Efikasi Pengobatan Anti-Inflamasi atau Antibiotik Pada Pasien

dengan Bronkitis Akut Non-Komplikasi dan Tanpa Perubahan

Warna Sputum: Kontrol Plasebo Secara Acak

Carl Llor associate professor 1senior visiting research fellow 3, Ana Moragas associate
professor 1, Carolina Bayona general practitioner 4, Rosa Morros senior clinical
pharmacologist 2 5, Helena Pera clinical research associate2, Oleguer Plana-Ripoll PhD
fellow2 6, Josep M Cots associate professor7, Marc Miravitlles senior researcher 8
1
Department of General Pathology. University Rovira i Virgili, Primary Care Centre Jaume I,
c Felip Pedrell, 45-47 43005 Tarragona, Spain; 2University Institute in Primary Care
Research Jordi Gol, Barcelona; 3Institute of Primary Care and Public Health, School of
Medicine, Cardiff University, Cardiff, Wales; 4Primary Care Centre Valls Urb, Valls
(Tarragona), Spain; 5Department of Pharmacology and Therapeutics, Autonomous University
of Barcelona, Spain; 6Section of Epidemiology, Department of Public Health, Aarhus
University, Denmark; 7University of Barcelona, Primary Care Centre La Marina, Barcelona,
Spain; 8Servei de Pneumologia. Hospital Universitari Vall dHebron, CIBER de
Enfermedades Respiratorias, Barcelona, Spain

ABSTRAK
Tujuan Untuk mengevaluasi efektivitas pengobatan anti-inflamasi atau antibiotik oral
dibandingkan dengan plasebo pada resolusi batuk pasien dengan bronkitis akut tanpa
komplikasi dan tanpa perubahan warna sputum.
Desain Multisenter, paralel, single blinded plasebo terkontrol, uji klinis secara acak.
Pengaturan Sembilan Pusat Perawatan Primer di Spanyol
Peserta Orang dewasa berusia 18 sampai 70 tahun memperlihatkan gejala yang berhubungan
dengan infeksi saluran pernapasan dengan durasi kurang dari satu minggu, dengan batuk
sebagai gejala dominan, tanpa perubahan warna sputum, dan setidaknya satu gejala infeksi
saluran pernapasan bawah (dyspnoea, mengi, rasa tidak nyaman di dada, atau nyeri dada).
Intervensi Pasien diacak untuk pemberian ibuprofen 600 mg tiga kali sehari, amoksisilin-
asam klavulanat 500 mg/125 mg tiga kali sehari, atau plasebo tiga kali sehari selama10 hari.
Durasi gejala diukur dengan buku harian.
Hasil Pengukuran Utama Jumlah hari dengan frekuensi batuk setelah kunjungan secara
acak.
Hasil 416 peserta secara acak (136 dengan ibuprofen, 137 dengan antibiotik, dan 143
denganplasebo) dan 390 kembali dengan gejala harian mereka sepenuhnya selesai. Jumlah
rata-rata hari dengan batuk sering sedikit lebih rendah di antara pasien dengan ibuprofen (9

1
hari, 95% interval kepercayaan 8 sampai 10 hari) dibandingkan dengan mereka yang
diberikan asam amoksisilin-klavulanat (11 hari, 10 sampai 12 hari) atau plasebo (11 hari, 8
sampai 14 hari), meskipun tanpa perbedaan yang signifikan secara statistik. Baik amoksisilin-
asam klavulanat atau ibuprofen meningkatkan kemungkinan resolusi batuk (rasiohazard 1,03,
95% confidence interval 0,78 sampai 1,35 dan 1,23, 0,93 sampai 1,61, masing-masing)
dibandingkan dengan plasebo. Efek samping yangdiamati pada 27 pasien, dan lebih umum
pada kelompok antibiotik (12%) dibandingkan ibuprofen atauplasebo (5% dan 3%, masing-
masing; P <0,01).
Kesimpulan Tidak ada perbedaan signifikan yang diamati dalam jumlah hari dengan batuk
antara pasien dengan bronkitis akut tanpa komplikasi dan tanpa perubahan warna sputum
yang diobati denganibuprofen, asam amoksisilin-klavulanat, atau plasebo.
Trial registration Current Controlled Trials ISRCTN07852892.

PENGANTAR
Bronkitis akut termasuk infeksi saluran napas besar dan ditandai dengan batuk tanpa
pneumonia.1 Ini adalah penyakit umum dan salah satu alasan paling umum untuk kunjungan
dalam perawatan primer.2 3
Pasien sering kembali ke dokter atau mencari bantuan medis
lainnya akibat gejala yang dapat bertahan selama dua atau tiga minggu, terutama batuk, bagi
beberapa pasien mengganggu dan bisa bertahan hingga empat minggu atau lebih.4
56
Bronkitis akut terutama akibat infeksi virus. Peran bakteri dalam infeksi ini terus
menjadi kontroversial karena sampel biopsi bronkus tidak pernah menunjukkan invasi
bakteri.1Diperkirakan bahwa bronkitis akut mencerminkan mencerminkan inflamasi dari
epitel bronkus terhadap infeksi. Pemeriksaan mikroskopis menunjukkan penebalan mukosa
bronkus dan trakea sesuaidengan daerah yang meradang. Temuan ini konsisten
denganperadangan saluran napas bagian bawah proksimal yang diamati dengantomografi
emisi positron.7
Sebagian besar infeksi ini self limiting, dan beberapa studi telahmenngatakan bahwa
manfaatdari pengobatan antimikroba adalah kecil.8 Namun,kebanyakan pasien dengan
bronkitis akut menerima antibiotik, bahkan dinegara-negara tingkat rendah meresepkan
antibiotik.9Resep ini merupakan masalah global dan merupakan faktor penting dalam
meningkatkan tingkat resistensi antibiotik.10 Beberapa pendekatan untuk mengendalikan
batuk akut telah menggunakan penekan narkotikabatuk, ekspektoran, antihistamin,
dekongestan, obat herbal, dan 2agonis.11 12 Meskipun semua obat ini secara luas diresepkan
pada pasiendengan bronkitis akut, sedikit bukti yang penggunaannya dapat membantu untuk

2
orang dewasa dengan batuk. Sebuah Cochrane review penggunaan antitusif pada pasien
dengan batuk akut menunjukkan tidakada manfaat yang jelas untuk durasi batuk.11 Beberapa
penelitianmemang melaporkan efek menguntungkan dari ekspektoran, namunstudi ini kecil
dan methodologicalyang lemah.11 Cochranereview lainnya dari 2 agonis menunjukkan
sedikit bukti untuk keberhasilan pada orang dewasa dengan batuk akut. Agen-agen ini dapat
mengurangi gejala, termasuk batuk, pada orang dengan bukti sumbatan jalan napas.Namun,
manfaat potensi mereka pada pasien tanpa penyakit salurannapas kronis tidak didukung oleh
data yang tersedia dan harus ditimbang terhadap efek samping terkait dengan penggunaan
obat tersebut.12 Oleh karena itu ada kebutuhan mendesak untuk mengidentifikasi langkah-
langkah pengobatan baru untuk menangani penyakit menular yang umum ini, terutama
mengingat tumbuh harapan pasien danmeningkatkan resistensi antibiotik. Obat non-steroid
anti-inflamasi secaraluas diresepkan pada pasien dengan infeksi saluran pernapasan
bawah,terutama untuk mengurangi demam dan nyeri dada serta keluhan umum lainnya
seperti batuk.13 Meskipun, efektivitas obat ini untuk mengurangi durasi dan intensitas batuk
belum dianalisis dalam uji klinis secara acak. Tidakada studi yang cukup kuatyang telah
dipublikasikan untuk membandingkan peran obat anti-inflamasi non-steroid dengan yang
antibiotik. Olehkarena itu kami membandingkan efektivitas ibuprofen dan amoksisilin-asam
klavulanat dengan plasebo dalam kelompok orang dewasasehat dengan bronkitis akut dan
tanpa perubahan warna sputum.

METODE
Protokol penelitian telah dipublikasikan di tempat lain.14 Singkatnya, kami
menggunakan desain prospective, kelompok paralel, sigle blinded, placebo terkontrol. Para
pasien secara acak diberikan salah satu dari tiga kelompok pengobatan: ibuprofen 600 mg
tiga kali sehari, amoksisilin - asamklavulanat 500 mg / 125 mg tiga kali sehari, atau plasebo
tigakali sehari selama 10 hari. Unit apotek Rumah Sakit Vall d'Hebron(Barcelona, Catalonia)
yang menyiapkan obat. Sebuah metode pengacakanblok digunakan dan berbagai perawatan
dan blok plasebo kemudianditerbitkan dengan sejumlah obat dan ditugaskan untuk
pasienberturut-turut secara berurutan. Pasien mengetahui alokasi pengobatan.Dua puluh lima
dokter umum dari sembilan pusat perawatan primer diCatalonia merekrut peserta dari April
2010 sampai Januari 2012.

3
Seleksi Peserta
Peserta yang memenuhi syarat adalah orang dewasa berusia 18 hingga70 tanpa
komorbiditas pernapasan terkait atau imunosupresi. Memperlihatkan gejala yang
berhubungan dengan infeksi saluran pernapasan yang durasi kurang dari satu minggu, dengan
batuk sebagai gejala dominan dan tanpa perubahan warna dahak dan setidaknya satu kriteria
lain infeksi saluran pernapasan bawah seperti dyspnoea, mengi,nyeri dada, atau nyeri dada.
Informed consent tertulis diperoleh darisemua peserta. Kriteria eksklusi adalah penggunaan
antibiotik,anti-inflamasi, atau kortikosteroid dalam dua minggu sebelumnya;terdapat tanda-
tanda radiologis pneumonia; tanda-tanda infeksi beratseperti kebingungan; frekuensi
pernapasan> 25 kali per menit ataufrekuensi nadi> 120 kali per menit; sejarah perdarahan
gastrointestinal atauintoleransi terhadap pengobatan anti-inflamasi; hipersensitivitas
terhadap laktam atau intoleransi terhadap asam klavulanat atau laktosa;kehamilan,
menyusui, dan tidak adanya kontrasepsi pada perempuanusia subur; terkait komorbiditas
(asma bronkial, penyakit paru obstruktifkronik, gagal hati sedang-berat, demensia, stroke,
imunosupresi ataupenggunaan obat imunosupresif); situasi darurat; dalam
perawatanperumahan; tidak dapat memberikan persetujuan; kesulitan dalammenghadiri
kunjungan diprogram; partisipasi sebelumnya dalampenelitian ini; dan penolakan untuk
berpartisipasi.Kombinasi obat, kecuali untuk non-steroid anti-inflamasi dan
antibiotik,diizinkan pada kebijaksanaan para peneliti.

PROSEDUR
Pada kunjungan inklusi, para dokter melakukan pemeriksaan klinis dantes cepat
protein reaktif C dalam darah kapiler (QuikRead analisa CRP;Orion Diagnostica, Espoo,
Finlandia). Dalam kasus dugaan pneumonia kita diperintahkan dokter untuk meminta chest
X-Ray. Selain itu,pasien menerima buku harian gejala dan petunjuk tentang cara untuk
menyelesaikannya.
Kunjungan follow-up pertama dijadwalkan pada ke 2-4hari. Pada kunjungan ini para
dokter mengevaluasi perjalanan klinis gejaladan adanya efek samping.Diperkuat dengan
pemenuhanstudi obat dan kartu bukuharian. Kunjungan kedua, di hari ke 11-13, adalah untuk
meninjaukepatuhan terhadap studi obat, menilai klinis gejala, dan mengevaluasiefek samping.
Pada kunjungan kedua follow-uppasien diklasifikasikan sudah sembuh,yang
didefinisikan sebagai hilangnya tanda-tanda akut dan gejala yangberhubungan dengan infeksi
(kembali dengan situasi sebelumnyastabil); perbaikan, yang didefinisikan sebagai resolusi
non-lengkap gejalatetapi tanpa perlu pengobatan baru; atau kegagalan, dengan perbaikan

4
yang tidak cukup pada tanda-tanda dan gejala infeksi yang memerlukan intervensi lebih
lanjut.15 Keberhasilan klinis dianggap ketika terdapat penyembuhan atau perbaikan
yang diamati.
Para pasien diklasifikasikan sebagai kegagalan klinis di salah satu kunjungan follow-
up entah dirujuk ke rumah sakit atau dianggap, unblinded,untuk pengobatan dengan
antibiotik. Pasien diklasifikasikan sembuh pada akhir kunjungan kedua selesai studi,
sedangkan yangtergolong meningkat didorong untuk terus mengisi buku harian itu dengan
berjanji diberikan hari ke 30 (akhir tindak lanjut), dengan kunjungan itu dianggapyang
terakhir daripembelajaran. Kami mengevaluasi lima item dalambuku harian gejala: keparahan
penyakit, batuk siang hari, batuk malam hari, keterbatasan dalam kegiatan sehari-hari, dan
sensasi demam.Masing-masing item diberi skor dari 0- 4. Buku harian gejala ini sebelumnya
telah dijelaskan dan digunakan dalam16penelitian lain dan telah divalidasi dalam versi
bahasa Spanyol.17
Para pasien diminta untuk mengembalikan semua obat yang tidakterpakai tidak
diperlihatkan kepada peneliti. Jika obat yang tersisa tidakdikembalikan, kami menganggap
kepatuhan tidak cukup. Niat untukmengobati penduduk termasuk semua pasien secara acak
menerimasetidaknya satu dosis obat studi. Populasi termasukpasien yang menerima maupun
tidak agen antimikroba sistemik atau obat anti-inflamasi selain obat studi selamasetidaknya
tiga hari dalam kasus kegagalan klinis atau 80% obat studidalam kasus penyembuhan,
dengan penilaian yang memadai darikepatuhan dan tidak adanya pelanggaran protokol utama.
Kedua niatuntuk mengobati dan analisis per protokol untuk hasil utama dilakukanuntuk
pasien yang kembali dan telah menyelesaikan buku harian.

HASIL
Hasil utama adalah jumlah hari dengan frekuensi batuk dengan tujuan untuk
mengobati populasi yaitu jumlah hari dari kunjungan acak sampai hari terakhir dengan skor
pasien 1 baik batuk di siang hari dan malam hari pada item batuk di buku harian gejala.
Hasil sekunder adalah kemanjuran pengobatan pada akhir kunjungan follow-up kedua dan
waktu penyelesaian total skorgejala (waktu sampai hari terakhir pasien mencetak 1 di salah
satu darilima item). hasil sekunder lainnya adalah hasil yang diamati dalam perprotokol
populasi. Kami mencatat efek samping setiap kunjungandan hal ini digolongkan berdasarkan
intensitas (ringan, sedang, berat, dan serius) dan hubungannya dengan obat studi.

5
ANALISIS STATISTIK
Ukuran Sampel Perhitungan
Kami menerima hipotesis nol jika jumlah hari batuk sering pada penggunaan anti-
inflamasi atau antibiotik adalah sama atau dua hari baik carayang diamati pada kelompok
plasebo. Berdasarkan literatur, standardeviasi dari durasi batuk sering adalah 5,5 hari pada
pasien dengan bronkitis dan tanpa perubahan warna sputum.18 Untuk 0,05 dan 0,2
danangka possible losses 15%, kami menghitung bahwa kita memerlukanukuran sampel 140
pasien per kelompok (total 420 pasien).

Analisis utama
Kami mengevaluasi hasil utama dalam kecenderungan mengobati suatu populasi.
Hasilnya dipresentasikan dalam persentase, rata-rata (standar deviasi), atau median (jarak
antar quartil). Jadi, kami menggunakan dasar analisis bivariat. Kami membandingkan
variabel antara beberapa grup dengan uji ANOVA untuk variabel lanjut dan uji 2 (chi
square) untuk variabel-variabel kategori (kecuali uji Fisher dengan kekerapan observasinya <
5).
Untuk menganalisis lama waktu hingga penyembuhan dari berbagai gejala-gejala
yang berbeda dan untuk hasil dari variabel utama (hari-hari dari kunjungan secara acak
sampai ke skor akhir pasien 1 pada kotak-kotak yang berhubungan dengan batuk pada
catatan gejala) kami mengambil analisis yang berkelanjutan dengan menggunakan metode
Kaplan-Meier. Kami membandingkan tiga kurva yang berkelanjutan menggunakan uji
rangking log. Persentase penurunan Cox dalam model-model yang berkelanjutan digunakan
untuk menghitung rasio ancamannya dan interval kepercayaannya 95% untuk kemungkinan
resolusi batuk, menggunakan grup plasebo sebagai grup referensi. Kami memasukkan potensi
confounders alam model yang progresif. Persentase ancaman penurunan asumsi-asumsi
menggunakan uji residu Schoenfeld. Semua analisa di olah dengan program statistik IBM
SPSS v.19 (Chicago, USA) dan program R v2.10.1.

HASIL
Perekrutan dan pengontrolannya
Sebanyak 433 orang ditinjau untuk faktor inklusi dalam penelitian. 17 orang tidak memenuhi
kriteria inklusi apapun, atau paling tidak mereka sudah memenuhi 1 kriteria eksklusi saja lalu
tidak dimasukkan kedalam penelitian. Rontgen thorak telah dilakukan pada 7 orang, dan 1

6
dari mereka positif terdapat konsolidasi dan ia dikeluarkan dari penelitian. Gambar 1
menunjukkan urutan pasien dalam penelitian ini dan alasan dikeluarkan.

Karakteristik Sampel
Dari 416 orang pasien yang diacak (136 orang kelompok yang diberi ibuprofen, 137
orang kelompok yang diberi amoxicillin-clavulanat, dan 143 orang kelompok yang mendapat
placebo) dan dirancang dalam pengobatan sekelompok orang. Rata-rata umurnya adalah 45,1
(SD 14,3) tahun dan 185 orang adalah laki-laki (44%). Karakteristik perorangan dan
karakteristik klinik dari populasi yang acak dipasangkan dengan baik antar kelompok ( tabel
1). Sebanyak 390 pasien memiliki informasi gejala-gejala dalam catatannya (94%) dan
dirancang kecenderungan untuk mengobati populasi secara valid untuk hasil pertama. 26
pasien hilang dalam pengontrolan dan 19 lainnya berhenti mengikuti penelitian ini karena
terjadi efek yang tidak diinginkan dari obat tersebut dan dieksklusikan dalam penelitian.

Hasil pertama
Rata-rata durasi batuk adalah 14,6 hari (SD 6 hari). Gamar 2 memperlihatkan waktu
dengan berapa sering batuk, menggnakan analisa berkelanjutan Kaplan Meier. Jumlah rata-
rata hari-hari sampai hari terakhir pasien diberi skor 1 pada kedua waktu batuk baik siang
maupun malam setelah kunjungan 10 10 hari (95% tingkat kepercayaan dengan jarak 9-11).
Hari-hari dengan berapa sering batuk didapatkan lebih rendah antara pasien-pasien yang
diberikan ibuprofen (9 hari, 8, sampai 10 hari) daripada yang menerima asam amoxicilin-
klavulanat (11 hari,10 sampai 12 hari) atau placebo (11 hari, 8 sampai 14 hari) (tabel 2).
Bagaimanapun seara statistik tidak ada perbedaan yang ditemukan antara grup-grup tersebut.
Asam amoxicilin-klavulanat juga ibuprofen digabungkan terdapat peningkatan resolusi dari
batuk jika dibandingkan dengan placebo (perbandingan resikonya 1,03, dengan kepercayaan
95% interval 0,78-1,35 dan 1,23, 0,93-1,61 secara respektif. Untuk menginvestigasi
perbandingan rasio resiko,terhadap kemungkinan resolusi batuk menambah terhadap potensi
confounder, kami menghitung ada 3 model:
1. Model 1 (crude model)
2. Model 2 (termasuk dalam grup-grup pengobatan, protein C reaktif 8 mg/L, dan susu
>380C sebagai variabel yang tidak terkontrol)
3. Model 3 (grup pengobatan, kesusahan dalam grup dan dikatakan berat jika ditemukan
2 aau lebih kriteria berikut, C- reaktif protein 8 mg/ L, dan suhu diatas 380 C, umur

7
 55 tahun, dan riwayat merokok, dan ada sesak nafas yang menciut serta terdapat
ronki.
Tidak ada perbedaan yang ditemukan pada model persentase cox.

Hasil kedua
Jumlah pertengahan hari penelitian dilaporkan adanya gejala-gejala pada kunjungan
pertama adalah 11 hari (95% kepercayaan interval 10-12 hari) durasi dari hari-hari dengan
gejala-gejala yang jauh lebih rendah antara pasien-pasien yang mendapat ibuprofen(10, 8,
sampai 12 hari) dan lebih bagus dari yang menerima placebo.(13, 10- 16 hari), walaupun
perbedaaannya secara statistik tidak signifikan (uji rangking log =0,12). (Gambar 3
)menunjukkan analisis berkelanjutan Kaplan-Meier memperlihatkan waktu di hari-hari
kunjungan dasar sampai hari terakhir pasien diberi skor 1 pada box-box dari cataan gejala.

Kejadian yang Tak Diinginkan

Sebanyak 27 pasien melaporkan bahwa ada 34 buah kejadian yang tidak diinginkan
yang kemungkinan berhubungan dengan obat. Dari 27 orang, terdapat keluhan pencernaan, 2
suspek reaksi alergi, dan 5 orang dengan alasan lain. Antara pasien-pasien yang diberi asam
klavulanat-amoxicilin, 16 dilaporkan sebuah kejadian yang tidak diinginkan (12%) menjadi
lebih biasa dari kelompok yang mendapat ibuprofen (7 kasus (5%) dan pada kelompok yang
mendapat plasebo (4 kasus (3%); P=0,008). Hampir semua kejadian yang tak diinginkan
adalah kasus ringan kecuali satu kasus perdarahan pada pencernaan yang membutuhkan
penerimaan ke ICU pada pasien yang mendapat antibiotik.

DISKUSI
Penelitian ini tidak ditemukan perbedaan jumlah hari berapa sering pasien batuk
antara pasien-pasien dengan bronkitis akut tanpa komplikasi dan sputum yang tidak berwarna
yang diobati dengan ibuprofen, asam klavulanat-amoxicilin, dan plasebo. Percobaan ini
secara suffisien bermakna, dan menurut pengetahuan kami, pertama diizinkan untuk
mengambil kesimpulan pada kemanjuran dari NSAID pada pasien dengan bronkitis akut
dibandingkan dengan antibiotik dan plasebo.

Kelebihan dan Hambatan dari Penelitian Ini

Penelitian ini menggunakan obat-obat yang telah beredar di pasaran lebih dari 20
tahun. Terlebih lagi kami memilih obat yang biasa digunakan untuk masing-masing kedua

8
kelompok obat; ibuprofen bagian dari golongan NSAID dan asam klavulanat-amoxicilin
sebagai antibiotik yang digunakan pada infeksi saluran penapasan bagian bawah. Kami tidak
mempertimbangkan makrolid karena kami ingin mengeluarkan kemungkinan peningkatan
secara klinis akibat efek pemberian anti inflamasi, dengan demikian menghindari
kemungkinan terjadi kelebihan dengan grup yang diberikan NSAID.
Penelitian ini punya beberapa batasan. Pertama, ini merupakan percobaan klinis
pertama yang tanpa ada panduan sebelumnya. Banyaknya biaya yang dibutuhkan menjadi
kendala sehingga tidak mungkin untuk obat-obat tersebut diproduksi sendiri. Tablet-tablet
yang ukurannya sama, baik dalam ukurannya dan warnanya untuk ketiga tipe obat tersebut
dan diletakkan pada tempat-tempat pil hitam yang telah dihitung jumlahnya dengan bentuk
yang sama yang disiapkan oleh orang farmasi sendiri dan disegel sebelum diberikan ke
pewawancara. Pewawancara disuruh untuk untuk memberikan bungkusan obat ke pasien
ketika masih disegel. Kemungkinan kecenderungan bias pada pewawancara tidak ada karena
hasil (yang responny ada di catatan harian tidak dievaluasi oleh pewawancara.
Kesimpulannya, tidak ada komersial, ketertarikan terhadap sains dari hasil antara 3
pengobatan dan sepertinya juga tidak ada sumber bias yang terjadi.
Hasil utama berdasarkan informasi yang dikumpulkan dari gejala-gejala yang tercatat
dan bahkan catatan yang berisi 5 poin, beberapa pasien susah untuk ditemukan untuk
melengkapinya secara sesuai. Batasan lain yaitu kami tidak bisa mengeluarkan infeksi
pneumonia karena rontgen torak tidak diminta pada semua kasus. Bagaimanapun juga,
pemberian makanan dan hasil yang sama pada 3 kelompok tersebut itu tidak seperti
pneumonia yang tidak dikenal hal yang penting pada jumlah pasien. Hanya pasien-pasien
yang dengan batuk akut yang dimasukkan ke percobaan ini. Hal ini membuat hasilnya akan
lebih umum dan hasilnya hanya valid untuk pasien dengan bronkitis akut tanpa komplikasi.
Penghitungan pengukuran hasil, penanda objektif dari batuk, seperti uji capsaicin, tidak dapat
digunakan pada aturan awal. Pengukuran hasil yang digunakan dalam penelitian ini
menggunakan skor batuk sehari-hari, dan hasilnya lebih subjektif. Bagaimanapun skor batuk
yang telah divalidasi dengan perekam dan suara mikrofon tekanan, serta tingkatan suara
digital bisa digunakan untuk menilai frekuensi dan intensitas batuknya.

Perbandingan dengan penelitian lain

Salah satu hasil dari penelitian ini adalah bahwa pengobatan antibiotik tidak lebih
efektif dibandingkan plasebo dalam memperpendek durasi batuk. Analisis sistematis pada uji
klinis juga menunjukkan bahwa antibiotik dapat menunjukkan penurunan, meskipun sedikit,

9
dalam durasi gejalanya.8 23
Sebuah tinjauan Cochrane Library menunjukkan bahwa pasien
yang diberi antibiotik menjadi kurang mungkin untuk memiliki batuk dibandingkan mereka
yang diberikan plasebo (rasio risiko 0,64, 95% interval kepercayaan 0,49-0,85), namun hasil
ini berasal dari hanya empat uji klinis dengan total 275 peserta.8 Uji klinis lain secara acak,
berdasarkan data dari genomik untuk melawan resistensi terhadap antibiotik pada infeksi
saluran napas bagian bawah yang didapat-komunitas dalam studi Eropa (GRACE), tidak
termasuk dalam review Cochrane Library, baru-baru ini diterbitkan.24 Ini merupakan, sejauh
ini, studi terbesar yang dilakukan, termasuk 16 jaringan di 12 negara Eropa dengan 2.061
orang dewasa berusia 18 atau lebih tua dengan batuk akut dengan durasi kurang dari satu
bulan sebagai gejala yang menonjol, dan pneumonia dieksklusi dengan dasar klinis. Gejala
dinilai cukup buruk atau lebih buruk, dianggap sebagai hasil utama, berlangsung rata-rata
enam hari pada kelompok amoksisilin 3 gram sehari dan tujuh hari pada kelompok plasebo,
dengan perbedaan yang tidak bermakna (rasio hazard 1,06, 95% interval kepercayaan 0,96-
1,18). Mirip dengan desain penelitian kami, Stott dan rekan memasukkan hanya pasien
dengan akut bronkitis dan sputum purulen dan tidak mengamati perbedaan statistik yang
signifikan dalam resolusi batuk antara kelompok diobati dengan antibiotik dan kelompok
kontrol.18 Pedoman saat ini, didukung oleh beberapa perkumpulan nasional, termasuk
National Institute for Health and Care Excellence, European Respiratory Society, dan
Infectious Disease Society of America, tidak merekomendasikan penggunaan rutin antibiotik
untuk bronkitis akut tanpa komplikasi pada orang normal.2 25 26 Setelah diperkenalkan pada
1940-an, agen antibakteri dengan cepat mencakup untuk pengobatan bronkitis akut. Saat ini,
lebih dari 60% dari pasien menerima antibiotik untuk bronkitis akut, dan saat ini juga sebagai
salah satu dari lima infeksi yang paling sering menggunakan antibiotik yang berlebihan pada
pasien rawat jalan.26-31 Banyak dokter mungkin tidak memberikan antibiotik pada kunjungan
pertama, tapi lebih mungkin untuk meresepkan antibakteri ini pada kunjungan berikutnya,
terutama jika adanya perubahan warna dahak. Dalam sebuah studi prospektif dari lebih dari
3000 orang dewasa dengan batuk akut karena infeksi saluran pernapasan bawah di 13 negara
Eropa, Butler dan rekan mengamati bahwa pasien yang menunjukkan sputum yang berubah
warna diresepkan antibiotik 3,2 kali lebih sering daripada pasien tanpa sputum yang berubah
warna.32 Dalam penelitian lain, rasio peresepan antibiotik dengan sputum yang berubah
warna berkisar dari 2,1-4,8.33-37 Aspek ini bahkan lebih penting karena lebih dari

setengah dari pasien dengan bronkitis akut memiliki produksi sputum purulen.38

Peroksidase dari leukosit dalam dahak yang menyebabkan perubahan warna; oleh karena

10
itu, warna saja tidak harus telah dianggap menunjukkan infeksi bakteri.39 Penjelasan lain
untuk resep antibiotik yang sering adalah kurangnya perbedaan antara bronkitis akut dan
kronis. Hal ini mungkin menjelaskan mengapa dokter menganggap antibiotik untuk lebih
bermanfaat bagi perokok.40
Khasiat antibiotik terbukti untuk eksaserbasi purulen pada penyakit paru obstruktif
kronis yang parah,41 dan baru-baru ini kelompok kami menunjukkan kemanjuran pengobatan
antibiotik pada pasien rawat jalan dengan penyakit paru obstruktif kronik ringan sampai
sedang dengan eksaserbasi akut dan sputum yang semakin purulen.42 Namun, dalam
penelitian ini kami menunjukkan bahwa hasil ini pada pasien dengan sputum purulen tidak
dapat diprediksi untuk orang dengan bronkitis akut ringan tanpa penyakit paru yang
mendasari, bahkan jika menghasilkan sputum yang berubah warna.

Bukti efektivitas obat anti-inflamasi non-steroid pada infeksi saluran pernapasan

akut ini kurang. Studi lebih telah dipublikasikan pada flu biasa, namun studi ini gagal untuk

menunjukkan manfaat yang konsisten. Dalam meta-analisis termasuk enam uji klinis

membandingkan efektivitas non-steroid anti-inflamasi dengan plasebo dan perawatan

lainnya pada tanda-tanda dan gejala pilek, obat ini gagal memperpendek durasi batuk tetapi

secara signifikan lega ketidaknyamanan dan rasa sakit.43 Dalam placebo controlled trial
double blind pada infeksi rhinovirus eksperimental, kombinasi ibuprofen (400 mg) ditambah
klorfeniramin (12 mg), diberikan setiap 12 jam selama 4-5 hari, mengurangi batuk secara
signifikan, meskipun efeknya optimal bila dikombinasikan dengan intranasal senyawa
antiviral (interferon alfa).44 Dua uji klinis yang membandingkan obat oral non-steroid anti-
inflamasi dengan antibiotik di bronkitis akut diterbitkan beberapa waktu lalu. Dalam sebuah
uji klinis kecil dilakukan di Italia, Girbino dan koleganya menunjukkan regresi lebih cepat
peradangan bronkial di peserta yang diobati dengan amoksisilin (satu 1 g tablet dua kali
sehari) dan non-steroid anti-inflamasi obat (satu 700 mg tablet morniflumate dua kali sehari)
dibandingkan dengan yang hanya menggunakan antibiotik. 45
Dalam buta ganda lain, percobaan terkontrol plasebo dilakukan di 45 orang dewasa
dirawat di rumah sakit dan membutuhkan terapi antibiotik untuk infeksi saluran pernapasan
akut atau kronis, mereka ditugaskan untuk pengobatan antibiotik dengan penggunaan seiring
nimesulide (100 mg dua kali sehari) selama 15 sampai 23 hari memiliki peningkatan
signifikan lebih besar andmore cepat dalam tanda-tanda dan gejala infeksi saluran pernapasan

11
seperti nyeri dada dan batuk, dibandingkan mereka yang diobati dengan antibiotik ditambah
plasebo.46 Seperti dalam penelitian kami, efek samping yang jarang terjadi tetapi lebih umum
di antara pasien yang diobati dengan non-steroid anti-inflammatory ditambah antibiotik.

Beberapa studi telah mengevaluasi efektivitas steroid inhalasi pada pasien dengan

batuk yang berlangsung tiga minggu atau lebih. Salah satu uji coba klinis secara acak

menunjukkan efek kecil pada batuk keparahan pada pasien yang memakai fluticasone pada
minggu kedua penyakit, tetapi efek menguntungkan ini hanya terdeteksi di non-perokok.47
Dalam studi lain, budesonide diambil selama empat minggu tidak mengurangi nilai batuk
dibandingkan dengan plasebo pada pasien batuk selama tiga minggu atau lebih setelah infeksi
saluran pernapasan atas.48
Dua penelitian lain mengevaluasi efek dari menghirup beklometason dipropionat pada
skor batuk pada pasien dengan batuk akut pasca-infeksi (durasi kurang dari tiga minggu).49 50
Dalam salah satu perawatan studi dengan steroid inhalasi mengakibatkan penurunan lebih
besar dari frekuensi batuk dibandingkan plasebo, namun dalam studi lain tidak ada manfaat.
Dalam Cochrane reviewpublished baru-baru ini, di mana delapan uji klinis yang disertakan
dengan total 570 pasien dengan subakut atau batuk kronis, kortikosteroid inhalasi
mengakibatkan sedikit penurunan skor batuk, tapi data tentang durasi yang tidak tersedia.51
Sebuah efek dosis tidak dapat dikesampingkan karena dua percobaan yang terdeteksi
manfaat digunakan inhalasi dosis tinggi steroid (fluticasone diproprionat 500 ug dua kali
sehari dan beklometason dipropionat 400 mg dua kali sehari),47 49 sedangkan percobaan di
mana tidak ada manfaat yang diamati digunakan dosis tingkat menengah beclomethasone
(100 ug empat kali sehari.).50 Dalam uji klinis kami, kemungkinan kesalahan tipe II tidak
dapat dibuang, karena perbedaan tidak signifikan secara statistik yang diamati pada durasi
batuk dengan dosis biasa ibuprofen (600 mg tiga kali sehari) dibandingkan dengan terapi
antibiotik atau plasebo, tetapi persentase efek samping secara statistik lebih rendah dari pada
kelompok antibiotik. Apakah penggunaan dosis yang lebih tinggi dari ibuprofen atau non-
steroid anti-inflamasi lainnya lebih kuat akan mengakibatkan penurunan signifikan secara
statistik durasi batuk dibandingkan dengan lengan lain untuk pasien dengan bronkitis akut
tanpa komplikasi masih belum terjawab, tapi harus ditimbang terhadap kemungkinan efek
samping yang lebih serius.52

KESIMPULAN

12
 Batuk adalah gejala yang paling umum dilaporkan oleh pasien dengan infeksi saluran
pernapasan bawah. Untuk yang terbaik dari pengetahuan kita, uji klinis secara acak ini adalah
studi pertama yang menunjukkan bahwa anti-inflamasi pengobatan oral atau antibiotik tidak
lebih efektif daripada plasebo untuk memperpendek durasi batuk pada pasien dengan
bronkitis akut tanpa komplikasi dengan sputum berubah warna. Hasil ini memiliki implikasi
penting bagi praktek klinis sehari-hari dokter.

13