M Syamsul Mustofa
Department of Biology, Faculty of Medicine, YARSI University, Jakarta
197
PEMENDEKAN TELOMER PADA PENDERITA DIABETES MELITUS (DM)
198
M SYAMSUL MUSTOFA
199
PEMENDEKAN TELOMER PADA PENDERITA DIABETES MELITUS (DM)
200
M SYAMSUL MUSTOFA
detoksifikasi menjadi air oleh enzim tipe 2, tingkat glutation (GSH) eritrosit
katalase (CAT) didalam lisosom atau menjadi rendah, dan terjadi
oleh enzim glutathione (GSH) peroxidase peningkatan kadar glutathione disulphide
di dalam mitokhondria. Enzim lain (GSSG). Hal ini terjadi karena adanya
yang penting adalah glutathione penurunan aktivitas glutathione
reductase, yang meregenerasi glutathione reductase (GR) dan penurunan transport
yang digunakan sebagai donor GSSG keluar dari sel (Livingstone dan
hidrogen oleh enzim glutathione Davis, 2007).
peroxidase selama eliminasi H2O2. Beberapa penelitian menunjuk-
Disamping enzim-enzim diatas, kan bahwa pemberian antioksidan
terdapat pula zat-zat yang bersifat dapat mengurangi efek yang ditimbul-
antioksidan non enzimatik seperti kan stres oksidatif. Antioksidan lebih
vitamin A, C dan E, -lipoic acid; efektif dan lebih murah daripada terapi
carotenoids; trace elements seperti copper konvensional dalam pengelolaan
(tembaga), zinc (seng) dan selenium; beberapa penyakit. Oleh karena itu,
koenzim Q10 (CoQ10) dan kofaktor antioksidan atau nutrisi dengan
seperti folic acid, uric acid, albumin dan kapasitas antioksidan yang tinggi
vitamin-vitamin B1, B2, B6 dan B12 mungkin sebagai alternatif untuk
(Moussa, 2008). memperoleh kesehatan yang lebih baik
Glutathione (GSH) bekerja dan bermanfaat dengan potensi untuk
sebagai scavenger langsung dan mengurangi keparahan diabetes dan
kosubstrat bagi enzim GSH komplikasi yang terkait (Erejuwa dkk.,
peroksidase. GSH merupakan 2011).
penyanggah utama proses reduksi Penderita DM tipe 2 mengalami
oksidasi intraseluler. Vitamin E kerusakan oksidatif dalam sel-, dan
merupakan vitamin yang larut didalam terdapat hubungan terbalik antara
lemak, berperan mencegah peroksida volume sel- dan tingkat kerusakan
lipid. Bentuk paling aktif dari vitamin E DNA. Kerusakan sel- pada DM tipe 2
pada manusia adalah -tocopherol. juga dipengaruhi oleh hiperglikemia
Sistem pertahanan antioksidan kronis dan menjadi target komplikasi
mengatur tingkat ROS secara sekunder (Salpeaa dkk., 2010). Semakin
keseluruhan dan mempertahankan meningkat hiperglikemia, sel- akan
homeostasis fisiologis. Rendahnya terus mengalami penurunan massa sel,
kadar ROS di bawah titik ambang sebagaimana dilaporkan oleh Zhang
homeostatik dapat mengganggu peran dkk. (2010), bahwa jaringan pankreas
fisiologis oksidan dalam proliferasi dan dari spesimen otopsi penderita DMT2
pertahanan sel. Peningkatan ROS menunjukkan peningkatan apoptosis
melebihi batas ambang dapat pada sel- sekitar 3-10 kali lipat
menyebabkan kematian sel, percepatan dibandingkan dengan orang tanpa
penuaan usia dan timbulnya penyakit diabetes. Paparan konsentrasi glukosa
(Kangralkar dkk., 2010). suprafisiologi secara terus menerus
Hiperglikemia menyebabkan menyebabkan penurunan fungsi sel,
kadar antioksidan selular turun dan disebut toksisitas glukosa.
sebaliknya kadar radikal bebas Berkurangnya massa dan fungsi
meningkat (Sharma dkk., 2010; Tsuruta sel- menjadi penyebab berkurangnya
dkk., 2010). Pada pasien dengan DM sekresi insulin (Robertson, 2004).
201
PEMENDEKAN TELOMER PADA PENDERITA DIABETES MELITUS (DM)
202
M SYAMSUL MUSTOFA
Gambar 2. Untai tunggal (ss) overhang melipat ke daerah untai ganda dari
telomer membentuk telomer pelindung t)-loop dan menginvasi untai ganda
telomer membentuk D- loop.
203
PEMENDEKAN TELOMER PADA PENDERITA DIABETES MELITUS (DM)
204
M SYAMSUL MUSTOFA
205
PEMENDEKAN TELOMER PADA PENDERITA DIABETES MELITUS (DM)
206
M SYAMSUL MUSTOFA
Tingkat pemendekan telomer oxoG, 1-2 per 106 residu guanin dalam
sangat tergantung pada induksi DNA inti dan sekitar 1-3 per 105 dalam
oksidatif dan keseimbangan oksidan DNA mitokondria. Perkiraan ini
selular (Sampson dkk., 2006). DNA menunjukkan bahwa dapat dibentuk
Telomer sangat rentan terhadap hingga 100.000 8-oxoG lesi dalam DNA
kerusakan oksidatif pada urutan GGG. per sel setiap hari (Radak dan Boldogh,
Susunan urutan 5 'guanin GG dan GGG 2010).
lebih mudah teroksidasi daripada Jalan utama untuk menghapus
guanin tunggal dalam DNA dan 5' lesi oksidatif tersebut adalah melalui
guanin GGG lebih mudah teroksidasi perbaikan yaitu dengan jalur base
daripada 5 'guanin GG (Borek, 2002; excision repair (BER). Secara singkat, 8-
Kajimoto dan Kaneto, 2004; Livingstone oxoguanine DNA Glycosylase (OGG1)
dan Davis, 2007). Urutan GGG telomer merupakan glycosylase utama yang
(5'-TTAGGG- 3 ') juga lebih mudah dapat memotong 8-oxodG dan me-Fapy
terjadi kerusakan oksidatif (David dkk., dengan efisiens, mulai masuk jalur BER
2011; Grach, 2013). dengan menghapus basa guanin yang
Studi lain menemukan bahwa rusak, diikuti oleh sayatan, perbaikan
radiasi ultraviolet dikombinasikan sintesis, dan ligasi di jalur BER untuk
dengan riboflavin menginduksi menyelesaikan proses perbaikan
pembentukan 8-oxo-7, 8-dihidro-2'- (David, dkk., 2011). Jika lesi basa tidak
deoxyguanosine (8-oxodG) dalam diperbaiki, basa ini dapat menimbulkan
fragmen DNA dengan urutan telomer masalah karena 8-oxodG mengganggu
yang lebih mengarah ke penampilan TRF1 dan TRF2 dalam mengikat pada
kerusakan di daerah guanin urutan ulangan DNA telomerik, misalnya,
GGG (Grach, 2013). Guanin memiliki TRF2 yang terlibat dalam pembentukan
potensi oksidasi terendah di antara t-loop (David, dkk., 2011).
basa DNA, artinya basa asam nukleat Penurunan perbaikan 8-oxoG
tersebut paling mudah teroksidasi oleh bisa disebabkan oleh kombinasi
OH dan singlet oksigen. peristiwa, seperti ketidak-seimbangan
Sebagai contoh, interaksi guanin antara 8-oxoG dan OGG1 karena terkait
dengan OH pada C8 melalui transfer usia untuk mengimpor atau
elektron, membentuk 8-oxoG. Feno- menargetkan OGG1 masuk ke dalam
mena ini dikaitkan dengan migrasi kompartemen inti dan mitokondria
kation radikal ke guanin yang memiliki (Radak dan Boldogh, 2010). Panjang
potensi redoks terendah, dengan cara telomer pada penderita DM tipe 2 lebih
melalui penghentian penangkapan dan pendek secara signifikan dibandingkan
pembentukan produk. 8-oxoG dengan kontrol non-diabetes (Kuhlow
mempunyai potensi redoks paling dkk., 2010; Sampson dkk., 2006), yaitu
rendah, selanjutnya teroksidasi menjadi sekitar 780 bp lebih pendek daripada
spiroiminodihydantoin dan individu yang normal (Salpeaa dkk.,
guanidinohydantoin. Reduksi ini 2010). Monickaraj dkk. (2012),
menghasilkan 2,6-diamino-4-hydroxy-5- membanding-kan panjang telomer
formamidopyrimidine (FapyG). Paparan mtDNA antara pasien dengan diabetes
oksidatif pada DNA menghasilkan 8- mellitus tipe 2 (n = 145) dan pada
oxoG dan produk modifikasi paling subyek dengan toleransi glukosa
melimpah. Diperkirakan tingkat basa 8- normal (n = 145).
207
PEMENDEKAN TELOMER PADA PENDERITA DIABETES MELITUS (DM)
208
M SYAMSUL MUSTOFA
209
PEMENDEKAN TELOMER PADA PENDERITA DIABETES MELITUS (DM)
210
M SYAMSUL MUSTOFA
211