam plasma yang
menonaktifkan trombin. Antitrombin IV (AT IV) mengacu pada antitrombin yang menjadi aktif
selama dan segera setelah koagulasi darah . Hanya AT III dan mungkin AT saya secara medis
signifikan. AT III umumnya disebut semata-mata sebagai "Antithrombin"

C. Fungsi

Antitrombin adalah serpin (serin protease inhibitor) dan dengan demikian mirip dengan struktur
yang paling lainnya plasma protease inhibitor, seperti alpha 1-antichymotrypsin , alpha 2-
antiplasmin dan Heparin kofaktor II .

Protein target fisiologis antitrombin adalah jalur aktivasi kontak (jalur intrinsik), yaitu bentuk
Aktivasi Faktor X (Xa), Faktor IX (IXa), Faktor XI (XIa), Faktor XII (XIIa) Dan, pada tingkat yang
lebih luas, Factor II (trombin) (IIa), dan juga bentuk Faktor VII (VIIa) yang diaktifkan dari jalur
faktor jaringan (jalur ekstrinsik).

Inhibitor juga menonaktifkan kallikrein dan plasmin , juga terlibat dalam pembekuan
darah. Namun, hal itu menginaktivasi protease serin tertentu yang tidak terlibat dalam koagulasi
seperti tripsin dan subunit C1 dari enzim C1 yang terlibat dalam jalur pelengkap klasik .

Sebagai obat, Antitrombin digunakan sebagai terapi protein yang dapat dimurnikan dari plasma
manusia atau diproduksi secara rekombinan (misalnya, Atryn, yang diproduksi dalam
susu kambing hasil rekayasa genetika. Antitrombin disetujui oleh FDA sebagai antikoagulan untuk
pencegahan gumpalan sebelum, selama, atau setelah operasi atau persalinan pada pasien dengan
defisiensi antitrombin turun-temurun.

D. Antianiogenesis Antithrombin

Angiogenesis adalah proses fisiologis yang melibatkan pertumbuhan pembuluh

darah baru dari pembuluh yang sudah ada sebelumnya . Pada kondisi fisiologis normal angiogenesis
diatur dengan ketat dan dikendalikan oleh keseimbangan stimulator angiogenik dan inhibitor
angiogenik . Pertumbuhan tumor tergantung pada angiogenesis dan selama pengembangan tumor,
produksi stimulasi faktor angiogenik yang berkelanjutan diperlukan bersamaan dengan penurunan
jumlah faktor penghambat angiogenik yang diproduksi sel tumor. Bentuk antitrombin yang dibelah
dan laten berpotensi menghambat angiogenesis dan pertumbuhan tumor pada model hewan.
ANTIKOAGULAN ALAMI
A. Definisi
Antikoagulan adalah golongan obat yang dipakai untuk menghambat pembekuan darah. Obat-obat ini
tidak melarutkan bekuan darah seperti trombolotik, tetapi bekerja sebagai pencegah pembentukan
bekuan baru. Antikoagulan digunakan pada orang yang memiliki gangguan
pembuluh arteri dan vena yang membuat orang tersebut berisiko tinggi untuk pembentukan bekuan
darah..
B. Antikoagulan alami dari tubuh (Heparin)
a. Heparin
Heparin merupakan antikoagulansia yang normal terdapat dalam tubuh, yaitu secara alami diproduksi
oleh mastosit dan basofil. Heparin bertindak sebagai antikoagulan, mencegah pembentukan gumpalan
dan perpanjangan gumpalan yang ada dalam darah. Sementara heparin tidak rusak gumpalan yang
sudah dibentuk (tidak seperti jaringan plasminogen penggerak), hal ini memungkinkan tubuh alami
bekuan Lisis mekanisme untuk bekerja biasanya untuk memecah gumpalan yang telah terbentuk.
b. Antikoagulan alami yang berasal dari tumbuhan
Selain itu, terdapat beberapa antikoaulan alami yang dapat ditemukan, diantaranya:
1.Jahe
Jahe dikenal sebagai tanaman dengan efek antikoagulan. Salah satu komponen dari jahe ada
penghambat pembentukan COX-1 yang dalam kondisi tertentu memiliki efek antikoagulan lebih kuat
dibandingkan aspirin.
Selain efek antikoagulan-nya yang baik untuk pasien APS, hematolog Aru Sudoyo mengatakan jahe
baik untuk pasien kanker yang menjalani kemoterapi untuk membantu mengurangi rasa mual.
2.Bawang Putih
Beberapa penelitian menyebutkan salah satu keunggulan bawang putih mengurangi agregasi
trombosit.
Tapi perlu diperhatikan bahwa konsumsi bawang putih dosis tinggi disertai dengan konsumsi obat
antikoagulan bisa meningkatkan resiko pendarahan dan meningkatkan asam lambung.
Dosis yang biasa direkomendasikan adalah satu atau dua bawang putih mentah sehari, atau tablet 300
mg sampai dengan tiga kali sehari.
3.Vitamin E
Vitamin E bisa menunda atau mencegah penyakit jantung koroner karena mencegah pembentukan
gumpalan darah. Namun demikian, penelitian lain menyebutkan efek antikoagulasi tersebut lemah.
Pada dosis lebih tinggi dari 800 mg baru bisa menguatkan efek dari warfarin.Selain efek antikoagulan,
vitamin E lebih terkenal untuk efek antioksidan-nya dan anti peradangan.Vitamin E bisa didapatkan
dari almon, biji bunga matahari, kacang-kacangan, mangga.
4.Minyak Ikan
Minyak ikan yang berasal dari salmon dan tuna memiliki asam lemak yang disebut omega 3. Omega 3
ini memiliki efek mengurangi resiko penyakit jantung. American Heart Association
merekomendasikan konsumsi minyak ikan dua kali dalam seminggu untuk kesehatan jantung.
Selain baik untuk menekan kolestrol jahat dan tekanan darah tinggi, omega 3 ini juga memiliki efek
antikoagulan, memperlambat proses pembentukan gumpalan darah.
5.Pepaya
Enzim pepaya yang disebut papain dilaporkan bisa meningkatkan nilai INR (mengurangi pengentalan
darah).
 UJI SISTEM KOAGULASI
A. Definisi Sistem Koagulasi
Sistem Koagulasi merupakan suatu rangkaian proses dengan hasil akhir terbentuknya fibrin. Dalam
proses koagulasi ini melibatkan tiga komponen, yaitu komponen vaskuler, komponen trombosit, dan
komponen koagulasi. Dimana masing-masing komponen ini mempunyai bagian yang berbeda-beda.
Untuk mendapatkan faal koagulasi yang baik maka ketiga komponen tersebut harus bekerja sama
dengan suatu proses yang berkeseimbangan dan saling mengontrol.

B. Uji Sistem Koagulasi

a. Pemeriksaan Klinik Hemostasis untuk Mendeteksi Defek Koagulasi
1. Lee-White Coagulation Time
Waktu pembekuan Lee-White menggunakan tiga tabung yang disimpan dalam suhu 37C, masing-
masing berisi 1 ml darah lengkap. Tabung-tabung ini secara hati-hati dimiringkan setiap 30 detik
untuk meningkatkan kontak antara darah dan permukaan kaca untuk melihat kapan pembekuan
terjadi. Darah normal membeku secara padat dalam waktu 4-8 menit. Dahulu uji ini digunakan untuk
memantau terapi heparin, yang memperpanjang waktu pembekuan.
2. Active Coagulation Time
Penambahan Celite (tanah liat halus), mempersingkat waktu pembekuan darah, mengurangi
variabilitas tes, dan memungkinkan korelasi yang lebih tepat antara dosis heparin dan hasil lab. Darah
normal membeku dalam waktu kurang dari 100 detik bila dimasukkan dalam tabung yang berisi
Celite.
3. Bleeding time
Memeriksa hemostasis pada luka yang kecil dan dangkal dengan menentukan kecepatan pembentukan
sumbat trombosit sehingga mengetahui efisiensi fase vascular dan trombosit pada hemostasis. Tes ini
dapat juga mengevaluasi kelainan bawaan trombosit seperti penyakt von Willebrand. Namun ternyata
pemeriksaan ini terbatas hanya untuk perdarahan kulit dan tidak berkorelasi pada organ visceral,
misalnya pada tindakan operatif. Karena itu, lebih sering digunakan untuk skrining pasien dengan
kelainan trombosit, misal gejala perdarahan mukokutan.
4. Hitung trombosit
Penghitungan trombosit lebih sulit dilakukan daripada eritrosit maupun leukosit karena ukurannya
yang kecil dan cenderung untuk menempel dengan benda lain atau beragregasi.
5. Pemeriksaan Fase Koagulasi
a) Activated partial thromboplastin time (aPTT)
Diinduksi aktivasi permukaan (kontak). Pada pemeriksaan ini terjadi autoaktivasi faktor XII
dengan substansi bermuatan negative pada reagen. Hal tersebut kemudian memicu kaskade
reaksi proteolitik pada system koagulasi. Tes ini memeriksa faktor XII, prekalikrein, HMWK,
faktor XI, IX, dan VIII dari system intrinsic serta faktor X, V, protrombin dan fibrinogen dari
jalur bersama . Karena pengganti trombosit yang digunakan adalah tromboplastin parsial dalam
jumlah yang berlebih, trombosit tidak berpengaruh pada pemeriksaan ini, juga system ekstrinsik
(faktor VII) yang memerlukan tromboplastin dari jaringan.
Uji ini dilakukan pada spesimen darah yang telah diberi sitrat. Plasma dikeluarkan dan diletakkan
di tabung sampel, tempat zat ini direkalsifikasi dengan kalsium klorida 30 mM, dan ditambahkan
suatu reagen yang mengandung faktor aktif-permukaan (kaolin, fosfolipid). Kaolin meningkatkan
kecepatan pengaktifan kontak, fosfolipid membentuk permukaan pada tempat di mana reaksi
substrat enzim koagulasi dapat berlangsung, dan kalsium menggantikan kalsium yang dikelasi
oleh sitrat. Waktu yang diperlukan untuk membentuk suatu bekuan adalah waktu tromboplastin
parsial (PTT). PTT yang diaktifkan dalam keadaan normal bervariasi dari 28-40 detik. Kadar
faktor di bawah 30% normal akan memperpanjang PTT.
 b) Prothrombin time (PT)
Diinduksi penambahan tissue factor (tromboplastin jaringan) yang berlebihan sehingga terbentuk
perubahan tidak fisiologis pada hubungan normal faktor-faktor koagulasi dan faktor VIIa dapat
mengaktifkan faktor X secara langsung menjadi faktor X a tanpa melewati aktivasi faktor IX
(intrinsic). Pemeriksaan ini menggunakan fosfolipid sebagai pengganti trombosit .
PT adalah uji koagulasi yang paling sering dilakukan. Reagen untuk PT adalah tromboplastin
jaringan dan kalsium klorida. Apabila ditambahkan ke plasma yang mengandung sitrat, reagen-
reagen ini akan menggantikan faktor jaringan untuk mengaktifkan faktor X dengan keberadaan
faktor VII tanpa melibatkan trombosit atau prokoagulan jalur intrinsik. Untuk mendapatkan hasil
PT normal, plasma harus mengandung paling sedikit 100 mg/dL fibrinogen dan faktor VII, X,
V, dan protrombin 10%. Pemanjangan PT dan PTT dapat terjadi karena defisiensi faktor
koagulasi multipel, terapi antikoagulan oral, penyakit hati, defisiensi vitamin K, dan defisiensi
faktor jalur bersama.
c) Thrombin clotting time (TCT)
Digunakan thrombin eksogen untuk memeriksa integritas substrat fibrinogen. Uji TCT mengukur
waktu yang diperlukan oleh spesimen darah yang diberi sitrat untuk membeku setelah
ditambahkan kalsium dan sejumlah tertentu trombin. Uji ini mengevaluasi interaksi trombin-
fibrinogen. Waktu trombin mungkin memanjang apabila terjadi defisiensi fibrinogen atau apabila
terdapat antikoagulan dalam darah yang aktif dan mengintervensi kerja trombin, seperi heparin.
Fibrinogen yang abnormal atau kelainan molekul fibrinogen juga dapat dievaluasi dengan uji ini.
Pemeriksaan langsung menilai konversi fibrinogen menjadi fibrin. Diperlukan jumlah minimal
thrombin (3000U/mg) yang dapat mereproduksi bekuan fibrinogen 4-6 U/mL, dalam 20 detik.
b. Pemeriksaan Klinik jalur fibrinolitik
1. Thrombin Time
Dapat digunakan untuk menilai pengaktifan jalur fibrinolitik. Karena pengaktifan fibrinolitik
menyebabkan pembebasan plasmin, yang memecah fibrin dan fibrinogen, fibrinogen dapat menurun,
atau produk penguraian fibrinogen yang dibebaskan akan secara kompetitif menghambat interaksi
trombin/fibrinogen. Oleh karena itu bila terdapat produk degradasi fibrinogen dalam sirkulasi, inhibisi
kompetitif terhadap interaksi trombin/fibrinogen ini dapat menyebabkan pemanjangan waktu
trombin.
2. Produk penguraian fibrinogen
Plasmin menguraikan fibrin sebagai substrat fisiologisnya, tetapi juga cepat menguraikan fibrinogen
apabila terjadi ketidakseimbangan plasmin, fibrin, dan fibrinogen. Fragmen yang tersisa setelah
digesti plasmin tidak saja gagal membeku tetapi juga mengganggu pembekuan fibrinogen. Kadar
produk penguraian fibrinogen (FDP) yang tinggi juga mengganggu pembentukan sumbat trombosit.
Serum normal tidak mengandung fibrinogen atau FDP, sehingga seharusnya tidak ada yang bereaksi
dengan antibodi antifibrinogen. Kadar FDP yang sangat tinggi dijumpai apabila sistem fibrinolitik
aktif berlebihan. Pasien dengan gangguan ini memiliki darah yang sulit atau tidak membeku sama
sekali.