Diterbitkan oleh :
Pusat Penelitian dan Pengembangan PT. Kalbe Farma
Daftar Isi :
Artikel :
3 Pengantar Farmakokinetika
8 Farmakokinetika Klinik
13 Monitoring Kadar Terapeutik Obat
18 Ketersediaan Hayati Obat
21 Pengukuran Klirens Ginjal Obat
26 Teknik Analisis Obat Dalam Cairan Biologis Dengan GLC dan
HPLC
32 Farmakoterapi Rasional
Karya Sriwidodo
37 Ketersediaan Hayati Sediaan Pelepasan Lambat
41 Strategi Penelitian Farmakokinetika
49 Bioavailabilitas Obat
53 Bagaimana Pengaruh Tubuh Terhadap Obat
55 Konsultasi Farmakologik di Samping Penderita
58 Sekilas Tentang Sub Bagian Farmakokinetika Bagian Pene-
litian dan Pengembangan PT Kalbe Farma
Pengantar Farmakokinetika
Sedangkan untuk
keadaan fungsi- fungsi tubuh secara tegas. Oleh karena itu
" "
volume volume distribusi yang
Dalam bidang ini farmakokinetika dapat membantu mene- MASALAH YANG DIHADAPI OLEH INDUSTRI-INDUSTRI
mukan sebab-sebab terjadinya efek toksik dari pemakaian FARMASI DI INDONESIA
suatu obat. Untuk melaksanakan penelitian farmakokiketika terdapat
beberapa masalah yang harus dipecahkan.
Bidang kimia medisinal
Yang pertama adalah masalah tenaga ahli. Untuk penelitian
Dalam bidang kimia medisinal, pengetahuan farmakokine- ini diperlukan tenaga ahli khusus untuk analisis farmakokine-
tika dan data farmakokinetika suatu senyawa obat dapat mem- tika. Berdasarkan pengalaman penulis, dalam program pen-
bantu memberikan arah terhadap sintesis senyawa-senyawa didikan tinggi farmasi stratum 1 (Sl) di Indonsia, disiplin
obat baru yang lebih unggul: potensi lebih tinggi, stabilitas ilmu ini belum diberikan secara mendalam.
Masalah yang kedua adalah masalah peralatan, khususnya
6 Cermin Dunia Kedokteran No. 37 1985
peralatan untuk penentuan kadar obat dalam cairan biologis. PENUTUP
Cara penentuan kadar untuk keperluan studi farmakokinetika
harus memiliki spesifisitas dan sensitivitas yang cukup tinggi, Pengetahuan farmakokinetika bermanfaat dan diperlukan
karena: (a) dalam sampel terdapat senyawa lain (baik senyawa dalam berbagai bidang pekerjaan farmasi dan kedokteran, se-perti
endogen maupun metabolit obat sendiri) yang dapat berinter- dalam bidang farmasetika, farmakologi klinik, farmasi klinik,
frensi, dan (b) kadar obat yang harus ditentukan kadarnya re- toksikologi dan kimia medisinal. Karena cukup banyak masalah
yang dihadapi untuk melaksanakannya, sampai de-ngan saat ini
latif sangat rendah (rata-rata sampai di bawah 1 mcg/ml).
Masalah ini bisa dijawab dengan menggunakan peralatan anali- belum semua industri farmasi di Indonsia mam-pu melakukan
sis yang ber-performance tinggi seperti kromatograf cair penam- penelitian farmakokinetika ini (khususnya uji ketersediaan
pilan- tinggi ("HPLC ), kromatograf gas, TLC-scanner, dan lain- biologis atau bioavailabilitas), padahal pelaksana-
"
lain, di samping juga diperlukan peralatan ekstraksi dan annya cukup penting dalam rangka pelayanan kesehatan yang
derivatisasi untuk skala mikro. Untuk senyawa-senyawa anti- lebih rasional, efisien dan efektif.
biotika dengan tujuan studi tertentu (misalnya untuk studi
KEPUSTAKAAN
bioavailabilitas), cara niikrobiologis masih bisa dipakai dan
masih merupakan alternatif pilihan. 1. Aiache JM, Devissaguet JPh and Guyot-Herrmann AM (Eds.) Ga-lenica 2
Masalah yang ketiga adalah masalah biaya operasional Biopharmacie, Technique et Documentation, Paris, 1978.
yang cukup tinggi; yang diperlukan untuk penyiapan sampel, 2. Rowland M and Tozer TN. Clinical Pharmacokinetics: Concepts and
untuk analisis kuantitatif dan untuk pemeliharaan alat. Applications, Lea & Febiger, Philadelphia, 1980.
Dengan adanya masalah-masalah itulah maka belum semua 3. Wagner JG. History of pharmacokinetic, Pharmac Ther, 1981; 12 : 537
industri farmasi di Indonesia mampu untuk melakukan pene- 562.
litian farmakokinetika. Pada saat ini memang ketersediaan 4. Wagner JG. Do you need a pharmacokinetic model, and, if so, which
biologis suatu sediaan belum ditetapkan sebagai persyaratan one?, J Pharmacokin Biopharm, 1975; 3(6) : 457 477.
sediaan obat, tetapi kalau nanti persyaratan ini ditetapkan, mau 5. Wagner JG. Fundamentals of Clinical Pharmacokinetics, 1st ed., Illinois;
tidak mau semua industri farmasi harus melaksanakan pe- Drug Intelligence Publications, Inc, Hamilton, 1979.
nelitian farmakokinetika ini.
Cermin Dunia Kedokteran No. 37 1985 7
Farmakokinetika Klinik
dr Budiono Santoso
Bagian Farmakologi Fakultas Kedokteran Universitas Gajah Mada, Yogyakarta
PENDAHULUAN
l
Semenjak Dost mengajukan istilah farmakokinetika kira-
kira 30 tahun yang lalu, yang kurang lebih diartikan sebagai
"ilmu mengenai analisis kuantitatif antara organisma dan
obat", maka kita telah melihat perkembangan yang begitu
pesat bidang ilmu ini sampai sekarang. Pengertian yang di-
cakup dalam definisi dari Dost tadi sebenarnya kalau ditelaah
lebih dalam meliputi "analisis matematika dari jumlah dan ak-
tifitas obat dalam badan dalam hubungannya dengan waktu".
Namun demikian tulisan ini tidak akan membahas panjang
lebar mengenai "analisis matematka" seperti yang dimaksud
dalam pengertian di atas, tetapi lebih banyak membicarakan
tempat dan manfaat dari farmakokinetika dalam klinik, teruta-
ma sehubungan dengan perawatan penderita. Ini didasarkan
pada kenyataan, analisis matematika dalam badan terutama
mengenai jumlah maupun aktifitasnya telah banyak sekali
dibahas dalam berbagai tulisan dan penerbitan. Di lain pihak,
kemanfaatan farmakokinetika dalam kepentingan klinik se-
cara luas sering tidak mendapat perhatianyang layak.
Pengaruh klinik atau terapeutik suatu obat pada seorang
pasien sebenarnya merupakan hasil dari daya farmakologik
obat tersebut, di man hal yang terakhir ini akan sangat ter-
gantung pada kadar yang bisa dicapai pada tempat kerja obat
(reseptor). Sayangnya, pengukuran kadar obat pada reseptor
hampir selalu tidak dimungkinkan. Namun demikian, karena
setiap perubahan kadar obat yang terukur dalam cairan darah
secara praktis akan mencerminkan perubahan pada reseptor,
dengan pengukuran kadar obat dalam cairan darah akan
bisa diperhitungkan atau diramalkan tingkat aktifitas
farmakolo-
gik yang tercapai (lihat Bagan 1). Tinggi rendahnya kadar obat Dengan melihat alur peristiwa yang tergambar pada bagan
dalam cairan darah merupakan hasil dari besarnya dosis satu, sebenarnya farmakokinetika merupakan analisis mate-
yang diberikan, dan pengaruh-pengaruh proses -proses alami matika dari proses-proses absorpsi, distribusi, metabolisme dan
dalam tubuh mulai dari absorpsi, distribusi, metabolisme sam- ekskresi obat. Namun demikian, jika kita kembali kepada defi-
pai ekskresi obat.
8 Cermin Dunia Kedokteran No. 37 1985
nisi dari Dost tadi, sebenarnya lingkup farmakokinetika seha- kan, dan berapa besarnya bolus yang diperlukan bisa diper-
rusnya juga mencakup analisis matematika dari aktifitas obat. hitungkan dari perhitungan-perhitungan farmakokinetika:
Perlu dicatat, walaupun perkembangan teknologi modern saat
ini telah memungkinkan kuantifikasi kadar sebagian besar obat
dalam cairan biologik, misalnya saja dengan teknik kromato-
grafi gas, kromatografi cairan tekanan tinggi (high pressure li-
quid chromatography; HPLC), spektrometri massa (mass spec-
trometry) dan lain-lain, tetapi kuantifikasi aktifitas maupun
pengaruh klinik obat bukan merupakan pekerjaan yang gam-
pang, kalau tidak bisa dikatakan sangat sulit. Sehingga sampai
saat ini farmakokinetika hampir selalu diartikan sebagai studi
kuantitatif dari proses absorpsi, distribusi, metabolisme dan
ekskresi obat seperti yang diajukan oleh Greenblatt dan
2
Koch-Weser (1975) Penerapan prinsip-prinsip farmakokine-
tika dalam penanganan penderita secara langsung atau tidak
dikenal sebagai farmakokinetika klinik. Permasalahan yang se-
lalu dihadapi oleh klinikus yang berminat terhadap farmako-
kinetika adalah, bagaimanakah memanfaatkan secara maksimal
pengetahuan tentang kinetika obat untuk kepentingan pena-
nganan penderita?
dr Armen Muchtar
Bagian Farmakologi Fakultas Kedokteran Universitas Indo-
nesia, Jakarta
PENDAHULUAN perkembangan pesat dalam penelitian dan analisis
Yang dimaksud dengan monitoring kadar terapeutik obat hubungan antara dosis -kadar-respon penderita. Secara
adalah pemeriksaan secara berkala kadar obat dalam darah konsepsionil, de-
guna membantu klinisi dalam menetapkan dosis obat yang da- wasa ini hubungan tertera dalam Gambar I. Secara matematis,
pat menyembuhkan atau mengobati penyakit penderita. Per- hubungan itu oleh Wagner dirumuskan sebagai berikut :
lunya monitoring kadar obat dalam tubuh sudah lama dikemu-
kakan, antara lain oleh WilliamWethering, ketika fox glove
yang mengandung glikosida kuat mulai digunakan, ia meng-
himbau agar obat yang manjur ini tidak dengan begitu saja di- Css = kadar dalam keadaan steady state, fD = fraksi dosis yang masuk
tolak penggunaannya, semata-mata karena adanya efek sam- dalam sirkulasi sistemik, t12 = waktu paruh obat dalam plasma, Vd =
pingyang berbahaya dan sukar dkendalikan. volume distribusi, T = interval pemberian Obat.
Dasar-dasarmonitoring kadar terapeutik obat mulai dirin- INDIVIDUALISASI DOSIS DALAM FARMAKOTERAPI
tis oleh Brodie dan kawan-kawan ketika mereka berhasil me- Dalam praktek, pemberian obat pada umumnya didasarkan
ngukur kadar quinidine' dalamplasmamanusia dengan menggu- atas dosis rata-rata, yaitu dosis yang diperkirakan memberikan
nakan fluarometer1 . Arti klinis dari pemeriksaan ini kemudian
efek terapeutik dengan efek samping minimal. Bila dosis rata-
diungkapkan oleh Sokolow 2 , ketika ia dapat memperlihatkan rata itu tidak menimbulkan efek sama sekali atau sudah me-
adanya perbedaan interindividuil kadar quinidin plasma se- nimbulkan efek yang berlebihan, biasanya dokter dengan se-
banyak 5 kali pada dosis 3 gram per hari pada pengobatan arit- gera menghentikan pengobatan karena dianggap 'tidak cocok'
mia. Berdasarkan pengalamannya dalam memonitor kadar qu- bagi penderita, tanpa perlu mempertimbangkan apakah do-
inidin dalam serum, ia menyimpulkan sebagai berikut3 sis yang diberilcan itu memang sudah sesuai dengan kebutuhan
* Efektivitas quinidin dalam pengobatan aritmia atrium kro- penderita. Pentingnya individualisasi dosis menjadi semakin
nik dan pencegahan aritmia rekuren, serta timbulnya intoksi- beralasan ketika Brodie dkk. memperlihatkan bahwa ada per-
kasi quinidine terlihat mempunyai korelasi yang lebih dekat bedaan spesies, strain dan individual dalam kecepatan meta-
dengan kadar ketimbang dosis. bolisme obat4 . Kemudian, Hammer dan Sjoqvist menemukan
* Karena kadar quinidin dalam serum dapat bervariasi lebih besar ada perbedaan individual sebesar 30 x lipat dari kadar "ste-ady
dari variasi dalam dosis, maka kadar dalam serum meru-pakan state" desmetil imipramin yang diresepkan pada suatu do-sis
indilcasiyang lebih terpercaya bila diduga ada toksisitas. tertentu 5 . Perbedaan individuil kadar obat dalam keadaan
* Walaupun lebih penting dari dosis, sebaiknya kadar dalam "steady state" ini barangkali tidak menimbulkan masalah da-
serumtidak dianggap sebagai satu-satunya faktor yang lam penentuan besar dosis bila 'Therapeutic window" dari
mempe-ngaruhi toksisitas. Keparahan penyakit, deplesi obat yang bersangkutan cukup besar. Tetapi bila "therapeutic
elektrolit, in-feksi, ikut pula menentukan toksisitas. window" suatu obat sempit, individualisasi dosis menjadi pen-
Semenjak itu, sejalan dengan penemuan alat-alat baru yang ting, karena perbedaan dosis yang kecil saja (dalam mg/kg
BB) sudah dapat menimbulkan perbedaan nyata dalam res-
sensitif untuk pemeriksaan kadar obat dalam darah, terjadi
pons. Individualisasi dosis dengan mudah dapat dilakukan bi-
Cermin Dunia Kedokteran No. 37 1985 13
kan manfaat untuk memonitoring kadarnya, karena bila cer-
mat, respon klinis penderita masih dapat diamati. (Tabel 1).
Tabel 1. Obat-obat yang kadarnya sering dimonitor secara rutin.
PENDAHULUAN
perlu dicu
Dalam menentukan Cl total dieliminasi terutama
dosis obat suatu = Q r x Er dengan ekskresi ginjal.
individu, seringkali (volume/unit Untuk obat-obat ini,
perhatian khusus perlu Clrenal + waktu), perubahan kemampuan
diberikan, sehubungan Cl nonrenal sedangkan E ekskresi ginjal akan
r
dengan kemam-puan memberikan akibat
Apabila ekskresi ginjal adalah
tubuh individu untuk yang nyata pada efek
merupakan cara selisih kadar obat
mengeliminasi obat farmakologiknya. Selain
eliminasi utama untuk dalam plasma arteri itu, pengukuran klirens
yang diberikan. Ini suatu obat, maka : dan vena per kadar
dapat dijumpai ginjal juga bermanfaat
Cl obat dalam plasma untuk kepentingan
misalnya pada individu
arteri, atau monitoring terapi obat,
dengan usia lanjut,
bayi, kelainan fungsi total ter-
alat-alat eliminasi, = utama
atau karena terjadi Cl pada
ren
interaksi dengan obat Dapat dikatakan pula, keadaan-
lain sehingga al
sebenarnya nilai keadaan
eliminasinya Klirens ginjal suatu klirens ginjal tersebut dimana
terhambatl-2 Untuk obat didefinisikan
merupakan tetapan overdosis
mengetahui sebagai volume darah
yang menggambarkan mengingat
kemampuan tubuh yang dapat
hubungan antara :
mengeliminasi obat dibersihkan dari obat
kecepatan ekskresi
tertentu, pengukuran tersebut oleh ginjal
parameter-parameter obat pada waktu t (=
per satuan waktu,
kinetika eliminasi dAe/dt) dengan
sehingga sebenarnya
merupakan metoda konsentrasi obat dimana t0,5 adalah
nilai klirens ginjal ini
yang telah banyak dalam plasma Dada waktu paro obat, kel
merupakan suatu
dikenal dan diperguna- waktu t (= C). atau adalah tetapan ke-
ukuran yang cepatan eliminasi, dan
kan. Pengukuran menggambarkan
parameter - parameter k r adalah tetapan
kemampuan ginjal kecepatan ekskresi
ini meliputi kecepatan
untuk membersihkan Perlu diperhatikan
eliminasi (kel), waktu obat dari tubuh. Secara Cerm
bahwa sebenarnya
paro biologik (t0,5) lebih se-derhana in
klirens ginjal Duni
dan klirens tubuh total klirens ginjal dapat merupakan hasil dari a
(Cl) yang memerlukan didefinisikan, dalam proses-proses filtrasi Kedo
pengambilan sampel hubungan-nya dengan ktera
darah secara serial glomeruler dan sekresi
pembuangan obat n No.
selama waktu tertentu. maupun 37
Tentu saja ini melalui ginjal, sebagai reabsorpsi di
merupakan metode hasil dari kecepatan sepanjang tubuli renis. 1985
yang rumit dan kurang aliran darah ginjal (Qr ) Banyak manfaat
menyenangkan bagi dan extraction ratio ginjal yang dapat diambil 21
pasien. (E r ); dari pengukuran
Untuk obat-obat
kadar
tertentu, terutama Disajikan pada Seminar obat dalam urin.
yang mengalami Berkala I Ikatan Ahli Keterbatasan
eliminasi dengan cara Farmakologi dan Simpo-sium kemampuan ekskresi
ekskresi melalui Farmakokinetla Klinik -
ginjal suatu obat
ginjal, dengan meng- Yogyakarta, 3 - 4 Desember
misalnya, dapat
ukur nilai klirens 1984.
diketahui dari nilai
ginjal kita telah klirens ginjal yang
mendapatkan terukur setelah
gambaran kemampuan pemberian dosis
tubuh untuk bertingkat. Manfaat
mengeliminasi obat yang sangat besar
tersebut. Ini dalam hubungannya
berdasarkan asumsi dengan terapi obat itu
bahwa : untuk mengetahui
kemampuan tubuh
mengeliminasi obat
yang diberikan, bila
obat tersebut
dianggap bahwa kecepatan ekskresi ginjal sama
ginjal. dengan k.e-cenatan filtrasi. sehingga :
Selain hal di atas, untuk obat-obat yang
eliminasi utama-nya adalah ekskresi ginjal ini,
pengukuran jumlah obat dalam urin dapat
memberikan gambaran kemampuan absorpsinya Kreatinin, suatu senyawa endogen dan inulin,
tanpa harus memberikan obat secara suatu poli-sakarida eksogen, tidak terikat pada
intravenosa. protein plasma dan tidak mengalami sekresi
MEKANISME EKSKRESI maupun reabsorpsi. Dikatakan bahwa jumlah
Ekskresi obat melalui ginjal dipengaruhi oleh yang terfiltrasi, seluruhnya berada dalam urin
sifat-sifat fisiko-kimia obat, ikatan dengan sehingga nilai klirens ginjal kedua obat ini dapat
protein plasma dan faal ginjal. Nefron digunakan untuk meng-ukur besarnya
merupakan unit utama fungsi ginjal, terdiri atas kecepatan filtrasi glomeruler.
glomerulus, tubulus proksimalis, ansa Henle,
tubulus distalis dan duktus kolektikus.
Glomerulus menyaring darah dan filtrat mengalir
ke tubulus. Hampir semua air dari filtrat
direabsorpsi, dan hanya 12 ml/menit saja yang
menjadi urin. Sementara itu terjadi pula sekresi
dan reabsorpsi di se-panjang tubuli proksimalis
dan distalis.
Jumlah obat yang diekskresi ke dalam urin
merupakan hasil filtrasi, sekresi dan reabsorpsi.
Filtrasi dan sekresi mem-perbesar jumlah obat,
sedangkan reabsorpsi mengurangi. Dengan kata
lain :
Filtrasi giomeruler
Kira-kira 25% volume semenit jantung, yaitu
1,2 1,5 liter darah permenit, mengalir ke
ginjal. Sepuluh persen dari jumlah tersebut
difiltrasi di glomerulus. Hanya obat dalam
bentuk
bebas yang terfiltrasi. Molekul obat yang terikat
pada makro-molekul atau sel-sel darah tak dapat
melalui membran glo-
meruler. Dengan demikian filtrat mengandung
obat dengan kadar yang identik dengan
kadarnya di cairan plasma, yaitu
fraksi obat yang bebas (= Cb).
Kecepatan filtrasi pada orang dewasa normal
adalah sebesar kira-kira 125 ml/menit, dan
disebut sebagai kecepatan filtrasi glomeruler
atau GFR (glomenilar filtration rate), sehingga :
KEPUSTAKAAN
Gambar 7. Nilai klirens ginjal sulfametazin setelah pemberian
1. Breimer DD & Danhof M. Interindividual differences in pharma- per oral dosis 500 mg dan 1000 mg. (dari : Suryawati & Santoso,
cokinetics and drug metabolism. Dalam: Breimer DD (ed.). Towards 1985 a).
(Bersambung ke halaman 61)
Cermin Dunia Kedokteran No. 37 1985 25
Teknik Analisis Obat Dalam Cairan
Biologis Dengan GLC dan HPLC
Drs Mohammad Makin Ibnu Hadjar PhD
Jurusan Kimia Farmasi Fakultas Farmasi
Universitas Gadfah Mada, Yogyakarta
Bagi beberapa kelompok peneliti, metode analisis obat da- tersebut. Kegiatan studi farmakokinetika klinik seperti ini ti-
lam cairan biologis mempunyai arti yang sangat penting. dak akan pernah dapat dilakukan tanpa melaksanakan analisis
Masalah-masalah yang berhubungan dengan studi ketersediaan obat dalam cairan biologis.
hayati obat, pengembangan obat baru, penyalahgunaan obat, Dalam pengembangan obat baru, pertanyaan tentang keter-
farmakokinetika klinik dan riset obat -obatan, semuanya me- sediaan hayatinya merupakan sesuatu yang sangat penting.
nuntut adanya metode analisis obat dalam sampel biologis Bisa saja suatu obat baru pada uji farmakologik menunjukkan
dengan kepekaan, kespesifikan, kecepatan, ketepatan dan ke- adanya potensi, yang kemudian pada uji farmakokinetika
telitian yang tinggi, tetapi dengan biaya yang tidak terlalu memberikan absorpsi yang kurang baik dan memberikan harga
mahal. waktu paruh yang rendah dalam tubuh. Tentunya agar tidak
Kesulitan utama yang dihadapi ialah, selain kadar yang diderita kerugian yang lebih lanjut, arah dari pengembangan
biasanya sangat kecil, dalam cairan biologis obat ada bersama- obat baru tersebut harus ditinjau kembali. Keputusan yang
sama dengan metabolit -metabolitnya dengan struktur kimia cepat dan tepat itu mutlak memerlukan informasi atau data
yang hampir mirip. Tercampurnya obat dengan zat-zat endoge- yang diperoleh dari percobaan analisis obat dalam cairan bio-
nous dalam sampel biologis (dalam jumlah yang jauh lebih logis.
besar dari obatnya) menambah kesulitan tersebut. Metode Studi metabolisme suatu senyawa, yang juga melakukan
analisis yang digunakan dengan sendirinya harus mampu men- analisisnya dalam cairan biologis, seringkali menjurus pada pe-
deteksi dan menetapkan kadar obat dan metabolit-metabolit- nemuan obat baru. Oksifenbutazone dan desipramine merupa-
nya, serta mempunyai prosedur clean-up yang singkat dan kan contoh obat-obat baru yang ditemukan setelah studi
sederhana, agar kehilangan obat dan metabolitnya dapat di- metabolisme. Mereka masing -masing sebagai metabolit dari
hindarkan. fenilbutazone dan imipramine.
Kromatografi cairan-gas (GLC) dan kromatografi cairan Selain dalam studi biofarmasetika dan farmakokinetika
tekanan tinggi (HPLC) telah membuktikan keunggulannya tersebut di atas, analisis obat dalam cairan biologis mem-
terhadap metode-metode yang lain dalam analisis obat dalam punyai peranan yang penting pula dalam toksikologi, pusat-
cairan biologis. pusat rehabilitasi korban penyalahgunaan obat, deteksi bebe-
PERANAN ANALISIS OBAT DALAM CAIRAN BIOLOGIS rapa penyakit (meningkatnya kadar metilguanidina dalam
serum penderita uremia), memperoleh informasi tentang se-
DALAM BERBAGAI STUDI berapa jauh penyebaran suatu tumor (meningkatnya kadar
Tidak sedikit obat yang mempunyai indeks terapeutik yang 5-S-sisteinildopa, suatu asam amino baru, dalam cairan bio-
rendah, di mama rasio dosis toksis/dosis terapeutik < 10. Obat- logis), dan lain sebagainya.
obat tertentu, seperti teofilina, akan memberikan efek samping PROBLEM ANALISIS OBAT DALAM CAIRAN BIOLOGIS
yang toksis apabila konsentrasinya dalam darah mencapai
dua kali konsentrasi terapeutiknya. Sering timbul kesulitan- Kadar obat dalam cairan biologis yang umumnya sangat
6 12 g mr-1
kesulitan yang serius bagi penderita yang diberi obat jenis ini, kecil (10- - 10- ) membatasi metoda -metoda yang
karena adanya perbedaan konsentrasi terapeutik antar-individu dapat digunakan untuk menetapkan kadarnya; hanya metode-
yang besar. Untuk terapi yang optimal dan pengaturan dosis metode yang sangat sensitif saja yang dapat dipakai. Dalam
secara individu diperlukan adanya data kinetika obat-obat cairan biologis, obat selalu ada bersama-sama dengan meta-
26 Cermin Dunia Kedokteran No. 37 1985
an sang operator.
bolit -metabolitnya. Struktur kimia dari metabolit -metabolit
Akan tetapi, sejumlah besar obat -obatan tidak dapat di-
tersebut pada umumnya hampir mirip dengan struktur kimia
analisis dengan teknik GC, karena sifatnya yang sangat polar
obat induknya, sehingga sukar mendeteksi mana yang obat
(konjugat sulfat dan glukuronat dari obat dan metabolit-
mana yang metabolit. Mutlak perlu digunakannya metode
metabolitnya), tidak mudah menguap dan tidak stabil terha-
analisis yang sangat selektif. Zat-zat endogenous (dalam jum-
dap panas, kalau tanpa modifikasi struktur kimianya terlebih
lah yangjauh lebih besar dari jumlah obatnya) dalam matriks
dahulu. Teknik HPLC merupakan pilihan utama untuk ana-
sampel biologis sangat mengganggu pelaksanaan analisis,
lisis golongan obat-obat tersebut. Kemampuan HPLC untuk
khususnya metode spektroskopi, karena zat-zat endogenous menangani secara langsung obat-obat dan metabolit -metabolit
tersebut juga menyerap sinar ultraviolet/visibel. Prosedur yang sangat polar serta konjugat -konjugatnya dalam cairan
clean-up sampel yang berbelit-belit akan memberikan risiko
biologis sungguh merupakan suatu keunggulan. Pelaksanaan
hilang atau berkurangnya obat dan metabolit -metabolitnya. analisisnya yang pada suhu kamar akan mencegah peruraian
GLC dan HPLC yang selain mampu mendeteksi dan mene- obat selama proses analisis. Selain detektor, jumlah variabel
tapkan kadar, juga sekaligus mampu melakukan pemisahan, yang dapat diatur dalam HPLC jauh lebih banyak dari pada
sehingga dapat mengatasi problem yang didiskusikan di atas. dalam GC. Kalau hanya fase diam saja yang dapat divariasi
Berikut akan didiskusikan masalah kromatografi. pada analisis dengan GC, maka baik fase diam maupun fase
KROMATOGRAFI gerak kedua-duanya dapat divariasi dalam teknik HPLC.
Bukan itu saja, berbagai ragamnya mode kromatografi (mode-
Kromatografi dalam berbagai bentuknya telah digunakan mode adsorpsi, partisi, penukar ion dan eksklusi) pada proses
secara luas sebagai teknik pemisahan dan analisis. Pada tahun pemisahan dengan HPLC memungkinkan teknik ini dapat di-
1941, Martin dan Synge, yangkemudian mendapat hadiah Nobel, gunakan untuk analisis hampir semua jenis obat. Keunggulan
dalam makalahnya mengemukakan pengertian-pengerti-
lain yang disumbangkan oleh HPLC dalam analisis obat dalam
an dasar tentang kromatografi gas (GC) dan HPLC. Tidak ku-
cairan biologis ialah prosedur ekstraksi, dan clean-up yang
rang dari 10 tahun kemudian, yaitu pada tahun 1952, James
mendahului analisis relatif sangat berkurang dibandingkan
dan Martin untuk pertama kali mengintrodusir penggunaan
dengan teknik GC. Bahkan telah dilaporkan keberhasilan
GC. Sejak saat itu GC telah menjadi bentuk kromatografi
analisis obat dalam urin dengan menginjeksikan langsung
yang paling baik dan berkembang dengan sangat cepat. Ben-
sampel ke dalam kolom dan menggunakan sistem reversed
tuk-bentuk kromatografi yang lain seperti kromatografi ker- phase, dimana fase gerak digunakan air yang dapat mengelusi
tas, kromatografi lapis tipis (TLC), kromatografi penukar ion zat-zat endogenous yang menyerap ultraviolet itu bersama
dan kromatografi eksklusi (semuanya termasuk kromatografi solvent front. Jumlah jenis detektor yang dapat dipilih pada
cairan), belum memperoleh sukses yang sama seperti yang teknik HPLC juga lebih banyak dibandingkan dengan GC.
telah dicapai oleh GC. Hal ini disebabkan karena efisiensinya
Untuk pemahaman lebih lanjut, berikut akan didiskusikan
yang rendah serta waktu analisisnya yang panjang: Pada awal
tahun 1960-an, Giddings menunjukkan bahwa kerangka kerja dasar-dasar GC dan HPLC.
teoritis yang dikembangkan untuk GC berlaku sama baiknya KROMATOGRAFI GAS
untuk kromatografi cairan, dan antara tahun 1967 - 1969 Pada GC, fase geraknya berupa gas yang inert, sedang fase
Kirkland, Huber, dan kelompok Horvath, Preiss dan Lipsky diamnya dapat berupa cairan (disebut kromatografi cairan-gas
mengemukakan penggunaan HPLC yang pertama kali. Dengan atau "gas-liquid chromatography", yangdisingkat GLC) atau
menggunakan tekanan yang tinggi (sampai dengan 5000 psi), berupa padatan (kromatografi padatan-gas, "gas-solid chroma-
HPLC dapat mengatasi kelemahan -kelemahan dari kromato- tography", GSC). Proses pemisahan pada GLC terjadi dengan
grafi cairan pada umumnya, misalnya viskositas cairan yang mekanisme partisi, sedang pada GSC nielalui mode adsorpsi.
relatif lebih besar dibanding dengan viskositas gas, sehingga Untuk sampel yang berupa obat, GLC lebih populer daripada
HPLC mampu memberikan waktu analisis (5 - 30 menit) GSC. Ini disebabkan karena hampir semua obat akan meng-
yangkurang lebih sama dengan waktu analisisnya GC. alami peruraian dengan kondisi yang diperlukan agar terjadi
Dalam beberapa hal, memang, baik teknik GC maupun elusi pada GSC Oleh karena itu, istilah GC dalam literatur-
HPLC dapat digunakan untuk memecahkan masalah yang literatur dimaksudkan untuk GLC.
sama. Keduanya mempunyai keunggulan yang berupa sensitivi- Fase diam yang palingsering digunakan pada analisis obat
tas, selektivitas dan kecepatan analisis yang tinggi. Dengan dalam cairan biologis dengan teknik GLC ialah siloksan yang
menggunakan detektor ultraviolet mereka dapat memberikan tersubstitusi (OV-1 dan OV-17) dan polietilen glikol yang di-
pola spektrum ultraviolet darimasing -masing komponen sam- salurkan (1 - 5%) pada solid support.
pel yang diperiksa. Keduanya dapat dihubungkan langsung Bagian-bagianpokok suatu GLC ialah : silinder tempat gas
dengan spektrometer massa, sehingga dapat diperoleh pola pembawa, pengatur aliran dan tekanan gas, tempat injeksi
spektrum massa dari masing-masing komponen campuran sampel, kolom, detektor, rekorder, dan thermostat untuk
yang sangat penting untuk elusidasi struktur kimianya. Kedua tempat injeksi sampel, kolom dan detektor.
teknik ini juga dapat digunakan untuk kromatografi prepara- Setelah sampel diinjeksikan, komponen-komponen sampel
tif, yaitu masing-masing komponen campuran dapat dikum- yang ada dalam keadaan uap dibawa oleh gas pembawa ke da-
pulkan dalam keadaan yang sangat murni, sehingga dapat di- lam kolom. Dalam kolom, komponen -komponen tersebut ber-
gunakan untuk percobaan -percobaan penelitian lebih lanjut. partisipasi antara gas pembawa dan fase diam (cairan). Fase
Kedua -duanya juga dapat dilengkapi dengan sistem micro- diam ini secara selektif menahan komponen -komponen sampel
processor, sehingga analisis dapat dilaksanakan tanpa kehadir-
Cermin Dunia Kedokteran No. 37 1985 27
sesuai dengan koefisien distribusinya, sehingga terbentuk pita- sangat tinggi. Fase diamnya dapat berbagai macam, tergantung
pita komponen yang terpisah dalam gas pembawa. Bersama mode kromatografi yang dipilih dalam proses pemisahan.
aliran gas pembawa, pita-pita komponen ini meninggalkan ko- Proses pemisahan dalam HPLC dapat dilakukan dengan berbagai
lom dan dideteksi oleh detektor yang kemudian oleh rekorder mode kromatografi sebagai berikut :
dibuat kromatogramnya. Mode kromatografi cairan-cairan (partisi) : fase diam
Macam detektor yang dikenal pada GC ialah detektor han- berupa cairan yang disalutkan atau diikatkan secara kimia
taran panas ("thermal conductivity detector", TCD), detektor solid support.
ionisasi nyala ("flame ionization detector " , FID), detektor
"
penangkap elektron ( electron capture detector' , ECD) dan
detektor yang hanya khusus mendeteksi senyawa yang me- pada Komponen sampel yang dipisahkan ber-
ngandung unsur nitrogen dan fosfor.
TCD berdasar atas prinsip, suatu benda yang panas akan partisi di antara fase diam dan fase gerak. Pada mode ini di-
kehilangan panasnya pada suatu kecepatan yang tergantung kenal sistem normal phase (fase diam berupa senyawa yang
kepada komposisi gas di sekitarnya. Jadi, kecepatan hilangnya polar, sedang fase geraknya non-polar) dan sistem reversed
panas itu dapat digunakan sebagai ukuran tentang komposisi phase (fase diam berupa senyawa yang non-polar, sedang fase
gas. Detektor ini kurang sensitif untuk analisis obat dalam geraknya polar). Dengan sistem normal phase dapat dipisahkan
cair-an biologis. pestisida, steroid, anilina, alkaloida, glikol, alkohol, fenol,
FID merupakan detektor yang paling luas penggunaannya, aromatik dan komplek logam. Sistem reversed phase dapat
bahkan dianggap sebagai detektor yang universal untuk analisis memisahkan alkohol, aromatik, antrakuinon, alkaloid, oligo-
obat dalam cairan biologis menggunakan GLC. Pada detektor mer, antibiotika, barbiturat, steroid, pestisida-klor dan vita-
ini, komponen-komponen sampel yang keluar dari kolom di- min-vitamin.
bakar dalam nyala (campuran gas hidrogen dan udara atau Mode kromatografi pasangan ion ('ion pair chromato-
oksigen). Sejurnlah besar ion yang terbentuk dalam nyala graphy'; IPC) : merupakan bentuk khusus dari kromatografi
masuk ke dalam celah elektrode dan menurunkan tegangan cairan-cairan yang digunakan untuk pemisahan senyawa obat-
listrik dari celah elektrode mula-mula. Penurunan tegangan ini obat yang ionik atau yang dapat terionisasi seperti amino
yang kemudian dicatat sebagai sinyal oleh rekorder. Intensitas biogenik, sulfonamida, karboksilat dan sulfonat. Ada dua me-
sinyal ini berbanding lurus dengan konsentrasi solute dalam kanisme proses pemisahan pada IPC, yaitu mode partisi, di
gas pembawa. mana molekul sampel yang ionik atau yang mudah terionisasi,
Aliran elektron sebagai hasil ionisasi gas pembawa (nitrogen tetapi tidak bersifat lipofilik, membentuk suatu pasangan ion
atau argon/methan) dalam ECD memberikan sinyal yang be-rupa dengan suatu counter-ion yang cocok yang ditambahkan pada
baseline suatu kromatogram. Bila kemudian suatu se-nyawa fase geraknya. Dengan terbentuknya pasangan ion ini akan
masuk ke dalam detektor, sebagian dari elektron ter-sebut akan menambah sifat lipofilik sampel, sehingga memperbesar afini-
ditangkap oleh senyawa sebelum mereka mencapai plat detektor. tasnya terhadap fase diam. Mekanisme yang kedua ialah mode
Ini mengakibatkan aliran arus listrik dalam de-tektor berkurang, penukar ion, di mana counter-ion yang polar dianggap sebagai
yang oleh rekorder akan dicatat sebagai diabsorpsi oleh fase diam hidrokarbon sehingga seperti mem-
suatu peak. Detektor ini hanya dapat digunakan untuk bentuk suatu titik penukar ion, pada mana molekul sampel
se-'wawa obat-obatan yang dapat mengabsorpsi elektron yang polar akan dapat diabsorpsi seperti pada kromatografi
dengan penukar ion.
mudah, yaitu senyawa-senyawa yang mengandung gugus kar- Mode kromatografi padatan-cairan (adsorpsi) : fase diamnya
bonil dan nitro yang terkonjugasi sertasenyawa-senyawa yang berupa padatan yang dapat mengadsorpsi molekul sampel yang
mengandung halogen-organik. Sensitivitas detektor ini pada dipisahkan secara reversibel. Dalam sistem normal phase
tingkat pikogram. Suatu psikotropik baru (1,2-benzisoxazole- digunakan fase diam yang polar (silica gel, alumina)
3-acetamidoxime hydrochloride), analisisnya dalam plasma dan fase gerak non-polar (heksan, kloroform). Sebaliknya,
berhasil dilakukan dengan GLC menggunakan detektor ini. pada sistem reversed phase digunakan fase diam yang non-
Spektrometer massa dapat juga digunakan sebagai detektor pada polar (butiran polimer) dengan fase gerak yang polar (air,
GLC. Kombinasi GLC dengan spektrometer massa (GC-MS) saat etanol). Dengan mode adsorpsi ini dapat dipisahkan anti-
ini merupakan suatu alat yang ampuh dalam identifi-kasi obat dan oksidan, vitamin, steroid, barbiturat, zat-zat warna, amina,
metabolit-metabolitnya dalam cairan biologis. Untuk obat-obat hidrokarbon, fenol, alkaloida, amida, lipida, asam-asam
yang sukar menguap dan tidak stabil terhadap panas, agar dapat amino dan alkohol-alkohol.
dianalisis secara GLC harus dideri-vatisasi secara kimia. Obat- Mode kromatografi penukar ion ("ion-exchange chroma-
obat dengan gugus fungsional yang sangat polar seperti hidroksil tography'; IEC) : fase diam terdiri dari suatu matriks yang tegar,
(OH), karboksil (COOH) dan amino (NH2 ) diubah menjadi eter yang permukaannya menyangga suatu muatan positif sehingga
(OR), ester (COOR) dan amida (NHCOR) yang merupakan menyajikan suatu titik penukar ion (R+ ). Bila diguna-kan suatu
gugus-gugus yang kurang fase gerak yang mengandung anion, titik penukar ion tersebut
polar. akan menarik dan memegang suatu counter-
- -
ion negatif (Y ). Sampel yang berupa anion (X ) kemudian dapat
KROMATOGRAFI CAIRAN TEKANAN TINGGI -
bertukaran dengan counter-ion (Y ) :
Seperti tampak dari namanya, fase gerak yang digunakan + - - = + -
R Y + X '7 R X + Y- .
pada HPLC berupa cairan yang dialirkan dengan tekanan
Karen prosesnya menyangkut penukaran anion, disebut kro-
matografi penukar anion. Proses kromatografi penukar kation
dapat digambarkan :
28 Cermin Dunia Kedokteran No. 37 1985
merah dari komponen sampel sehingga gugus-gugus fungsional-
Fase diam penukar kation mengandung gugusan asam, dibeda-kan
nya dapat diketahui.
- Detektor indeks bias merupakan detektor yang juga luas
menjadi penukar kation kuat (SO 3 ) dan penukar kation lemah penggunaannya setelah detektor ultraviolet. Dasarnya ialah
(COO- ). Fase diam penukar anion mengandung gugus-an basa; pengukuran perbedaan indeks bias fase gerak murni dengan
dibedakan menjadi penukar anion kuat (NR3+ ) dan indeks bias fase gerak yang berisi komponen sampel, sehingga
penukar anion lemah (NH2 ). Mode kromatografi ini berhasil dapat dianggap sebagai detektor yang universal pada HPLC.
digunakan untuk memisahkan dan analisis asam amino, asam Detektor ini kurang sensitif dibanding dengan detektor ultra-
nukleat, protein, asam karboksilat, sulfonat aromatik, gula- violet dan sangat peka terhadap perubahan suhu.
gula, obat-obat analgetik, vitamin, purin dan glikosida. Sekarang juga telah ada HPLC yang dikombinasi dengan
Mode kromatografi eksklusi ("exclusion chromatogra- spektrometer massa. Dengan HPLC-MS, prospek studi yang
phy"; EC, juga disebut "gel filtration chromatography", gel berkaitan dengan analisis obat dalam cairan biologis menjadi
permeation chromatography" atau "gel chromatography") : lebih cerah lagi.
memisahkan campuran sesuai dengan ukuran dan bentuk mo- Dari uraian di atas jelaslah bahwa bagian-bagian pokok dari
lekulnya. Molekul-molekul kecil yang dapat masuk secara suatu HPLC meliputi wadah penyuplai pelarut (fase gerak),
bebas ke dalam pori-pori fase padat dikatakan sebagai mem- pompa penakan, tempat injeksi sampel, kolom, detektor dan
punyai koefisien distribusi K = 1, sedang molekul-molekul rekorder.
besar dieksklusi secara sempurna dari seluruh pori-pori mem- Untuk memperoleh kondisi terbaik pada analisis obat da-
punyai K = 0. Molekul-molekul ukuran sedang mempunyai K lam cairan biologis menggunakan HPLC, perlu pendekatan
antara 0 dan 1. Jadi, molekul-molekul besar akan bergerak yang akan diuraikan sebagai berikut.
jauh lebih cepat melalui kolom dibanding dengan molekul-
molekul kecil. Molekul-molekul akan dielusi berturut-turut PENDEKATAN DALAM ANALISIS DENGAN HPLC
sesuai dengan penurunan ukurannya. Contoh fase diam pada Sifat Permasalahan
mode ialah suatu gel dekstran dalam bentuk butiran yang di-
Macam dan sifat obat yang akan diperiksa harus diketahui
pasarkan dengan nama Sephadex. Mode kromatografi ini ber-
dahulu, misalnya kelarutan, pola spektrum ultraviolet, pola
hasil digunakan pada pemisahan senyawa-senyawa dengan
spektrum inframerah (untuk gugus fungsional), struktur mo-
bobot molekul > 2000, termasuk polimer organik (poliole-
lekul dan lain sebagainya. Perlu juga diketahui apakah yang
fine, polistirene, polivinyl, poliamida), bipolimer (protein,
perlu dianalisis itu, misalnya hanya obatnya saja atau obat dan
asam nukleat, oligosakrida, peptida, gula-gula, glikol).
metabolit-metabolitnya. Apakah sebagai hasil analisis
Selain beragamnya mode kromatografi, keunggulan HPLC
juga karena luasnya pilihan detektor yang dapat digunakan. cukup suatu kromatogram atau masing-masing komponen
Secara garis besar, detektor dalam HPLC dapat dibedakan : sampel harus dipisahkan/dikompulkan untuk percobaan lebih
1 ). berdasar pengukuran diferensial suatu sifat yang dimiliki lanjut? Juga apakah analisis yang akan dilakukan itu hanya
baik oleh molekul sampel maupun fase gerak (disebut bulk dimaksudkan untuk memecahkan suatu masalah saja atau
property detector, yang termasuk ini misalnya : detektor akan dijadikan metode kontrol kualitas yang rutin ?
indeks bias, detektor konduktivitas dan detektor tetapan Jawaban dari semua pertanyaan di atas akan mempengaruhi
dielektrika). dan menentukan pendekatan analisisnya.
-
2). berdasar pengukuran suatu sifat yang spesifik dari mole Pemilihan Mode Kromatografi
kul sampel (disebut solute property detector). Jenis yang ke- Setelah menentukan sampai seberapa jauh analisis itu di-
dua ini dibedakan lagi menjadi : yang tidak perlu adanya perlukan dan sifat-sifat sampel, sang analis kemudian memilih
pemisahan fase gerak, termasuk ini ialah detektor-detektor mode kromatografi yang paling cocok untuk memberikan
fotometer (uv-vis dan fluoresen), polarografi dan radioaktif; hasil yang dikehendaki. Pemilihan mode kromatografi (partisi,
dan yang fase feraknya harus dipisahkan dahulu, termasuk ini adsorpsi, penukar ion, pasangan ion atau eksklusi) yang di-
ialah FID dan ECD. dasarkan atas kriteria bobot molekul, kelarutan dan sifat gugus
Pada detektor ultraviolet/visibel, deteksi komponen sampel fungsional dapat dilihat pada transparansi.
didasarkan pada absorpsi sinar ultraviolet (untuk detektor
Seleksi Fase Diam dan Fase Gerak
ultraviolet) dan sinar tampak (untuk detektor visibel). Detek-
tor ultraviolet merupakan detektor yang paling luas digunakan Suatu pemisahan akan berhasil apabila tercapai suatu kese-
karena sensitivitas dan reprodusibelitasnya yang tinggi serta timbangan yang tepat antara kekuatan-kekuatan intermoleku-lar
mudah operasinya. yang melibatkan molekul sampel, fase gerak dan fase diam.
Obat-obat yang fluoresen dapat dipisahkan dan dianalisis Sebagai ukuran kekuatan-kekuatan intermolekular tersebut
dengan indikator fluorimeter, seperti aflatoksin, beberapa ialah polaritas molekul. Hampir semua pemisahan-pemisahan
asam amino aromatik, fenol, kuinolin dan estrogen. Untuk yang baik diperoleh karena cocoknya polaritas molekul
obat-obat yang tidak berfluoresensi dapat dibuat menjadi sampel dengan polaritas fase diam dan digunakannya fase
turunannya yang berfluoresensi dengan pereaksi seperti gerak yang berbeda polaritasnya.
dansyl klorida (5-dimetilaminonaftalene-l-sulfonil klorida). Pada kromatografi dengan sistem normal phase, komponen
Detektor ini lebih peka dari pada detektor ultraviolet. sampel yang paling kurang polar akan dielusi terlebih dahulu;
Detektor fotometer inframerah juga dapat digunakan pada penambahan polaritas dari fase geraknya akan menurunkan
HPLC. Dengan detektor ini dapat dibuat pola spektrum infra- waktu elusinya.
Cermin Dunia Kedokteran No. 37 1985 29
Pada kromatografi dengan sistem reversed phase, komponen umum dapat dikatakan bahwa optimasi pemisahan dapat di-
sampel yang paling polar akan terelusi terlebih dahulu; penam- lakukan, dengan menentukan fast diam yang sesuai dengan
bahan polaritas dari gase gerak akan menaikkan waktu elusi- mode kromatogtafi yang akan digunakan, kemudian meng-
nya. Diagram pada transparansi akan menggambarkan hal ini. ubah-ubah fase gerak hingga dicapai pemisahan yang sebaik-
Pemilian Detektor baiknya.
Detektor index bias merupakan satu-satunya detektor pada Setelah diperoleh suatu kromatogram yang baik, tentunya
HPLC yang universal, tetapi kurang sensitif dan sangat peka yang terakhir ialah bagaimana mengevaluasi data kromato-gram
terhadap perubahan suhu. Detektor ultraviolet dengan panjang itu.
gelombang yang variabel merupakan pilihan yang paling baik Analisis Kualitatif
bagi sekelompok besar obat-obatan. Dalam hal-hal yang sangat
spesifik dapat digunakan detektor-detektor fluorometer dan Identifikasi suatu komponen sampel dapat dilakukan de-
elektrokimia. ngan membandingkan harga tR dari peak yang muncul dalam
kromatogram dengan harga t R suatu reference standard. Apa-
Pemisahan Kromatografi bila harga tR tersebut sama dalam dua atau lebih sistem yang
Untuk mempertimbangkan kondisi analisis yang optimal dicoba, maka dikatakan bahwa kedua senyawa tersebut
perlu difahami pengertian-pengertian pokok dalam kroma- identik. Untuk lebih menegaskan kesimpulan tersebut, dapat
tografi yang secara umum berlaku bagi semua mode. Dua para- dilakukan percobaan spiking, yaitu kepada sampel ditambah-
meter kromatografi yang penting dalam optimasi hingga di- kan obat standard reference kemudian dibuat kromatogram-
peroleh suatu pemisahan yang maksimum dan dalam waktu nya. Apabila kedua senyawa tersebut identik maka standard
yang minimum: reference akan menaikkan tinggi peak dari obat yang dianalisis.
1). Persamaan yang menghubungkan waktu retensi (t R) dan Untuk HPLC yang dilengkapi dengan spektrometer massa,
faktor kapasitas (k'), identifikasi obat yang dianalisis dapat dilakukan dengan
mencocokkan pola spektrum massa yang diperoleh dengan
yang ada dalam literatur-literatur. Untuk obat yang baru,
identifikasinya dilakukan dengan mencoba mengelusidasi
strukturnya tidak saja dengan spektrum massanya tetapi juga
2). Persamaan yang menghubungkan resolusi (Rs) dengan
' dengan spektra NMR, IR dan UV dari obat yang dipisah-kan
faktor kapasitas (k ), retensi relatif ( a) dan jumlah theore- dan dikumpulkan dari eluat yang keluar dari HPLC.
tical plates (N) : Analisis Kuantitatif
Detektor yang ideal pada HPLC ialah yang mampu meng-
hasilkan sinyal yang mempunyai korelasi linier dengan
'
Harga optimum untuk k adalah antara 1 10. Harga k' konsen-trasi komponen sampel. Dengan asumsi seperti
yang lebih besar cenderung akan memperpanjang waktu re- tersebut, konsentrasi komponen sampel dapat diturunkan dari
tensi dan pita-pita kromatografi terelusi sebagai peaks yang intensitas sinyal yang ditunjukkan dalam kromatogram.
lebar dan datar sehingga sukar untuk mendeteksinya. Apabila Dikenal dua cara pengukuran secara kuantitatif, yaitu
'
harga k sudah terletak pada rentangan yang optimum, maka dengan mengukur peak height dan peak area.
'
harga k tidak sepantasnya diubah. Perubahan resolusi hanya Dikenal beberapa metode untuk merubah data peak height
akan diperoleh dengan menaikkan N, atau a . atau peak area dari suatu kromatogram menjadi konsentrasi
'
Faktor kapasitas (k ) merupakan parameter yang paling dari komponen sampel yang sesuai, yaitu dengan membuat
mudah dioptimasi, karena biasanya hanya menyangkut per- kurva baku dengan cara-cara external standard, internal stan-
'
ubahan kekuatan fase gerak. Tetapi k sebetulnyajuga dapat dard dan standard addition.
diatur dengan merubah fase diamnya, walaupun hal ini jelas Sebelum sampai kepada bagian aplikasi GLC dan HPLC
tidak menyenangkan. dalam analisis obat dalam cairan biologis, berikut akan disaji-
Harga optimum untuk a terletak antara 1,05 10. Per- kan preparasi sampel dalam GLC dan HPLC.
ubahan harga dapat diperoleh dengan merubah sifat fase diam
dan/atau fase gerak. Perubahan fase gerak di sini lebih ber- PREPARASI SAMPEL
makna kalau yang diubah komposisi fase gerak; bukan per- Seperti telah dikemukakan di muka, prosedur ekstraksi dan
ubahan kekuatannya. Pengaruh perubahan a lebih sukar di- clean-up dalam HPLC lebih sederhana dari teknik-teknik yang
'
ramalkan dari pada perubahan k dan N, dan dalam suatu lain. Telah banyak dilaporkan bahwa beberapa sampel biologis
sampel yang terdiri dari banyak komponen, perubahan a ha- dapat dianalisis dengan HPLC dengan langsung meng-
nya akan merubah urut-urutan peaknya saja. Tetapi dalam hal injeksikan ke dalam kolom (pra-kolom). Namun adanya pro-
waktu analisis, memang perubahan a merupakan cara yang ter- tein, lipid, garam-garam dalam jumlah yang relatif banyak
baik untuk memperbaiki Rs. Karena untuk memperbaiki Rs dalam sampel biologis, perlu diperhatikan untuk menghindari
lebih mudah dicapai dengan menaikkan N, cara ini nampak- adanya gangguan pada efisiensi kolom. Protein dapat dihilang-
nya lebih baik. Tetapi perbaikan Rs dengan cara ini umumnya kan dengan cara pengendapan, ultrafiltrasi dan penggunaan
akan mengakibatkan bertambahnya waktu retensi, karena pe- pra-kolom. Pereaksi-pereaksi asam seperti asam trikloroasetat,
nambahan N biasanya diperoleh dengan penambahan panjang asam perklorat dan asam tungstat dapat digunakan untuk
kolom atau pengurangan kecepatan alir fase gerak. Secara mengendapkan protein dalam cairan biologis untuk analisis
30 Cennin Dunia Kedokteran No. 37 1985
obat-obat yang tahan asam. Untuk yang tidak tahan asam, APLIKASI GLC DAN HPLC DALAM ANALISIS OBAT
pengendapan dilakukan dengan etanol atau metanol. Peng- DALAM CAIRAN BIOLOGIS
gunaan pra-kolom untuk menghilangkan protein telah dila-
porkan pada analisis frusemide, dengan langsung menginjeksi- Teknik GLC dan HPLC telah membuktikan kemampuan-
kan plasma ke dalam pra-kolom yang mempunyai susunan nya untuk menganalisis sejumlah besar golongan obat-obatan
sama dengan kolom analisis. Dengan menggunakan buffer dalam cairan biologis.
fosfat (pH 2,5) sebagai fase gerak, protein tertimbun pada pra- Analisis dibenzepine dan metabolit-metabolitnya serta pe-
kolom ini. netapan fenobarbital, primidone dan fenitoin, semuanya dalam
Fase gerak metilenklorida atau dietil eter dapat mengelusi cairan biologis, secara GLC, akan dibahas sebagai contoh.
lipid netral dengan menggunakan mode kromatografi adsorpsi. Contoh analisis menggunakan teknik HPLC yang akan di-
Dengan mode yang sama fase gerak campuran metilenklorida/ diskusikan meliputi penetapan propranolol dan 4-dehidroksi-
metanol atau metanol dapat mengelusi fosfolipid. Lipid yang propranolol dalam plasma secara simultan dan penetapan
terelusi ini tidak akan mengganggu bila digunakan detektor para-setamol dan metabolit-metabilitnya.
ultraviolet karena absorpsi molar senyawa-senyawa tersebut
rendah.
Pada sistem reversed phase, lipid dapat tertahan pada fase
diam hingga dapat menyebabkan terganggunya efisiensi ko- KEPUSTAKAAN
lom. Ini dapat diatasi dengan mengaliri kloroform setiap se- 1. Pryde A, and Gilbert MT. "Aplications of high performance liquid
telah 100 kali injeksi plasma yang sari dengan eter. chromatography." New York: Chapman and Hall Ltd., 1979.
liquid
Kalau problem utama pada sampel plasma adalah penghilang- 2. Hamilton RJ, and Sewell PA. "Introduction to high performance chromatography".
New York: Chapman and Hall Ltd., 1977.
an protein dan lipid, maka pada sampel urin masalah yang 3. Smith RV, and Stewart IT. "Textbook of biopharmaceutic analy-sis".
dihadapi adalah, bagaimana menghilangkan garam-garam Philadelphia: Lea & Febiger, 1981.
th
anorganik atau komponen-komponen dengan bobot molekul 4. McNair HM, and Bonelli EJ. "Basic gas chromatography", 5 ed.,
rendah yang memiliki sifat-sifat kromatografik yang mirip California: Varian Aerograph, 1969.
dengan obat yang dianalisis. Konsentrasi obat dalam sampel 5. Dell D. in "Assay of drugs and other trace compounds in biological
fluids" (E. Reid, ed.), Amsterdam: North-Holland Publishing Company,
urin juga perlu mendapat perhatian. Garam-garam anorganik
1976; p. 131 134.
dapat dipisahkan dari sampel urin dengan melewatkan sampel 6. Done JN, Knox JH, and Loheac J. "Applications of highspeed liquid
melalui suatu kolom yang berisi resin Amberlite XAD-2 yang chromatography". London: John Wiley & Sons, 1974.
dapat menahan senyawa-senyawa organik dan meneruskan 7. Nation RL, Peng GW, and Chiou WL. Journal of Chromatography,
garam-garam anorganik dan dengan mengelusinya dengan 1978; 145 : 429.
8. Rutherford DM, and Flanagan RJ. Journal of Chromatography,
metanol, dapat diperoleh senyawa organik yang dikehendaki. 1978; 157 : 311.
Akhirnya akan diberikan beberapa aplikasi GLC dan 9. Schlicht HJ, and Gelbke HP. Journal of Chromatography, 1978;
HPLC dalam analisis obat dalam cairan biologis. 166: 599.
Farmakoterapi rasional
dr. R.H. Yudono
Jurusan Farmakologi Fakultas Kedokteran
Universitas Gajah Mada, Yogyakarta
Menurut saya, kalau penanggulangan penyakit secara medis PENENTUAN OBAT DAN REJIMEN TERAPI
itu rasional, maka sudah semestinya farmakoterapinya juga Suatu hat yang masih belum kita ketahui dengan pasti
rasional. Sayang sekali banyak pengobatan oleh dokter tidak adalah apakah suatu obat yang dibuat oleh industri farmasi
dilakukan secara rasional; apalagi orang awam yang meng- yang terkenal itu tentu lebih bail( dari pada suatu obat yang
obati diri sendiri (self medication) dengan obat bebas atau sama yang dihasilkan oleh industri farmasi yang kecil yang
obat bebas terbatas. kurang terkenal (therapeutic equivalence).
Untuk dapat melakukan pengobatan secara rasional, per- Penentuan obat secara rasional dapat lebih mudah dilaku-
tama-tama kali harus ditegakkan diagnosanya, atau bila hal ini kan bila kita selalu membiasakan diri untuk mempertimbang-
tidak mungkin dilakukan, setidak -tidaknya harus ditentukan kan lebl dulu masak-masak hubungan antara indikasi, hukum-
diagnosa kemungkinan. Jika seorang dokter tak dapat menen- hukum farmakologi klinik dan sifat-sifat obat. Kalau kita su-
tukan diagnosa kemungkinan, maka dengan sendirinya ia tak dah terbiasa berpikir secara logis -metodis sistematis, maka
dapat memberi pengobatan secara kausal rasional. Karena pengalaman menjadi berharga untuk di kemudian hari diguna-
kewajiban dokter harus mengurangi penderitaan dan memper- kan untuk menentukan penggunaan obat dengan cepat. Se-
panjang umur, maka kalau ia tak dapat memberi pengobatan lain itu, kebiasaan mengevaluasi hasil terapi menyebabkan
kausal rasional, setidak-tidaknya ia dapat mengurangi pen- ilmu pengobatan tersebut, termasuk me-
deritaan secara simtomatik rasional, asal ini tidak menopengi ngetahui obat mana yang balk stabilitasnya, tidak mudah di-
(masking) penyakitnya atau bahkan membuat penyakitnya rusak oleh isi lambung-usus, keterdapatan hayati (bioavailabi-
bertambah parah. lity), sedikit efek sampingnya, dan kurang mengganggu organ-
Yang paling disayangkan tentunya ialah, bila diagnosa su- organ badan yang penting.
dah dapat ditegakkan secara rasional, akan tetapi farmakotera- Patofisiologi dari penyakit perlu diketahui supaya dapat
pinya tidak rasional. disesuaikan dengan macam obatnya, formulasinya, dosisnya,
Hal ini dapat disebabkan karena dokter kurang menguasai frekuensi pemberian seharinya, dan cara pemberiannya.
patofisiologi dari badan yang sakit, kurang menguasai farmako- Formulasi obat harus sesuai dengan keadaan tertentu dari
logi klinik dengan farmakokinetikanya dan kurang dapat traktus digestivus. Misalnya jangan memberikan obat yang
menghubungkan secara logis patofisiologi dengan mudah dirusak oleh asam bila ada gangguan hiperasiditas
farmakologi. Dari pihak penderita, seringkali terapi rasional dan sebagainya. Pengurangan dosis obat perlu dilakukan pada
tak memberi-kan hasil yang diinginkan karena kurang adanya gangguan ekskresi renal atau; frekuensi pemberian obat
menuruti nasihat dokter (penderita dengan pengobatan jangka sehari mungkin perlu dikurangi ataupun obat diganti dengan
panjang, harga obat mahal, orang berumur lanjut yang suka yang diekskresi melalui hepar/empedu. Pada keadaan hipo-
lupa dsb.) (Black-well, 1973). proteinemia, dosis perlu dikecilkan karena albumin yang
Evaluasi dari terapi tentunya diperlukan untuk membukti- mengikat obat berkurang, sehingga obat bebas (unbound)
kan bahwa terapi itu tepat, artinya dapat menyembuhkan bertambah konsentrasinya. Penderita dengan gangguan hepar,
dan tidak menyebabkan efek-efek yang merugikan. perlu dikurangi dosisnya atau frekuensi pemberian sehari.
Beberapa hal tidak rasional dapat terjadi, seperti misalnya, Pada adanya dekompensasi kordis, karena distribusi obatnya
dalam : (a) Penentuan obat dengan rejimen terapinya, atau lambat, maka dosisnya perlu dikurangi, karena pada permula-
(b) Cara pemberian obat. an terjadi kumulasi dari obat di dalam darah; jika konsentrasi
32 Cermin Dunia Kedokteran No. 37 1985
obat itu mencapai otak dan jantung, maka obat itu dapat me-
racuni.
Jika penderita memerlukan lebih dari satu macam obat,
maka perlu dipikirkan kemungkinan terjadinya interaksi- atau
interaksi antara obat itu sendiri, fungsional atau kimiawi Dosis obat = Volume distribusi X konsentrasi obat dalam plasma darah.
maupun fisikokimiawi atau secara tidak langsung melalui
pendesakan dari ikatannya pada albumin atau melalui pe- Volume distribusi dari obat yang satu berbeda dengan obat yang lain,
macuan atau penghambatan enzim-enzim metabolisme obat. karena kelarutannya di dalam cairan-cairan badan dan ikatannya pada
Interaksi antara obat yang satu dan yang lain dapat juga terjadi
jaringan jaringan badan berbeda.
pada tempat absorpsinya, tempat aksinya dan pada ekskresi
renalnya. Di samping itu masih juga adanya variabilitas karena misalnya :
Digoksin (Lanoksin) :
perbedaan genetik (poor and efficient metabolizer, rapid and slow
konsentrasi plasma darah terapeutik : 0,9
acetylator dll.). Sehubungan dengan ini perlu dipertim-bangkan
tentang kemungkinan perubahan -perubahan dosis atau ng/cc
frekuensi pemberian obat sehari, karena dosis yang ter-tera di 0,0009
buku-buku farmakologi atau farmakope (dosis stan-dar ) ug/cc
Vd : 7,5 L/kg 0,0009 mg/L
kebanyakan ditentukan pada orang ras Kaukasoid.
Karena kemungkinan adanya interaksi - interaksi antara obat dosis obat = 7,5 X 0,0009 = 0,00675 mg/kg
yang satu dan yang lain yang kadang-kadang sukar diperkira- (initial)
kan terlebih dulu itu maka dokter perlu mengendalikan diri
untuk tidak terlalu banyak memberikan obat sekaligus (poly- Walaupun Vd itu ditentukan dari data yang didapat pada pem-
pharmacy) pada seorang penderita. berian i.v., juga dapat digunakan untuk pemberian per os dan
Farmakoterapi hams dilakukan secara individual i.m.
mengingat keadaan penderita : Obat-obat yang absorpsi i.m. nya kurang baik, lebih balk di-
umur yang muda sekali atau yang tua sekali berikan secara i.v. lambat, terutama bila diperlukan onset of
sifat-sifat genetik action yang cepat (misalnya digoksin, fenitoin, diazepam dan
lingkungan hidup (kebiasaan merokok, minum alkohol, sebagainya).
business dan sebagainya).
riwayat sakit dan riwayat pengobatan sebelumnya : derajat Eliminasi renal
sakitnya setelah diobati, berhasil atau tidak berhasil me- Mempertahankan konsentrasi plasma darah terapeutik suatu
nyembuhkan, efek samping yang merugikan, allergi, inter- obat dilakukan dengan memberikan obat dalam dosis yang
aksi-interaksi, kebiasaan tak dihabiskan atau dimakan tak ekuivalen dengan eliminasinya.
menurut aturan, kebiasaan mengobati sendiri dan sebagai- Obat-obat poler seperti : penisillin, aminoglykosides dan se-
nya. bagainya dapat langsung diekskresi oleh ginjal. Kumulasi
l dapat terjadi jika frekuensi pemberian obat itu lebih cepat dari
Umur muda sekali wak-tu paruh. Jadi interval pemberian obat harus dilakukan
Makin muda anak, relatif makin besar dosisnya, karena sesuai dengan 1 2 waktu paruh. Suatu steady state (plateau)
metabolismenya lebih kuat (per kg BB). dapat tercapai.
Makin tinggi temperatur badan, makin kuat metabolisme-
nya : tiap derajat Celcius kenaikan temperatur badan sesuai Eliminasi hepatik
dengan 10% kenaikan metabolisme. Untuk menentukan dosis dari obat-obat yang dimetabolisir di
Anak terlalu gemuk (obesitas) relatif memerlukan lebih se- dalam hepar haruslah berhati-hati, karena hepar mempunyai
dikit obat, karena jaringan lemak relatif kurang berpenga- kapasitas metabolistik yang terbatas. Sehingga ada kemungkin-an
ruh dalam metabolisme. suatu ketika pemberian dosis multipel tidak dimetabolisir
Karena enzim-enzim detoksifikasi, fungsi renal, pengikatan dan konsentrasi obat dalam plasma darah akan naik dengan
pada protein serum dan barier darah otak belum sepurna, cepat (lihat gambar). Jika hal ini tidak dikontrol dengan pe-
maka jangan mudah memberi obat pada bayi. Untuk bayi nentuan konsentrasi obat di dalam plasma darah, maka akan
yang baru lahir (neonatus) penetapan dosis belum ditetapkan terjadi akumulasi.
secara tepat (akurat). Contoh :
Oliguria pada tiap umur memerlukan pengurangan dosis atau Seorang anak mempunyai BB : 20 kg
pengurangan frekuensi pemberian obat sehari. Anak itu mendapat fenitoin tiap 24 jam sekali per os.
Penentuan konsentrasi obat di dalam plasma darah penting 4 jam sesudah mendapat obat, konsentrasi plasma darahnya :
untuk memonitor terapi; jadi bukan dosis obatnya waktu di- 18 ug/cc = 18 mg/L.
berikan pada penderita. Therapeutic range adalah jarak antara Dekat sebelum diberikan dosis per os yang kedua, pada kon-
konsentrasi efektif minimal dan konsentrasi efektif maksimal
dari obat di dalam plasma darah pada sebagian besar dari
populasi. = 20 kg, Vd
Intoksikasi karena obat dapat diharapkan terjadi, jika konsen-
trasi obat itu di dalam plasma darah melebihi therapeutic trol ternyata konsentrasi obat di dalam plasma darah menjadi
range. 10 ug/cc = 10 mg/L. Ini berarti bahwa dalam 20 jam (24 4)
terjadi penurunan konsentrasi obat, karena metabolisme, se-
banyak 8 mg/L.
Vd fenitoin = 0,75 L/kg, jadi anak dengan BB
nya : 20 x 0,75 = 15 L
Dosis = Vd x konsentrasi obat dalam plasma
darah Do sis = 15 L x 8 mg/ L = 120 mg
Cermin Dunia Kedokteran No. 37 1985 33
Volume distribusi (Vd) (dalam L/kg BB).
Jika dosis obat dalam 20 jam adalah 120 mg, maka dalam
24 jam adalah 24 Fenotiazin > 30
20 X 120 mg = 144 mg. Asetaminofen 10 1,0
Jadi dosis maintenance untuk anak dari 20 kg = 144 mg atau Fenobarbital 0,75
144 = Fenitoin 0,75
7,2 mg/kg BB diberikan tiap 24 jam sekali per os. Salisilat 0,2 (terapeutik)
20
0,6 (toksik)
Gambar : Furosemid 0,2
Perbedaan kurve eliminasi langsung oleh ginjal dan eliminasi yang di-dahului Teofilin 0,46
metabolisme oleh hepar. Digoksin 7,5
Penisilin 0,2 0,3
Benzodiazepin > 10
evaluasi sediaan pelepasan lambat yaitu dengan uji laju di-solusi 4,6 .
Persyaratan uji disolusi in vitro yaitu :
1. metoda yang reprodusibel
2. pemilihan medium yang tepat
3. hidrodinamika larutan yang terkontrol baik
4. pemilihan sink condition yang tepat.
Walaupun belum ada metoda yang resmi secara kompendial,
ada beberapa metoda yang sekarang terus dikembangkan,
12. Bila sediaan pelepasan lambat tersebut dinyatakan Dikutip dari : Weinberger M, Hendeles L, and Johnson G. Rationale
and Procedures for Measuring Serum levels of Theophylline. Dalam :
ekiva-len terhadap regimen dosis-berganda suatu produk Baer DM, Dito WR. Interpretations in Therapeutic Drug Monitoring.
dengan pelepasan cepat yang normal, maka data harus Chicago : American Society of Clinical Pathologists, 1981 : 125.
diberikan untuk membuktikan pernyataan tersebut.
Rujukan : Dittert LW, Disanto AR. The Bioavailability of Drug
Products. Cumulative Edition. Washington : American Pharmaceutical
Association, 1978 : 71-74. KEPUSTAKAAN
t
maks
kan fase absorpsi, di mana kecepatan absorpsi lebih besar
daripada kecepatan-eliminasi. Di sebelah kanan titik puncak
kurva disebut fase eliminasi, di man kecepatan absorpsi lebih
kecil daripada kecepatan eliminasi.
Hubungan antara bioavailabilitas dan efektivitas klinik
obat didasarkan pada asumsi bahwa intensitas dan durasi
respon farmakologik obat berkaitan erat dengan kadar dan
durasi obat aktif dalam darah atau sirkulasi sistemik. Profil
kadar obat dalam darah memungkinkan perhitungan kece-
patan dan jumlah obat yang diabsorpsi dari suatu produk obat,
dengan demikian data ini sangat membantu dalam
mengevalua-si besarnya pengaruh formulasi pada perilaku
obat dalam tu-buh.
Bila suatu industri obat telah memiliki data efektifitas obat
melalui uji klinik dari suatu formulasi obat, maka industri
obat lainnya yang ingin memasarkan obat yang sejenis haruslah
melakukan suatu penetapan bioavailabilitas yang dapat menun-
jukkan bahwa formulasinya memberikan kadar puncak yang
sama, kecepatan absorpsi yang sama, dan jumlah obat yang
diabsorpsi yang sama dengan formulasi dari industri obat yang
pertama. Jika ke tiga kriteria di atas dipenuhi, adalah beralasan
untuk mengharapkan bahwa formulasi yang dikembangkan
industri obat ke dua akan memberikan efek terapeutik yang
2) memilih bentuk sediaan yang mempunyai bioavailabilitas
maka ke dua data tersebut merupakan komplemen satu sama terbaik dari beberapa alternatif bentuk sediaan yang akan di-
lain. kembangkan.
3) mengontrol variabilitas yang mungkin terjadi antar batch
JENIS PENELITIAN BIOAVAILABILITAS OBAT dari bentuk sediaan yang sama dari batch yang berlainan.
Penelitian bioavailabilitas obat dapat merupakan : 4) membandingkan secara komparatif produk pabrik mana
yang mempunyai bioavailabilitas terbaik.
1) Penelitian bioavailabilitas absolut, yaitu membandingkan
bioavailabilitas suatu bentuk sediaan obat per oral dengan PELAKSANAAN PENELITIAN BIOAVAILABILITAS
pemberian secara intravena. OBAT :
Penelitian bioavailabilitas obat memerukan fasilitas labora-
torium analisis/bioanalitik yang canggih dengan tenaga ahli
2) Penelitian bioavailabilitas relatif, yaitu membandingkan yang profesional dan harus memenuhi persyaratan tertentu.
secara relatif bioavailabilitas suatu bentuk sediaan obat per Untuk beberapa macam obat, persyaratan pelaksanaannya
oral dengan bentuk sediaan obat sejenis lainnya. telah dikeluarkan oleh American Pharmaceutical Association
dalam bukunya 'The Bioavailability of Drug Products.'
Protokol penelitian bioavailabilitas obat hendaknya me-
muat tujuan percobaan, latar belakang obat yang hendak di-
Sebagai produk standar dapat digunakan : teliti, bahan obat, pemilihan sukarelawan, disain penelitian,
1) produk larutan oral penanganan sampel, metoda analisis kadar obat dalam darah,
2) produk inovator/originator, yaitu produk yang dibuat oleh dan hal-hal lain.
pabrik penemunya, yang dianggap mempunyai Secara garis besar pelaksanaan suatu penelitian
bioavailabilitas terbaik yang sudah teruji secara klinik dengan bioavailabi-litas obat dilakukan sebagai berikut :
hasil terapi yang baik (biasanya ditentukan oleh lembaga 1) Pemilihan sukarelawan yang mencakup pemeriksaan kese-
resmi, misalnya FDA). hatan, penandatanganan informed consent.
Penelitian bioavailabilitas relatif dapat diterapkan untuk : 2) Periode puasa dari minum obat apapun (1 minggu)
1) memilih satu dari alternatif dua atau lebih bentuk sediaan 3) Puasa 1 malam sebelum pemberian obat
yang sama dengan formulasi yang berbeda yang akan dipro- 4) Pemberian obat
duksi oleh suatu pabrik, sehingga diketahui pengaruh kompo- 5) Pengambilan sampel material hayati (darah dan/atau urin)
nen formulasi terhadap bioavailabilitas. pada interval waktu tertentu.
Cermin Dunia Kedokteran No. 37 1985 51
5) Penyimpanan dan preparasi sampel 1) Obat-obat yang batas keamanannya sempit
6) Analisis kadar obat dalam material hayati 2) Obat-obat yang absorpsinya berfluktuasi
Langkah 2) s/d 6) dapat berulang sesudah periode wash-out 3) Obat-obat yang variasi individunya besar dalam kadar
sesuai dengan protokol. plasma pada dosis biasa
7) Tabulasi data, perhitungan parameter-parameter farma- 4) Diperlukan untuk mempertahankan MEC/MIC obat dalam
kokinetika, analisis statistik. cairan hayati selama terapi
8) Penyusunan laporan. 5) Obat-obat baru
OBAT-OBAT YANG PERLU DITELITI BIOAVAILABILI- KEPUSTAKAAN
TASNYA :
1. Birkett DJ et al. Drug Absorption and Bioavailability, Medical
Perlukah penelitian bioavailabilitas dilakukan untuk setiap Progress, August 1979, vol. 6 No. 8, pp. 51-61.
obat? Memang masih belum ada suatu ketentuan yang berlaku 2. Dittert LW et al. The Bioavailability of Drug Products, Cumulative
umum untuk bioavailabilitas produk obat. Walaupun demiki- Edition, 1978, American Pharmaceutical Association, pp. 9-20.
an, penelitian bioavailabilitas perlu dilakukan dalam hal ber- 3. Weser JK. Bioavailability of Drugs, New England J. Med., Vol. 291
No. 5, pp. 233-237.
ikut :
52 Cermin Dunia Kedokteran No. 37 1985
Bagaimana Pengaruh Tubuh
Terhadap Obat
Dr. Mathilda B. Widianto
Unit Bidang Farmakologi Jurusan Farmasi
Institut Teknologi Bandung, Bandung
Untuk dapat menjawab pertanyaan yang kelihatannya se- aktivitas enzim yang berbeda. Tentu saja hal ini dapat menye-
derhana ini, ada sejumlah parameter yang harus diperhatikan. babkan adanya efek obat yang jauh menyimpang dari yang
Pada prinsipnya setiap orang harus menyadari bahwa tidak ada diharapkan. Setelah pemberian beberapa obat seperti sulfa-
"tubuh standar", tiap organisme akan memberikan pengaruh yang sulfa, nitrofurantoin, primaquin, maka pada sekitar 10% orang
tidak sama terhadap suatu obat. Di samping perbedaan genetik, negro dan sebagian penduduk sekitar Laut Tengah (Iran,
juga harus disadari bahwa individu yang sakit tidak sama Junani, Sardinia) timbul anemia hemolitik yang parah. Ter-
reaksinya terhadap obat dibandingkan individu yang sehat dan nyata ini disebabkan kurangnya enzim glukose-6-fosfat de-
normal. Belum lagi pengaruh lain,misalnya interaksi dengan obat hidrogenase yang berperan pada biotransformasi senyawa-
lain, makanan, lingkungan hidup sehari-hari yang senyawa tersebut. Gangguan pada enzim glukuronil transferase
kesemuanya ini dapat mempengaruhi absorpsi, distribusi, misalnya menyebabkan hiperbilirubinemia di samping tentu-
biotransformasi maupun ekskresi obat. Jika kita perhatikan nya juga akan menghambat ekskresi senyawa seperti paraseta-
hal-hal tersebut, kebiasaan memberikan obat sehari 3 kali mol yang juga membutuhkan enzim ini. Polimorfisme genetik
akan berkurang, apalagi kalau kronofarmakologi ikut diper- ini juga terjadi untuk senyawa lain misalnya INH (asetilasi),
timbangkan. suksametonium (hidrolisis) dan lain-lain.
FARMAKOGENETIKA: apa itu ? FARMAKOKINETIKA : seringkali terjadi tidak sesuai
Kalimat yang sangat trivial : "tiap individu berbeda" ber- dengan dugaan
laku pada penggunaan obat-obatan. Dosis yang sama dari Besaran farmakokinetika yang tertera pada pustaka dan
suatu obat dapat memberikan efek utama maupun efek sam- brosur obat adalah keadaan kinetika obat pada individu
pingan yang berbeda pada individu yang berbeda. Dengan normal. Di sinilah letak problem utamanya : obat justru di-
demikian, pengaturan dosis sesuai kebutuhan perorangan gunakan pada orang sakit, hingga misalnya konstanta eliminasi
merupakan dasar yang baik pada setiap terapi. yang dinyatakan untuk obat bersangkutan akan dapat sangat
Pada umumnya faktor seperti pengaruh usia, kelamin, berbeda. Terutama pada penderita penyakit ginjal, hati dan
makanan dan sebagainya sudah banyak dipertimbangkan, gangguan kardiovaskular, perubahan besaran ini sudah harus
sedangkan faktor genetik sebagai determinan kerja obat ku- diduga pasti terjadi. Dalam hal ini tentu sudah seharusnyalah
rang mendapat perhatian. baik dosis maupun interval pemberiannya diubah untuk men-
Adanya perbedaan kerja obat di sini disebabkan karena : dapatkan efek terapi yang diinginkan, atau menghindari efek
Adanya perbedaan individual bail( jumlah reseptor maupun sampmg yang mungkin terjadi. Khusus untuk obat-obat yang
affinitas obat untuk dapat terikat pada reseptor tersebut. mempunyal indeks terapi kecil, sudah banyak dilakukan
Adanya perbedaan pola absorpsi, distribusi, penelitian farmakokinetika pada keadaan insufisiensi organ
biotransformasi maupun ekskresi obat, hingga dosis yang eliminasinya.
sama dapat me-nyebabkan berbedanya kadar obat dalam Untuk mendapatkan gambaran kinetik obat bersangkutan,
plasma pasien bersangkutan. dapat dilakukan dengan melihat kurva waktu vs kadar obat
Perbedaan genetik ini biasanya disebabkan polimorfismus dalam plasma. Untuk beberapa senyawa sudah ada petunjuk
enzim-enzim tertentu, di man terbentuk isoenzim dengan pengaturan dosis pada keadaan patofisiologis tertentu. Jelas-
Cermin Dunia Kedokteran No. 37 1985 53
lah, hanya dokter yang mengetahui sifat kinetika obat pada paling banyak diteliti pada penderita penyakit hati dan tiroid.
keadaan khusus inilah yang dapat melakukan terapi dengan Perubahan yang dapat terjadi pada berbagai jenis penyakit
tepat. Hal lain yaitu terjadinya induksi enzim hingga obat yang hati antara lain perubahan aktivitas enzim, ketersediaan
digunakan akan diuraikanlebih cepat. Dari sekian banyak- kofaktor, aliran darah ke hati, susunan hepar sendiri dan lain-
nya sistem enzim dalam tubuh kita, yang paling berperan pada lain yang masing-masing dapat mempengaruhi disposisi obat.
metabolisme senyawa asing adalah sitokrom P450 yang ter- Sangatlah sulit untuk meramalkan sampai seberapa jauh
sebar di paru-paru, ginjal, dinding usus halus, kulit, hati, metabolisme suatu senyawa dipengaruhi oleh keadaan penya-
Jumlah enzim ini akan dapat meningkat pada pemakaian kit pasien tertentu, karena dari data biokimia tidak dapat
suatu senyawa untuk waktu yang cukup lama. Karena peng- dicari korelasi yang tepat. Karena itu, terapi obat secara
uraian obat dipercepat tentu saja kerja obat menjadi lebih individual harus didasarkan pada respons klinis atau kon-
singkat dan lebih lemah. Sulitnya lagi karena enzim bekerja sentrasi obat dalam plasma pasien bersangkutan.
pada banyak jenis obat, tentu pengaruhnya juga akan dialami Pada penyakit tiroid, hasil penelitian menunjukkan bahwa
obat-obat ini, bahkan oleh substrat tubuh sendiri. hipertiroidea akan menstimulasi metabolisme obat dan ke-
Barbiturat, terutama feniletilbarbiturat merupakan induk-tor adaan sebaliknya terjadi pada penderita hipotiroidea.
enzim yang kuat. Pemakaian senyawa ini untuk waktu yang lama
KONTAK DENGAN SENYAWA KIMIA TERTENTU
akan jelas mempengaruhi terapi dengan obat lain, karena waktu
paruh senyawa tersebut akan berkurang. Sebagai contoh, terapi Kontak kronis dengan senyawa kimia tertentu seperti DDT,
dengan difenilhidantoin. Di sini diamati bahwa kadar hidrokarbon polisiklik dan lain-lain dapat mengubah aktivitas
difenilhidantoin akan turun dengan drastis dalam waktu satu enzim pemetabolisir obat. Walaupun penelitian untuk ini
minggu pemberian feniletilbarbiturat. Dengan belum banyak, dapat dikatakan bahwa kemungkinan besar
demikian, untuk mendapatkan kadar obat dalam plasma yang senyawa yang larut lemak akan menyebabkan terjadinya
cukup untuk mencegah serangan epilepsi, mau tidak mau induksi sedangkan logam-logam berat seperti Pb akan ber-
dosis difenilhidantoin harus ditinggikan. Akan tetapi harus tindak sebagai inhibitor enzim. Tentu saja faktor penentu
pula diingat, untuk menurunkan dosis jika pemakaian obat lainnya seperti waktu kontak, dosis harian dan sebagainya
lain yang bertindak sebagai induktor enzim tersebut dihenti- akan sangat berpengaruh.
kan. Contoh lain yaitu percepatan eliminasi kontraseptiva Konsekuensi dari pembicaraan di atas tentulah perlunya
oral setelah pemakaian barbiturat. pengaturan dosis obat pada terapi, terutama pada obat -obatan
Beberapa obat lain justru melakukan inhibisi sistem enzim yang jarak dosis terapeutik dan dosis letalisnya cukup dekat.
(nortriptilin, simetidin, alopurinol, kloramfenikol, steroida Untuk pengembangan obat baru perlu diperhatikan faktor-
kontraseptif), sehingga obat-obat yang dimetabolisir oleh faktor tersebut di atas, apakah biotransformasi obat dalam
sistem enzim yang sama akan diuraikan lebih lambat, dan tubuh dipengaruhi oleh faktor genetika, makanan tertentu atau
dengan demikian kadar obat dalam plasma akan lebih tinggi. faktor lain. Jawaban tentu sudah harus didapat sebelum
melangkah ke percobaan klinik double blind, pada saat mana
MAKANAN/MINUMAN pasien biasanya mendapat dosis obat dan bentuk sediaan yang
Pola makanan seseorang serta komposisi dietnya mem- sama. Ini tentu merupakan penentu reputasi obat tersebut
pengaruhi metabolisme banyak senyawa. Orang-orang vege- hingga pengaturan dosis sudah dapat diatur pada tahap awal
tarier akan memetabolisir obat tertentu dengan kecepatan obat disebarluaskan..
yang jauh lebih lambat daripada "pemakan segala". Dengan mempertimbangkan faktor -faktor tadi, di samping
Makanan dengan jumlah karbohidrat tinggi akan memper- faktor lain seperti first pass effect yang belum dibahas di sini,
lambat kecepatan metabolisme obat-obat seperti antipirin dan maka untuk mendapatkan terapi yang rasional dan sesuai
teofilin, sedangkan protein sebaliknya. Beberapa penelitian dengan tujuan pengobatan, dosis obat dan interval pemberian
lain menunjukkan, intake kronik minuman yang mengandung harus disesuaikan hingga indikasi "sehari 3 kali" harus diubah
teobromin, misalnya kopi, teh, kakao akan dapat menghambat sesuai kebutuhan.
metabolisme beberapa obat. Pengaruh alkohol pada metabolis-
me obat tidak selalu sama. Alkohol yang diminum dalam jum-
lah banyak akan menginduksi enzim, hingga lamanya obat da- KEPUSTAKAAN
lam organisme akan lebih singkat. Akan tetapi pada peminum 1. La Du BN, Mandel HG, Way EL. Fundamentals of Drug Metabolism
kronis dan berat, justru sebaliknya karena hatinya sudah ter- and Drug Disposition, New York: Krieger Publ Co., 1979.
kena sirosis. 2. Dtsch Ap Z, 1984; 124: 233-235.
Pengaruh merokok pada metabolisme obat juga sudah 3. .
Clin Pharmacol Ther, 1976; 20: 643 653.
banyak diteliti. Perokok berat pada umumnya mempunyai 4. Eur J Clin Pharmacol, 1984; 27: 595-602.
sistem sitokrom P448 yang terinduksi, hingga obat-obat se- 5. Mutschler E. Arzneimittelwirkungen, 4 Auflage, Stuttgart: Wissen-
schaftliche Verlagsgesellschaft mbH, 1981.
perti teofilin, genasetin akan diurai lebih cepat. Pada orang-
orang ini, klirens ("Clearance") teofilin dua kali lebih tinggi
daripada tidak perokok, hingga pada pengobatan asma tentu
perlu pengaturan dosis.
KEADAAN PENYAKIT
Faktor patologis yang mempengaruhi metabolisme obat,
54 Cermin Dunia Kedokteran No. 37 1985
Konsultasi Farmakologik
di Samping Penderita
dr. Budiono Santoso
Bagian Farmakologi Fakultas Kedokteran Yogjakarta
Universitas Gadjah Mada.
PENDAHULUAN dokter, yaitu memberikan pengalaman langsung dalam penera-
Salah satu peran farmakologi yang bisa dikembangkan da-lam pan farmakologi klinik dalam penanganan masalah-masalah
penanganan penderita adalah mekanisme konsultasi lang-sung penyakit pada masing-masing tipe penderita. Jelas bahwa hal ini
mengenai kasus-kasus, di mana dijumpai adanya permasa-lahan hanya berlaku di pusat-pusat pendidikan kedokteran atau di
obat dan pengobatan. Judul makalah "konsultasi farma-kologi di rumah-rumah sakit pendidikan. Jika hal ini disimak lebih lanjut,
samping penderita" mungkin tidak begitu jelas dan terlalu agresif, sebenarnya merupakan perwujudkan dari konsep pe-
tetapi yang dimaksudkan di sini yaitu adanya mekanisme ngajaran farmakologi yang tidak sekedar bersifat didaktik
konsultasi antara klinikus sebagai penanggung ja-wab penanganan melalui kuliah-kuliah konvensional, tetapi dengan memberikan
penderita dengan salah satu sistem pendu-kungnya (back up pengalaman nyata bagi calon-calon dokter dalam penanganan
system) untuk meningkatkan secara maksi- penderita. Secara kritilc seorang calon dokter mendapatkan
mal kemanfaatan terapi, dan mengurangi sekecil mungkin ri - pengalaman dalam berbagai hal, menyangkut :
siko efek samping pengobatan. Halkin (19841 ) dalam kuliah 1). Pemilihan obat berdasarkan diagnosis yang ditegakkan. Di
tamu pada "The Second World Conference of Clinical Phar- sini analisis manfaat-risiko (benefit-risk) dan manfaat-ong-kos
macology & Therapeutics" mengajukannya dengan istilah (benefit-cost) mau tidak mau juga pasti harus terpikirkan.
"Beside clinical pharmacology and concultation". 2). Penentuan dosis, dan individualisasi dosis pada keadaan-
Dalam tulisan ini akan dibicarakan secara ringkas menge- keadaan tertentu yang berhubungan dengan kondisi pasien.
nai tujuan, manfaat, lingkup kegiatan dan pelaksanaannya. Misalnya, penyesuaian dosis obat pada keadaan gangguan faal
Khusus dengan melihat permasalahan farmakoterapi di Indone- ginjal.
sia, nampaknya kegiatan semacam ini perlu dikembangkan.
3). Penilaian respons penderita terhadap terapi. Apakah ke-
TUJUAN & MANFAAT adaan penderita membaik dengan terapi yang diberikan ?
Essensi utama dari penerapan farmakologi klinik dalam pe- Apa yang dinilai? Kapan harus dipertimbangkan ganti alterna-
nanganan penderita sehari-hari adalah memastikan kualitas tif terapi (switch of therapy) bila tidak ada respons ? Menga-pa
farmakoterapi. Telah disadari bahwa setiap pemberian obat tidak ada respons? Apakah tidak adanya respons terhadap
pada penderita selalu disertai dengan kemungkinan timbulnya pengobatan disebabkan karena faktor-faktor dalam tingkat ki-
risllco, walau paling ringan sekali pun. Kualitas farmakoterapi netik, yang mungkin masih bisa dikoreksi dengan peningkatan
yang di tuju dalam penerapan farmakologi klinik untuk pe- dosis, misalnya jika dikarenakan kadar yang tercapai tidak
nanganan penderita adalah tercapainya "keseimbangan" antara mencapai kadar terapeutik minimal. Ataukah dalam tingkat
manfaat dan risiko tersebut. Dengan kata lain, bagaima- dinamik, misalnya karena adanya resistensi pada keadaan
na manfaat farmakoterapi bisa dicapai secara maksimal demi infek si?
perawatan atau penyembuhan penderita dengan risko sekecil 4). Mencari kemungkinan timbulnya efek yang tidak dike-
mungkin. Sehingga manfaat dari mekanisme konsultasi lang- hendaki (adverse reaction) dari terapi, baik berupa efek sam-
sung adalah dalam upaya peningkatan kualitas penanganan ping ataupun efek toksik, dalam berbagai tingkat.
pe-nyakit penderita, bila ditinjau dari segi pelayanan.
Manfaat lain dari segi proses pendidlkan bagi calon-calon Fenomena-fenomena dalam farmakologi dan terapeutika
Cermin Dunia Kedokteran No. 37 1985 55
yang secara konvensional didapatkan dari kuliah-kuliah di ke- LINGKUP KEGIATAN & PERAN FARMAKOLOGIK
las mungkin bisa didapatkan dalam kenyataan klinik yang di- Walaupun mungkin farmakologi klinik merupakan ilmu
hadapi, misalnya tentang antar aksi obat pada pengobatan- 3
yang bersifat "eksperimental , jika dilihat dari definisi "the
pengobatan kombinasi. Satu hal yang perlu disadari dan di- 4
scientific study of drugs in man" , namun langsung atau ti-
tandaskan pada calon-calon dokter, setiap pemberian obat, dak bidang ini berkaitan erat dengan pelayanan perawatan
apapun jenisnya, harus dipertimbangkan dan dipikirkan ke- penderita.
mungkinan (prediction) timbulnya berbagai pengaruh, baik Seperti telah dikatakan di awal tulisan ini, sesuai penera-pan
pengaruh klinik atau pengaruh buruk. farmakologi klinik dalam penanganan penderita adalah
Apa yang dikemukakan di atas mungkin merupakan be-ban mendorong tercapainya keseimbangan dalam manfaat terapi yang
dari klinikus, tetapi bukankah hal-hal yang disebutkan tadi bisa dicapai, dan risiko pengobatan yang mungkin timbul pada
sebenarnya juga merupakan konsekuensi logis dari terapeuti- kasus-kasus individual. Untuk memenuhi tugas terapeu-tik ini
ka? Suatu hal yang biasa dan logis, hanya mungkin sering ter- diperlukan kemampuan dan pengetahuan dalam :
kesampingkan.
Mekanisme konsultasi langsung juga bermanfaat dalam men- a). Penanganan (manajemen) dalam berbagai bidang klinik
dukung ke arah terapi rational (rational drug therapy). Hal-hal secara luas (misalnya ilmu penyakit dalam, ilmu kesehatan
yang berkaitan dengan ketidaktepatan dan ketidaksesuaian tempi anak)
pada suatu keadaan klinik, tidak perlu terjadi atau bisa ditekan se b). Penerapan prinsip-prinsip pemilihan obat, farmakoki-
minimal mungkin dengan mekanisme konsultasi. netika dan farmakodinamika klinik
Kerangka dalam rasionalisasi terapi mulai dari keputusan c). Rancangan (disain), pelaksanaan dan analisis data pene-lit
dan pertimbangan-pertirnbangan yang perlu diperhatikan, se- ian klinik.
l
cara sistematik meliputi
Keputusan Dengan kemampuan dan pengetahuan seperti yang disebutkan
di atas, konsultasi farmakologi dapat mempengaruhi/mening-
1. Diagnosis
katkan penanganan kasus-kasus individual (individual patient
a. Tepat (akurat) atau
b. Paling tidak diagnosis yang paling mungkin (probable) care), melalui antara lain1 :
1. Detoksi kuantitatif adanya ketidak-tepatan terapi atau ke-
2. Pengertian penyakit
tidak-sesuaian terapi, pada keadaan-keadaan di mana
a. Patofisiologi pengama-tan-pengamatan klink tidak jelas. Untuk ini di
b. Riwayat alamiah perlukan pe-ngukuran kadar obat dalam cairan biologik.
3. Mengobati atau tidak 2. Memeriksa mekanisme ketidak-sesuaian respons terhadap
a. Obat mungkin tidak diperlukan : pengobatan, untuk memastikan apakah perlu mengganti pi-
Sama sekali tidak perlu obat lihan obat (dinamika atau mengganti aturan dosis (kinoti-ka).
Terapi lain lebih bermanfaat
b. Jika diperlukan obat : 3. Penilaian kembali (reappraisal) strategi terapeutik yang
Keuntungan (manfaat) yang diharapkan ?
Kemungkinan efek buruk ? telah efinisi "the scientific study of drugs in man"
Kerugianbila obat tidak diberikan? 4. Merancang dan menganalisis data penelitian-penelitan kli-
4. Obat dan aturan dosis nik untuk menjawab pertanyaan-pertanyaan yang timbul da-
a. Pemilihan obat, dosis, sediaan, dan cara pemberian lam prektek klinik sehari-hari.
b. Pemilihan dosis dan aturan dosis yang tepat pada 5. Monitoring pemilihan obat, kebiasaan resep (prescribing
pende-rita dengan melihat kondisi si penderita. habit) dan penggunaan informasi obat.
c. Lama pengobatan berdasarkan perjalanan alamiah Konsultasi farmakologik tidak perlu untuk setiap kasus.
penya-kit. Mungkin prioritas utama adalah kasus-kasus serius, atau me-
Pertimbangan-pertimbangan ngancam kehidupan (life threatening) yang perlu penanganan
secara intensif. Pertanggungan jawab penanganan penderita tetap
1. Kecocokkan (kompatibilitas) antara obat dan pasien (ke-
berada di tangan klinikus. Konsultasi farmakologik hanya sebagai
mungkinan terjadinya efek buruk) salah satu sistem pendukung (back up system), sehingga klinikus
2. Kompatibilitas antar obat (intereksi) harus benar-benar mempertimbangkan semua kemungkinan dari
3. Pertimbangan masak-masak keputusan 4.a di atas. saran-saran yang diterima dalam konsultasi.
Tindakan Kapan, di man dan bagaimana mekanisme konsultasi di
organisir dan dikerjakan akan sangat tergantung pada keada-
1. Menulis resep/instruksi pengobatan an masing-masing tempat dan juga kegiatan-kegiatan akademik
2. Instruksi-instruksi khususjika perlu : lain yang dijalankan. Tetapi yang mungkin paling bermanfaat
a. Efek samping yang mungkin timbul untuk dikembangkan adalah unit-unit ilmu penyakit dalam, ilmu
b. Cara pemberian obat kesehatan anak, kemudian ilmu bedah, kebidanan dan ne-urologi.
3. Evaluasi (follow-up) Hal ini membatasi kemungkinan unit-unit lain.
a. Dari gejala yang ada. Titrasi-dosis Karena kegiatan mekanisme konsultasi sebenarnya me-
b. Ketaatanminum obat perlu dikontrol. nyangkut hubungan antar orang, diperlukan kesiapan-kesiapan
56 Cermin Dunia Kedokteran No. 37 1985
dari pihak yang terlihat. Seperti dikatakan di depan, dari atau tidak akan mendorong upaya peningkatan kualitas pera-watan
farmakologi diperlukan kesiapan-kesiapan dalam alternatif- penderita. Mekanisme konsultasi langsung akan berman-faat
alternatif pemilihan obat, individualisasi dosis monitoring man- untuk setiap kali menilai strategi terapi yang sudah di-
faat klinik, efek buruk, penilaian strategi terapeutk, dan lain- terima tersebut, berdasarkan pengalaman dari pasien ke
lain. Selain kesiapan-kesiapan dalam bidang terapeutika, pe- pa-sien.
ningkatan sarana laboratorium farmakologi klinik untuk anali-
KESIMPULAN
sis kadar obat-obat tertentu dalam cairan biologik perlu diper-
hatkan. Sebagai penutup, bisa disimpulkan bahwa mekanisme kon-
sultasi famakologik langsung akan sedikit banyak membantu
PEMBAKUAN STRATEGI TERAPI dalam peningkatan kualitas terapi, dan di samping itu meru-
Di pusat-pusat pelayanan atau pusat-pusat pendidiikan dok- pakan media yang sangat bermanfaat untuk pengajaran farina-
tor, biasanya berdasarkan masalah-masalah penyakit yang di- kologi klinik melalui pengalaman.
hadapi, telah dibuat suatu strategi terapi standar untuk Lingkup konsultasi diharapkan beranjak dari pemilihan
masing-masing jenis penyakit. Strategi terapeutik dibuat obat, penentuan dan penyesuaian dosis, monitoring terapi,
berdasarkan tulisan-tulisan atau laporan-laporan penelitian identifikasi efek samping dan evaluasi strategi terapi. Kerjasa-
yang dimuat dalam berkla-berkala kedokteran, atau ma dari klinikus dan pihak farmakologi akan sangat menentu-
berdasarkan tambahan pengalaman setempat yang telah di kan bermanfaat atau tidaknya mekanisme ini.
telaah secara tuntas. Evalu-
asi pengalaman setempat akan banyak bermanfaat dalam me
ngembangkan standar terapeutik di masing-masing rumah-
sakit. Misalnya, dalam menghadapi satu kasus meningitis pada KEPUSTAKAAN
anak, sebelum hasil pemerlksaan mikrobiologk untuk me- 1. Halkin H. Principles of Clinical Pharmacology. IV. Bedside Clinical
mastkan kuman penyebabnya dan pola sensitifitas kuman ter- Pharmacology & Consultation. In : Lemberger, L. & Reidenberg, M.M.
hadap antibiotika di terima, di mana ini akan makan waktu be- (eds). Procoodings of the Second World Conference of Clinical Pharma-
cology & Therapeutics. Published by the American Society for Phar-
berapa hari, dokter harus secepat mungkin memberikan tera- macology and Experimental Therapeutics, Bethesda, Maryland 1984
pi. Bagaknana dokter harus memilih antibiotika yang tepat? pp: 31-36.
Pemilihan alternatif sebelum ada kepastian hasil laboratorium, 2. Sjoqvist F. Borga 0 & Orme ME.
dibuat berdasarkan pustaka dan perkiraan-perkiraan ilmiah Fundamentals of Clinical Pharmacology. In : Avery. G.S (ed) Drug Tre-
(scfentfic guess) berdasarkan data epedemiologik maupun atment - Principle and Practice of Clinical Pharmacology & Therapeu-
pola sensitifitas se tempat yang dikumpulkan dari data sebe- nd
tics. 2 ed. Sydney : Adis Press, pp : 1 - 61
lumnya di Rumah-Sakit yang bersangkutan. Ketidak-cocokan 3. Gross F. Clinical Pharmacology is an exporimental science. M.M.
dengan hasil laboratorium, bisa dlkoreksi kemudian dengan (eds).. Principles of Clinical Pharmacology & Therapeutics. Published
melihat evaluasi terapeutik dari penderita yang bersangkutan. by the American Society for Pharmacology and Expreimental Therape-
utics. Bethesda, Maryland. 1984 pp : 316 - 330.
Strategi-strategi terapeutik untuk tiap-tiap keadaan klinik
4. World Health Organization. Clinical Pharmacology : Scope, Orga-
yang dominan perlu dikembangkan, dan dinilai kembali dari
nization, Training. WHO Technical Report Series, No. 446, 1970.
waktu ke waktu. Pertimbangan-pertimbangan farmakologi kli-
ntk bisa dtberkan dalam pengembangan strategi terapeutik
seperti ini dan dalam penelaahannya kembali. Hal ini langsung
Cermin Dunia Kedokteran No. 37 1985 57
Sekilas Tentang
Sub Bidang Farmakokinetika Bagian
Penelitian dan Pengembangan PT
Kalbe Farma
LATAR BELAKANG PENDIRIANNYA
Dengan dicapainya kemajuan-kemajuan yang pesat dalam
bidang farmakologi klinik, biofarmasi dan farmakokinetika,
sekarang bisa diketahui bahwa :
a). terdapat hubungan yang erat antara jumlah/konsentrasi
obat dalam tubuh (pada "site of action") dengan intensitas
efek yang ditimbulkannya.
b). persyaratan beberapa sifat fisik dan kandungan zat aktif
sediaan tidak cukup untuk bisa menjamin tercapainya efekti-
fitas obat yang diharapkan. Dengan kata lain, dua sediaan
(dengan komposisi zat aktif dan bentuk sediaan yang sama)
yang ekivalen dalam hal persyaratan tersebut belum tentu
dapat menghasilkan ketersediaan zat aktif dalam tubuh (bio-
availabilitas) yang ekivalen.
Sesuai dengan motto PT. Kalbe Farma : "Mengabdikan ilmu
untuk kesehatan dan kesejahteraan", maka adanya perkem- Gambar 1. Staf peneliti pada sub bidang Biofarmasi & Farmako-
bangan ilmu-ilmu tadi telah dengan sendirinya menyebabkan kinetika bergambar bersama Kepala Bidang Farmakologi dan Manager
Puslitbang. Berdiri dari kiri ke kanan : Dr. A. Hadyana P. (Manager
perubahan pandangan dalam menilai kualitas sediaan yang Puslitbang), dr. Bambang Suharto (Ka. Bid. Farmakologi), Dr. Yeyet Cahyati
dihasilkan. Persyaratan yang harus dipenuhi oleh obat-obat S., Apt. (Konsultan, Staf. Pengajar pada Jurusan Farmasi FMIPA ITB), Drs.
yang diproduksi tidak lagi cukup hanya dengan memenuhi Victor S. Ringoringo (Ka. Sub. Bid. perioda 1982 1984); duduk dari kiri
persyaratan- persyaratan resmi yang ada saja (kandungan zat - ke kanan : Yuniwati A. Chandra, Erni Suwaro, dan Tuti Resmiati (analis), Dra.
Umi BS Apt. (Ka. Sub. Bid. Bio-farmasi & Farmakokinetika sejak 1984 s/d
aktif, sifat fisik sediaan, dll.) tetapi harus benar-benar memiliki sekarang).
potensi terapeutik yang tinggi : bioavailabilitas yang baik.
Dengan demikian, pada awal tahun 1982 pada saat Sub
FUNGSI-FUNGSI YANG SUDAH DIJALANKAN
Bidang Farmakologi dinaikkan posisinya menjadi Bidang
Farmakologi, lahirlah beberapa Sub Bidang yang berada di ba- Sesuai dengan kedudukan PT. KALBE FARMA sebagai se-
wah Bidang Farmakologi, salah satu diantaranya adalah Sub buah industri farmasi yang memproduksi sediaan obat jadi,
Bidang Farmakokinetika yang tugas utamanya melaksanakan fungsi-fungsi yang sudah dilaksanakan oleh Sub Bidang ini
uji bioavailabilitas. meliputi :
Pada tahap selanjutnya, fungsi-fungsi yang dijalankan Sub 1). Pemilihan bahan baku zat aktif (sumbernya) yang paling baik
Bidang ini ternyata mengalami perkembangan, di antaranya dengan melihat kecepatan disolusinya. Sebagaimana kita
adalah : pemeriksaan kecepatan disolusi zat aktif dari sediaan tahu, suatu senyawa aktif yang dihasilkan/diproduksi oleh
(dissolution rate), sehingga kalau melihat fungsinya yang ada industri -industri yang berbeda belum tentu berkualitas sama,
sekarang ini, Sub Bidang ini mungkin akan lebih tepat kalau sedangkan kualitas bahan baku yang dipergunakan akan dapat
disebut Sub Bidang Biofarmasi & Farmakokinetika. mempengaruhi kualitas sediaan yang dihasilkan. Kecepatan
58 Cermin Dunia Kedokteran No. 37 1985
mutunya dengan menilai bioavailabilitasnya. Penilaian bio-
availabilitas dilakukan secara komparatif dengan membanding-
kannya terhadap bioavailabilitas sediaan lain (dalam bentuk
sediaan dan komposisi zat aktif yang sama), yang diproduksi oleh
pabrik farmasi lain yang patut dijadikan sebagai patokan yang
baik. Penelitian ini dilakukan terhadap sukarelawan sehat, di
mana terhadap mereka ini terlebih dahulu dijelaskan beberapa hal
yang meliputi : tujuan penelitian, obat yang dicoba, efek samping
yang mungkin terjadi, tanggung jawab perusahaan, dan lain-lain.
Sebelum penelitian dimulai.
4). Penilaian ketepatan aturan dosis (dosage regimen). Dengan
mengetahui therapeutic window dan data farmakokinetika-nya,
aturan dosis obat dinilai kembali, apakah dosis tidak ter-lalu
besar sehingga pemakaian obat tidak efisien atau malah
mungkin akan timbul efek-efek yang tidak diharapkan, atau
mungkin terlalu kecil sehingga obat tidak akan bekerja secara
Gambar 2. "HANSON Dissolution Tester", alat uji laju disolusi type efektif.
USP dengan kapasitas 6 labu yang dilengkapi dengan peralatan sampling
dan penggantian cairan dissolusi otomatis, yang sudah di-miliki oleh Sub
Data farmakokinetika yang dipakai di sini adalah data far-
bidang Biofarmasi & Farmakokinetika Puslitbang PT. Kalbe Farma. makokinetika yang telah dihasilkan dan diamati pada orang-
orang Indonesia sendiri, yang penelitiannya dilakukan oleh
PT. Kalbe Farma. Sebugaimana kita ketahui, data farma-
kokinetika suatu obat yang dihasilkan oleh orang-orang Barat
belum tentu sama dengan yang dihasilkan oleh orang-orang
Indonesia. Oleh karena itu, aturan dosis yang sudah disusun
untuk orang-orang Barat belum tentu sama dengan yang di-
perlukan oleh orang-orang Indonesia. Dengan demikian, se-
benarnya aturan pemakaian obat di Indonsia harus didasar-kan
kepada kondisi- kondisi yang ada di Indonesia sendiri. Hal
inilah yang sedang dirintis oleh PT. Kalbe Farina dalam
rangka pemakaian obat yang lebih rasional di negara kita.
SARANA YANG TERSEDIA
Untuk melaksanakan fungsi -fungsi di atas tadi, Sub
Bidang Biofarmasi & Farmakokinetika telah melengkapi diri
dengan sarana- sarana yang diperlukan, baik ruang dan
peralatan mau-pun sumber daya manusia.
Gambar 3. Kamar dan peralatan khusus untuk pengambilan sampel cairan Ruangan
biologis dari sukarelawan. Sampai dengan saat ini, Sub Bidang Biofarmasi & Farma-
disolusi zat aktif dari sediaan dalam saluran pencernaan ma-
kanan cukup erat kaitannya dengan kecepatan absorbsi obat
tersebut dalam tubuh.
2). Evaluasi sifat/kualitas sediaan dalam tahap pengembangan.
Sub Bidang Biofarmasi. & Farmakokinetika ini ikut membantu
bidang formulasi dalam pengembangan dan perbaikan formula
sediaan, khususnya sediaan padat (tablet, kapsul, kaplet)
dengan efek sistemik yang digunakan secara oral, yaitu dengan
menentukan profil disolusi zat aktif dari masing-masing formula
yang dicoba. Data ini kemudian akan menjadi suatu
bahan pertimbangan untuk bidang formulasi dalam menentu-
kan langkah-langkah selanjutnya mengenai formula -formula
yang sudah dikembangkan tadi. Apakah harus ada perbaikan
lagi, atau langsung ke penentuan bioavailabilitas dengan me-
milih satu atau beberapa formula yang terbaik.
3). Penilaian tahap akhir mutu sediaan. Sediaan - sediaan yang
formulasinya sudah selesai dan siap untuk diproduksi dalam Gambar 4. "DESAGA Tri-dimensional Shaker ", pengocok tiga
skala besar untuk mulai dipasarkan, khususnya sediaan-sedia- dimensi yang khusus digunakan untuk ekstraksi senyawa aktif dari
an dalam bentuk padat yang digunakan secara oral, diperiksa cairan biologis.
Cermin Dunia Kedokteran No. 37 1985 59
Alat disolusi (dissolution tester) type USP, model
Hanson, kapasitas 6 labu dengan alat pengambil dan peng-
ganti cairan disolusi yang otomatis.
Alat simulasi (absorption simulator) SARTORIUS.
Peralatan untuk pengolahan data. Untuk pengolahan
data Sub Bidang Farmakokinetika memiliki kalkulator yang
dapat diprogram (programmable calculator) dan mendapat
bantuan dari bagian pengolahan data elektronik (Electronical
Data Processing) untuk penggunaan komputer, khususnya
untuk keperluan penentuan parameter farmakokinetika dengan
cara regresi non-linier dan untuk simulasi perkembang-an
kadar obat dalam tubuh.
Personalia
Sejak mulai berdiri sampai dengan sekarang, Sub Bidang
ini dipnnpin oleh seorang tenaga Apoteker yang dibantu be-
berapa orang tenaga analis.
Karena fungsinya yang semakin meningkat sehingga masa-
lah-masalah yang dihadapi menjadi lebih banyak, pada saat ini
Sub Bidang Biofarmasi & Farmakokinetika mendapat
tambahan bantuan tenaga, yaitu seorang tenaga Apoteker
yang telah mendapatkan pendidikan khusus dalam bidang
farmakokinetika. Bantuan lainnya adalah bantuan pelayanan
dariSub Bidang Bio-analitik, dalam hal pengembangan
metoda analisis dan pelaksanaan analisis yang sebenarnya yang
dilaku-kan secara fisikokimia (HPLC, CC, TLC-
spektrofotodensito-metri, dan lain-lain).
HASIL-HASIL YANG SUDAH DICAPAI
Gambar 5.Satu. set alat penguapan pelarut organik yang Telah cukup banyak penelitian- penelitian yang dilakukan
dirancang sendiri, yang memakai sistem hampa udara dan aliran gas
nitrogen di samping thermostat sendiri. oleh Sub Bidang Farmakokinetika, khususnya penelitian
kokinetika telah memiliki beberapa ruangan sendiri untuk da-lam hal bioavailabilitas.
Penelitian bioavailabilitas yang sudah diselesaikan di antara-
pelaksanaan aktivitasnya, di antaranya adalah ruang labora- nya adalah penelitian bioavailabilitas untuk sediaan : ampisilin
torium untuk penyiapan sampel (sample preparation) dan
kapsul dan kaplet (Kalpicilin ), amoksisilin kapsul dan kaplet
analisis, dan "ruang sukarelawan" yang digunakan untuk pem-
(Kalmoxilin ), eritromisin stearat kapsul dan kaplet (Kalthro-
berian sampel obat dan pengambilan sampel cairan biologis.
Peralatan cun ), furosemid tablet (Salurix ), Josamisin tablet (Josa-
Sub Bidang ini sudah memiliki seju mlah peralatan yang
cukup lengkap untuk mclaksanakan tugas -tugasnya. Peralat-
an yang tersedia dapat diperinci sebagai berikut :
Peralatan sampling dan penyimpanan sampel
meliputi sejumlah meubelair untuk sukarelawan, lemari
pendingin (freezer), dan lain-lain.
Peralatan untuk pengolahan dan penyiapan sampel :
alat sentrifus, alat pengocok tiga dimensi (tridimensional
shaker), tabung ekstrasksi khusus (dapat dipakai sekaligus
untuk pengocokan, sentrifugasi, penguapan pelarut, dan untuk
rekonstitusi ekstrak), satu set alat penguapan pelarut (terdiri
dari pemanas, sistem hampa dan sistem aliran gas nitrogen),
thermostat, oven, whirlimixer, dan lain-lain.
Peralatan untuk analisis : seperangkat peralatan untuk
analisis mikrobiologik (cawan petri, inkubator, dan lain -lain),
dan peralatan analisis lain yang ditunjang oleh Sub Bidang
Standardisasi seperti : kromatograf cair penampilan tinggi Gambar 6. Kromatograf cair penampilan tinggi (HPLC) Merek
(HPLC), kromatograf gas (GC), TLC-Scanner, spektrofoto- Hewlett-Packard type 1084 B, satu di antara beberapa alat analisis
modern yang sudah dimiliki oleh Puslitbang PT. Kalbe Farma, yang juga
meter UV-Visible, spektrofotometer serapan atom (AAS), digunakan untuk penentuan kadar zat aktif terapeutik dalam cair-
an biologis.
60 Cermin Dunia Kedokteran No. 37 1985
Hasil-hasil tersebut di atas sudah
dipublikasikan baik pada seminar-seminar
maupun pada majalah-majalah yang sifatnya
ilmiah. Di antaranya adalah :
(Yeyet CahyatiS.)
2. VF Smolen. Quantitative determinations of drug bioavailability and 5. J Lindenbaum, MH Mellow, MO Blackstone, VP Butler Jr. Variation
biokinetic behavior from pharmacological - data for ophthalmic and in biologic availability of digoxin from four preparations, New Engl
oral administrations of a mydriatic drug, J Pharm Sci 1971; 60;354
365. J Med 1971; 285 1344 47.
3. VF Smolen, WA Weigand . Drug bioavailability and pharmacokinetic 6. Blair DC, Barnes RW, Wildner EL, Murray WJ. Biological availability
analysis from pharmacological data, J. Pharmacokin Biopharm of oxytetracycline hydrochloride capsules. A comparison of all
1973;1: 329 -- 335.
manufacturing sources supplying the United States market, JAMA
4. RL Wolen, A Rubin BE Rodda, AS Ridolfo, CM Gruber Jr. Pro- 1971; 215 : 251 254.
blems associated with bioavailability and dosage regimen studies in
7. WH Hauck, S Anderson. A New Statistical procedure for testing
man, J Pharmacokin Biopharm. 1974; 2 : 365 377.
equivalence in two - group comparative bioavailability trials. J
Pharmacokin Biopharm. 1984;12 : 83 117.
Cermin Dunia Kedokteran No. 37 1985 61
Cara Menentukan Kualitas
Protein Suatu Bahan Makanan
pertumbuhan | penggunaan
protein
| protein da-
| Penentuan angka Nilai Biologik merupakan suatu balance
lam tubuh.
study, dengan harus pula ditentukan kadar nitrogen dalam tin-
ja dan air seni. lni suatu prosedur yang sangat memakan wak-
PROTEIN EFFICIENCYRATIO. 5 tu. Dalam rumus Nilai Biologik tidak diperhitungkan Daya
Cerna (Digestibility) protein, sedangkan daya cerna merupa-
Pengertian PER telah diperkenalkan oleh Osborne, pada
tahun 1919, dan hingga sekarang masih tetap dipakai secara
kan faktor penting, apakah suatu protein besar manfaatnya
resmi di USA dan Canada untuk evaluasi kualitas suatu pro- untuk tubuh atau tidak.
tein, walaupun memerlukan waktu yang lama, yaitu 4 minggu. Definisi untuk Digestibility (D) 10 atau Daya Cerna adalah
Kecepatan pertumbuhan suatu binatang percobaan dalam
sebagai berikut
kondisi tertentu dapat dipakai sebagai ukuran untuk kualitas
suatu protein makanan. Bila makanan kekurangan akan satu
atau lebih dari satu asam amino esensial, maka pertumbuhan
akan lambat atau berhenti sama sekali. I = Jumlah N
Definisi Protein "Efisiensi Rasio" adalah sebagai berikut : F= Nitrogen tinja tikus (dengan makanan percobaan)
Fk = Nitrogen tinja metabolik (dari tinja tikus dengan makanan tanpa
Untuk tikus : protein)
U = Nitrogen air seni tikus (dengan makanan percobaan)
Uk = Nitrogen air seni endogen (air seni tikus dengan makanan tanpa protein).
Diponegoro, Badan
Khusus untuk menyederhanakan seluruh prosedur tersebut, Peneliti-an dan
Miller dan Bender telah memperkenalkan pengertian Pengembangan Kesehatan,
Salah satu kelemahan PER Protein Utilization. 6,7 yang mempunyai rumus sebagai ber- Dep Kes, Jakarta.
adalah, dianggapnya seluruh ikut : NPU.s
- NPU = B.V. x D Metoda ini dibanding dengan
pro-tein yang dimakan Whole Hen's Egg 95
dipakai untuk pertumbuhan, balance-study Whole Milk Powder, Cow's 80
asli dari Mitchell Skim Milk Powder, good quality 80
dan tidak ada Cermin Dunia Kedokteran No. 37 bad quality
1985 63 jauh lebih sederhana
(Yellow colour)
dengan memberi hasil
Viobin fish protein concentrate
yang cukup ber-guna
Ikan kecil kering (lokal market)
untuk screening nilai Kacang kedela, rebus dan 50
berbagai jenis protein. dikeringkan
Tempe 50
Kacang tanah, goreng 50
Oncom kacang tanah 50
NPU-s
Y dapat dihitung
dengan formula
log (4.8 Y) = 0.437
1.0123 X
X : umur tikus dalam hari pada
akhir percobaan.
Berlakunya perbandingan
pada tangan-
Mengapa manusia berciuman? Diduga waktu berciuman Beberapa jenis burung peliharaan mahal sulit dibedakan
itu terjadi pertukaran "semio - chemical" dan "phero- mana yang jantan atau betina (bahkan burung- burung
mone", yaitu sejenis hormon yang dapat meningkatkan itu sendiri bingung memilih lawan jenisnya, hingga
rangsang seksual. kopulasi biasanya dilakukan dengan coba-coba dahulu).
Berciuman itu biasanya dilakukan dengan saling Untuk membantu mereka, ahli-ahli bedah hewan
menghisap, atau saling merasakan sekresi-sekresi kulit memeriksa rongga abdomen burung itu dengan teknik
pasangannya. Sebum yang diproduksi kulit itu kaya endoskopi fibreoptik. Teknik ini juga dilakukan oleh
akan substansi- substansi "semio-chemical", karena para staf dari Institute Zoology di London, dalam mem-
pada kulit wajah banyak terdapat kelenjar-kelenjar bedakan jenis kelamin dari 1056 burung -burung yang
sebaseus yang mencapai puncaknya pada usia dewasa. terdiri dari 144 spesies yang berlainan.
Brit J Dermatol 1984; 111: 623-7 Veterinary Record, 8 Des. p596-8
Alat masak listrik (oven) itu memanaskan makanan ter- Pada pria muda yang pekerjaannya sehari-hari memegang
utama di bagian tengahnya. Oleh sebab itu, bila kita daging mentah, risiko timbul kutil (warts)
terburu-buru menggigit kue dari oven yang tampaknya nya dua kali lipat daripada pekerja lainnya.
sudah dingin, dapat membuat lidah terbakar karena ba- Diduga virus kutil itu lebih cepat menyebar pada
gian tengahnya inasih panas. kulit yang lembab, seperti pada kulit tangan pemegang
Hal yang sania bila para ibu memanaskan susu botol. daging!
Botol yang diraba sudah dingin jangan langsung dimi- Archives Dermatol 1984; 120: 1314-7
numkan pada bayi, karena susunya sendiri masih panas!
J. Paed 1984; 105: 864-7 Infeksi ulangan dengan gonore itu seung terjadi, walau-
pun pasien telah berulang-ulang mendapat suntikan an-
Pembedahan tidak selalu dianjurkan pada anak-anak tibiotika. "Vaksin untuk mencegah penyebarannya per-
dengan ventrikular septal defek (VSD) yang kecil dan lu dikembangkan." Demikianlah argumentasi yang di-
tidak menimbulkan gejala; karena defek tersebut dapat muat dalam buletin WHO dan dengan problem resis-
menutup secara spontan. Kegiatan fisik anak juga tidak tensi yang makin meningkat terhadap antibiotika, vak-
perlu dibatasi secara ketat. Ini terbukti dari hasil per- sin tersebut merupakan kunci untuk mengontrol penya-
cobaan terhadap 35 anak dengan VSD yang dilakukan kit gonore itu.
kateterisasi jantung sambil melakukan latihan. Ternyata
Bull WHO 1984; 62 : 671-80
latihan fisik tersebut tidak mernberikan perubahan efek
hemodinamik yang berarti.
Anda tidak merokok? Risiko anda sama seperti perokok
Circulation; 1984; 70: 729-34 bila senantiasa berdekatan dengaa seorang perokok.
Ada istilah "honeymoon distance", yaitu suatu jarak
Adakah kepribadian pramorbid yang karaktcristik pada sejauh 1,5 meter. Di luar jarak tersebut, asap rokok akan
penderita -penderita Parkinson? Kebanyakan penderita terdilusi sehingga dapat dikatakan aman.
itu mcnunjukkan emosi dan sikap yang kaku, dengan
afek yang dangkal, dan adanya kecenderungan pula
Brit Med J 1984; 289 : 1385
untuk menderita dcpresi.
J Neurol, Neurosurg and Psychiatry 1985; 48: 97-100 Skizofrenia dapat disebabkan oleh virus! Demikian hi-
potesis Timothy Crow yang dimuat dalam British
Kebakaran yang terjadi di Tokyo akhir tahun lalu te- Journal of Psychiatry. Virus dapat berintegrasi dengan
lah merusak seluruh jaringan telekomunikasi dari satu gen dan diturunkan pada anak mereka.
bagian kota tersebut. Apa akibatnya? 217 cabang dari bank Virus yang sama diduga sebagai penyebab penyakit
Mitsubishi harus menghentikan kegiatannya, sistem manik depresif, karena ada bukti di mana banyaknya
medical record dari satu rumah sakit terganggu, demi-kian penderita manik depresif pada satu generasi akan diikuti
juga sistem telex, credit card, dan telepon-telepon dengan meningkatnya penderita skizofrenia pada ge-
putus. Diperlukan waktu beberapa minggu sebelum se- nerasi selanjutnya.
luruh jaringan tersebut diperbaiki.
Brit J Psy 1984; 145:24353
Cermin Dunia Kedokteran No. 37 1985 69
BEDA SEKALI SAYA SUDAH SIAP DOK
Disebuah kantor rumah sakit terde- Seorang pasien pria menghadap seorang dokter untuk keluhannya yaitu nafsu sex yang
ngar percakapan dua orang mantri juru terlalu besar.
rawat, yang satu sudah agak Dokter : "Baik sebelum saya periksa, saudara perlu disiapkan dulu oleh suster: yaitu
tua dan satunya lagi masih muda. telanjang sampai pinggang !"
Dan dengan itu dokter menyuruh perawatnya, yang cukup cantik wajahnya untuk
Muda: "Mas, saya ini belum mahir
orang sakit tersebut.
memasang kateter. Tadi pagi
Beberapa saat kemudian terdengar teriakan dari suster tadi dari ruang periksa, dan suster
pasiennya teriak-teriak kesa-
berlarian keluar. Dengan keget dokter lari masuk ruang periksa dan menanya-
kitan sewaktu kateter saya kan apa yang terjadi.
masukkan". Pasien : "Saya sudah siap dok.
"
Tua: "Pasiennya laki-laki atau pe- Dokter : "Astaga, saya memang mengatakan supaya saudara telanjang sampai pinggang,
rempuan?" tapi yang saya maksud dari kepala sampai pinggang, bukan
Muda: "Laki-laki." dari kaki sampai pinggang. "
Tentunya saudara pembaca dapat menebak, apa kiranya yang membuat suster tersebut lari
Tua : "Ya jelas kesakitan kalau di-masuki.
Coba kalau dimasuk-kan, pasti terbirit-birit keluar dari ruang praktek.
enak sekali." OLH
Pasien: ??????????
dr. IGN Mayun
Lab. Histologi FK
UNUD Denpasar-Bali
70 Cermin Dunia Kedokteran No. 37 1985
PASIEN LUGU BERMAIN UHU UHU
Seorang gadis 16 tahun ingin berkon- Serombongan dokter dari suatu negara Arab berkunjung ke sebuah kota besar di
sultasi dengan seorang Dokter. Jerman Barat untuk mengikuti sebuah konferensi ilmu kedokteran dan tinggal di se-
Gadis : ..Dokter, apakah ada obat un- buah hotel M. Setelah acara ilmiah selesai, dapat difahami bahwa para dokter tersebut
tuk menumbuhkan buah da- mencari hiburan malam yang tak terdapat di negerinya sendiri. Salah seorang di
da? Katanya kalau diremas- antaranya berjumpa dengan seorang wanita Jerman dan mereka berdua bersepakat
untuk berkencan malam itu. Dibawanya dokter negara Arab tadi ke dalam kamar
remas bisa tumbuh sempur-
sebuah hotel besar.
na, apakah betul Dok?"
Wanita Jerman mengusulkan agar mereka berdua bermain Uhu, yaitu tiap kali si
Dokter : "Siapa yang memberi tahu wanita berseru "uhu", dokter tadi haru smenanggalkan sepotong pakaiannya. Bila
anda?" semua potong pakaian dokter tersebut sudah dilepas, tiba giliran sang dokter untuk
Gadis: "Teman sekolah saya, Dok! berseru "uhu" dan sang wanita yang akan melepaskan pakaiannya. Gagasan ini di-
(Maksudnya teman pria) terima dengan gembira oleh dokter tersebut. Untuk membuat suasana lebih menarik
Dokter : "Anda percaya?" maka semua lampu dipadamkan. Nah, permainan Uhu ini berlangsung baik sampai
dokter tersebut telah telanjang bulat dan ia telah berkali-kali berseru uhu-uhu dengan
Gadis : "Ya, Dok sudah saya laku- genitnya. Setelah selesai sekian kali berseru uhu, oleh dokter tersebut diperkirakan
kan". tentunya semua pakaian wanita sudah terlepas dan dinyalakannya kembali lampu-
Dokter: "Bagaimana hasilnya ?" lampu kamar.
Dengan rasa terkejut sekali diketahui wanita Jerman telah pergi beserta semua pa-
Pasien : "Masih tetap kecil Dok, apa- kaian dokter (beserta uangnya tentunya). Dokter tersebut dihadapkan pada persoalan,
kah salah, Dok? cara me- cara bagaimana dapat kembali ke hotel di man rombongannya menginap. Sewaktu
remasnya ?" melihat keluar jendela, dilihatnya serombongan orang berjubah putih (seperti orang-
Dokter; (kebingungan) ??? orang "safari" padang pasir) sedang berjalan. Timbul gagasannya yang cemerlang
dalam benaknya dan dengan cepat disambarnya sprei putih dari atas tempat tidur, dan
dr. I G N Mayun sambil berkerudung meninggalkan hotel untuk bergabung dengan rombongan
Lab. Histologi FK UNUD berjubah putih di jalanan.
DenpasarBali Dalam bahasa Arab ditanyakan kepada seseorang di sebelahnya hendak kemana
PASIEN YANG SATU INI rombongan ini. "Ke hotel M, dan anda tentunya juga habis bermain Uhu, bukan ?"
Seorang dara wanita datang pada dok- OLH
ter ahli penyakit kulit. Diketuknya TAKTIK.
pintu tempat dokter itu praktek. Baru
saja dipersilahkan masuk oleh dokter Seorang pengemis tua minta sedekah pada seorang nyonya dokter yang kaya tetapi
tersebut dan menongolkan kepalanya, pe-lit.
si pasien tersebut kelihatan terkejut Nyonya : "Pergi! Tak ada uang!"
"
dan....... klepat ... keluar lagi. Dokter Pengemis : Memang benar kata Udin, nyonya itu tidak pernah pegang uang. Se-
penasaran lari keluar memanggilnya : mua gaji suaminya diserahkan kepada pelayannya yang cantik "
"He neng mau apa sih sebenarnya ?" Sambil menggerutu pengemis itu berlalu.
Dengan malu-malu si pasien muda Nyonya kaya itu marah dan melemparkan uang Rp. 1000, sambil
ter-sebut mengatakan "
Dok, berkata : "Apa kamu bilang! Saya tidak pernah pegang uang? Huhh !".
sebenarnya saya mau berobat jerawat Pengemis itu mengambil uang sambil menggerutu kembali, kali ini dengan
saya ini pada dokter. Tapi setelah saya lirih "Memang benar kata Udin, bahwa cara ini lebih berhasil ..........".
lihat dokter juga jerawatan .......... dr Adhi P.
??????? Semarang
SRI
SALAH PENGERTIAN .
BAYAR BERAPA
Dalam tempat praktek terjadi dialog antara seorang psikiater dengan pasien nenek tua.
Ketika mengobati seorang
penderita wanita setengah umur di "
(dengan
Puskesmas di daerah Riau, terjadilah
"
percakapan se-bagai berikut : + : Mengapa tidak dapat tidur dan gelisah, nek ?"
Dokter (setelah selesai memeriksa) : : "Memang dokter, sebab saya dikatakan terlibat kasus sex, kata polisi.
Nah Ibu. Ibu ini perlu disuntik, mau suara gugup dan gemetar).
"
kan ? + : Hmm, sudah tua begini masih kuat juga di bidang sex ! Apa nenek tidak punya
Pasien (dengan spontan) : Satu jarum suami ?"
"
bayar berapa, dok ? Apa hubungannya dengan suami saya dok ? Ini cuma urusan pemalsuan. "
+ : " Pemalsuan apa, nek ?"
Dokter : ??? "Itu kertas sek, yang untuk ambil uang itu."
dr. Tjandra Yoga Aditama + : "Oooooooo itu............ rupanya masalah cek kosong . . . . hahaha ...."
dr. A. Hannie AC
Dumai
Cermin Dunia Kedokteran No. 37 1985 71
ABSTRAK -ABSTRAK
LEDAKAN PENDUDUK
Demikian gawatkah keadaannya? Memang demikian! Bahkan jauh lebih buruk dari-
pada yang dapat kita bayangkan. Ambil kota Meksiko sebagai contoh; mungkin kota
terbesar di dunia, dalam perjalanannya menuju kota megalopolis pertama. Dengan 17
juta penduduk (seperempat dari total penduduk negara tersebut) yang hanya menem-
2 2
pati luas permukaan bumi sebesar 2395 km (densitasnya 7000 orang/km ). Lebih
dari 5 juta penduduknya hidup dalam kemiskinan. Dari 3 juta lebih unit perumahan,
dua dari setiap tiga rumah tidak memenuhi syarat-syarat sanitasi dan konstruksi: 19%
tidak ada sarana pembuangan, 21% tidak ada saran air bersih. Kenyataannya, sistem
suplai air memang tidak cukup untuk memenuhi kebutuhan penduduk sebanyak 6
milyar liter air per hari.
Setiap hari, diperlukan 20 juta liter bensin, listrik sebanyak 11,1 juta kilo watt/ jam,
3750 ekor hewan potong, dan 5,35 juta kilogram tortillas (sejenis makanan khas
Meksiko). Setiap 24 jam, penduduknya membuat 20 juta perjalanan dalam 1728 kereta
bawah tanah, lebih dari 10.000 bis, 86.700 taksi, dan 2,7 juta mobil pribadi. Pada jam
jam sibuk, rata-rata kecepatan mobil di jalan hanya 20 km/jam. Asap dari kendaraan
bermotor setiap hari menghasilkan 14.000 ton karbon monoksid. Bila ini ditambah
dengan 3850 ton yang dihasilkan dari 130.000 pabrik, dan 11.000 ton dari asap dapur,
hasilnya merupakan problem polusi yang luar biasa . Pada daerah tertentu,
diperkirakan polusi udara itu 200% di atas level yang diperbolehkan. Petugas kesehat-
an kota mengingatkan: bernafas dalam daerah tersebut sama seperti merokok 40 ba-
tang per hari! Kris
International dateline, June 1984