Anda di halaman 1dari 26

BAB II

KAJIAN PUSTAKA

2.1 Sindroma Koroner Akut (SKA)

2.1.1 Definisi SKA

Sindrom koroner akut merupakan suatu kumpulan gejala klinis iskemia

miokard yang terjadi secara tiba-tiba akibat kurangnya aliran darah ke

miokard berupa angina, perubahan segmen ST pada elektrokardiografi

(EKG) 12 lead, dan peningkatan kadar biomarker kardiak. SKA terdiri dari

tiga kelompok yaitu angina pektoris tidak stabil/ APTS (unstable angina

(UA)), non-ST-segmen elevation myocardial infarction (NSTEMI), dan ST-

segmen elevation myocardial infarction (STEMI) (Kumar and Cannon,

2009.).

Pasien dikatakan mengalami UA apabila tidak ditemukan peningkatan

biomarker kardiak didarah beberapa jam setelah onset awal nyeri dada

iskemia. Presentasi klinis UA dapat berupa angina saat istirahat (biasanya

berlangsung > 20 menit), onset baru suatu angina yang berat, dan pola

angina crescendo (mengalami peningkatan dalam hal intensitas, durasi, atau

kombinasinya). Pada NSTEMI iskemia yang terjadi cukup berat

menyebabkan kerusakan miokard sehingga terjadi pelepasan penanda

nekrosis miokard (Troponin T/I spesifik kardiak, atau fraksi creatinin kinase

myocardial band (CKMB)) namun belum memberikan gambaran perubahan

EKG berupa elevasi segmen ST, sedangkan pada STEMI terjadi infark pada

daerah miokard yang luas sehingga memberikan gambaran elevasi segmen


ST pada EKG disertai suatu pelepasan penanda nekrosis miokard (Grech

and Ramsdale, 2003, Kumar and Cannon, 2009, O'Gara, Kushner, et al.,

2013).

Guidelines dari European Society of Cardiology (ESC) tahun 2012

mendefinisikan IMA sebagai kondisi dimana terdapat bukti nekrosis

miokardial pada pasien yang menunjukkan gambaran klinis iskemia

miokard yang akut. Deteksi infark miokard berdasarkan adanya

peningkatan biomarker kardiak (yaitu CKMB dan atau troponin) di atas

nilai normal dengan salah satu dari kondisi berikut : keluhan iskemia,

adanya perubahan segmen ST dan atau gelombang T atau adanya

gambaran left bundle branch block (LBBB), adanya gelombang Q pada

rekaman EKG, gambaran abnormalitas pergerakan dinding regional, dan

identifikasi adanya trombus intrakoroner dengan angiografi atau autopsi

(Thygesen, S.Alpert, et al., 2012).

2.1.2 Epidemiologi SKA

Penyakit jantung koroner merupakan penyebab kematian terbanyak

diseluruh dunia. Pada tahun 2012, penyakit jantung iskemia bertanggung

jawab terhadap sekitar 7,4 juta kematian diseluruh dunia. Berdasarkan data

American Heart Association (AHA) pada tahun 2003 dilaporkan sekitar

71,3 juta penduduk Amerika menderita penyakit jantung dan menyebabkan

sebanyak 1 juta kematian. Studi oleh Global Registry of Acute Coronary

Events (GRACE) yang melibatkan populasi pasien di Amerika Serikat (AS)

menemukan 38% penderita SKA mengalami STEMI sedangkan Euro Heart


Survey on ACS-II (EHS-ACS-II) melaporkan sebanyak 47% pasien dengan

STEMI. Kejadian SKA meningkat seiring dengan bertambahnya usia,

dimana didapatkan insiden yang tinggi pada laki-laki sampai usia 70 tahun.

Wanita yang telah mengalami menopause selama 15 tahun memiliki resiko

yang sama dengan laki-laki untuk mengalami SKA (Kleinschmidt, 2006,

Canto, Kiefe, et al., 2011).

Angka mortalitas penyakit kardiovaskular (KV) di Indonesia mengalami

peningkatan setiap tahunnya, mencapai angka 30% pada tahun 2004

dibandingkan sebelumnya hanya sekitar 5 % pada tahun 1975. Data terakhir

dari National Heart Survey , menunjukkan bahwa penyakit serebro-

kardiovaskular merupakan penyebab utama kematian di Indonesia. Studi

kohort selama 13 tahun di tiga daerah di provinsi Jakarta menunjukkan

bahwa PJK merupakan penyebab utama kematian di Jakarta. Data registri

dari Jakarta Acute Coronary Syndrome (JAC) dari tahun 2008-2009

mencatat sebanyak 2013 orang menderita SKA, dimana sebanyak 654 orang

mengalami STEMI (Dharma, Juzar, et al., 2012).

Gambar 2.1
Gambaran Presentase kematian akibat penyakit KV di AS
pada tahun 2003 (Thom, Haase, et al., 2006).
2.1.3 Faktor-faktor risiko SKA

Sekitar 80 % pasien dengan infark miokard akut (IMA) dilaporkan

memiliki setidaknya 1 dari faktor risiko major, termasuk diantaranya

merokok, dislipidemia, hipertensi, diabetes melitus (DM) , dan obesitas

abdomen. Faktor resiko major dari SKA diantaranya adalah sebagai berikut

(Eponiene, Zaliaduonyte-Peksiene, et al., 2014) :

1. Peningkatan umur

2. Jenis Kelamin : Laki-laki

3. Dislipidemia

4. Diabetes Melitus

5. Merokok

6. Hipertensi

7. Obesitas

Boudi and Ali (2008) mengklasifikasikan faktor resiko PJK menjadi :

faktor resiko yang tidak dapat dimodifikasi yaitu : umur, jenis kelamin, dan

riwayat keluarga sedangkan faktor risiko yang dapat dimodifikasi yaitu:

merokok, hipertensi, diabetes melitus, obesitas, hiperkolesterolemia, diet

tinggi lemak jenuh, dan faktor hemostatik.

Berdasarkan data dari World Health Organization (WHO), faktor risiko

PJK yang ikut berperan menyebabkan kematian adalah tingginya tekanan

darah (13% dari kematian global), diikuti oleh konsumsi tembakau (9%),
peningkatan gula darah (6%), rendahnya aktivitas fisik (6%), dan kelebihan

berat badan atau obesitas (5%) (Cepoinene, et al., 2013).

2.1.4 Patofisiologi SKA

Secara umum regional IMA disebabkan oleh karena terjadinya trombosis

pada lesi plak aterosklerotik culprit, penyebab lain yang termasuk sangat

jarang terjadi diantaranya adalah diseksi arteri koroner spontan, arteritis

koroner, emboli koroner, spasme koroner dan penekanan myocardial

bridges. Plak aterosklerotik yang terganggu pada ateri koroner akan

menstimulasi agregasi platelet dan formasi trombus. Trombus ini akan

menyebabkan terjadinya oklusi pada pembuluh darah sehingga mengurangi

perfusi ke miokard (Libby and Simon, 2001).

Di masa terdahulu, para peneliti beranggapan bahwa penyempitan

pembuluh darah koroner adalah akibat dari penebalan plak yang merupakan

penyebab primer berkurangnya aliran darah sehingga terjadi iskemia, namun

data terbaru saat ini mendukung bahwa ruptur dari plak yang tidak stabil dan

rapuh yang berkaitan dengan perubahan proses inflamasi merupakan

penyebab dari keadaan ini. Berbagai studi dengan teknik pengambilan

gambar in Vivo pada manusia serta keberhasilan terapi antitrombotik dan

fibrinolitik pada SKA menguatkan peranan trombosis terhadap

patomekanisme SKA (Apple, Pearce, et al., 2007, Libby and Simon, 2001,

Libby, 2001).

2.1.4.1 Ruptur Plak Aterosklerosis


Plak ateroma terdiri dari beberapa morfologi dan dapat ditemukan

diberbagai lokasi berbeda pada arteri koroner seorang pasien. Lesi awal

ditandai dengan infiltrasi sel foam (lesi tipe I), kemudian berkembang dan

menjadi matang dengan infiltrasi otot polos dan lipid (lesi tipe II Fatty

Streak) serta deposisi jaringan ikat (Lesi tipe III). Lesi awal berkembang

dalam kurun waktu tiga dekade awal kehidupan pada daerah dengan aliran

turbulen yang terlokalisir pada arteri koroner. Perkembangan lesi ini

dipercepat oleh beberapa keadaan , seperti hipertensi, DM,

hiperkolesterolemia, dan merokok. Seiring dengan pertumbuhan plak

yang menjadi lebih lunak dengan kandungan lipid ekstraselular yang

tinggi dan cholesteryl ester serta cap fibrosa yang lebih tipis secara

progresif (lesi tipe IV-Va atheroma) maka plak akan menjadi semakin

rentan mengalami gangguan. Plak yang ruptur dilapisi oleh trombus (lesi

tipe VI) dikenal sebagai lesi kompleks. Ketika lesi ini menyebabkan

derajat stenosis koroner yang signifikan tanpa asupan kolateral yang

adekuat maka akan terjadi SKA. Setelah terjadinya serangan, trombus

pada lesi yang kompleks ini akan terorganisasi dan mengalami kalsifikasi

(lesi tipe Vb) atau fibrosis (lesi tipe Vc) dan pada akhirnya akan mejadi

lesi stenosis kronik. Lesi kompleks dapat mengandung kumpulan trombus

dari episode plak ruptur sebelumnya, diikuti dengan lisis klot spontan, sel

inflamasi, dan sel otot polos. Kebanyakan lesi culprit pada SKA

cenderung memiliki lebih sedikit kalsifikasi (Davies, 2000, Overbaugh,

2009, Gutstein and Fuster, 1999) .


Perkembangan dan pertumbuhan plak aterosklerosis dapat dibagi

menjadi lima tahap berdasarkan morfologi lesinya. Fase 1, merupakan

perkembangan tanpa gejala dari lesi tipe I-III yang terjadi pada beberapa

dekade awal kehidupan. Fase 2 , adalah perkembangan ateroma (lesi tipe

IV dan Va), dimana biasanya tanpa gejala namun dapat pula disertai suatu

angina pektoris stabil. Disrupsi plak terjadi pada fase 3 sehingga terjadi

trombus mural yang tidak menyebabkan oklusi dan pertumbuhan tiba tiba

dari lesi kompleks. Fase 3 ini dapat memberikan gejala angina namun

dapat juga tidak bergejala. Fase 4 berkaitan dengan terjadinya SKA

dimana terjadi disrupsi lesi plak (Type VI) yang disertai trombus besar

yang oklusif. Fase 5 merupakan fase kronik dimana terjadi kalsifikasi atau

fibrosis plak (lesi tipe Vb dan Vc) (Gutstein and Fuster, 1999).

Terdapat beberapa faktor yang menyebabkan terjadinya plak ruptur,

yaitu faktor dari luar dan dari dalam. Faktor dari luar adalah adanya aliran

darah yang bertabrakan dengan plak , tekanan terhadap dinding pembuluh

darah merupakan kunci dari faktor luar yang mempengaruhi stabilisasi

plak. Tekanan dari luar ini dapat dipengaruhi oleh faktor sistemik seperti

pengaruh lingkungan atau farmakologi. Faktor dari dalam yaitu ukuran

plak, lokasi, dan kandungan dari lipid core serta integritas dari cap fibrosa

mempengaruhi kesensitifan plak terhadap tekanan dari luar. Tekanan dari

dalam yang mempengaruhi stabilitas plak berasal dari aktivitas sel

inflamasi didalam plak sklerotik (Gutstein and Fuster, 1999).


Makrofag akan melepaskan metalloprotein yang mana memiliki

aktivitas yang melawan komponen kolagen plak sehingga merapuhkan cap

fibrosa. Makrofag yang berasal dari sel foam juga telah menunjukkan akan

mengaktifkan matrix metalloproteinases (MMPs) dengan menguraikan

spesies reaktif oksigen. Makrofag pada plak sklerotik berasal dari monosit

disirkulasi, yang terikat pada dinding pembuluh darah di area aliran yang

turbulen. Monosit tertarik ke dinding pembuluh darah melalui faktor

kemotaktik seperti Monocyte Chemoattractant Protein-1 (MCP-1), yang

juga berperan merangsang paparan faktor jaringan di monosit dan sel otot

polos. Selain makrofag, limfosit T juga ditemukan dalam jumlah banyak

pada plak ateroma. Infeksi sistemik dikatakan berkaitan dengan kelainan

aterosklerotik. Agen infeksi dapat mempengaruhi fungsi endotel dan

mengaktifkan monosit serta makrofag untuk mengeluarkan sitokin

inflamasi. Sitokin ini akan merangsang produksi spesies reaktif oksigen

dan enzim proteolitik yang akan mempengaruhi stabilitas plak. Stress

oksidatif dan kapasitas antioksidan dinding pembuluh darah memiliki

peranan yang penting terhadap pertumbuhan plak hingga rupturnya plak.

Makrofag dan limfosit-T akan mengalami apoptosis pada plak

aterosklerosis tingkat lanjut, kematian sel apoptosis akan mempengaruhi

stabilitas plak. Plak yang rapuh dikatakan terdiri dari lipid core dengan

luas setidaknya 50% dari keseluruhan volume plak, makrofag dengan

densitas tinggi, sel otot polos densitas rendah di cap, faktor jaringan dalam

jumlah tinggi, dan cap plak yang tipis dimana struktur kolagennya tidak
teratur (Gutstein and Fuster, 1999, Libby and Theroux, 2005, Fischer,

Gutstein, et al., 2000).

Gambar 2.2
Presentasi Skematik dari Tahapan Progresi Lesi Aterosklerosis dan
Lesi Patologi Terkait serta Sindroma Klinis (Gutstein and Fuster,
1999).

2.1.4.2 Trombositosis

Trombosis plak terjadi akibat dua proses yang berbeda. Pertama

disebabkan adanya perluasan proses denudasi endotel sehingga permukaan

jaringan ikat subendotel mengalami paparan dalam area yang besar.

Pembentukan trombus terjadi kemudian terikat di permukaan plak. Proses

ini dikenal dengan istilah erosi endotel. Beberapa studi obervasional

menunjukkan bahwa hilangnya sel endotel berkaitan dengan aktivasi


makrofag yang mengakibatkan kematian sel endotel melalui apoptosis dan

produksi protease yang memangkas sel endotel dari perlekatannya dengan

dinding pembuluh darah. Mekanisme kedua adalah pembentukan trombus

akibat rupturnya plak. Pada keadaan ini cap plak ruptur dan terjadi

paparan lipid core dengan darah pada lumen arteri. Area lipid core bersifat

sangat trombogenik, mengandung faktor jaringan, fragmen kolagen, dan

permukaan crystalline yang mempercepat terjadinya koagulasi.

Pembentukan trombus pada awalnya terjadi di plak itu sendiri kemudian

meluas dan distorsi dari dalam, trombus dapat meluas sampai ke lumen

arteri (Libby and Simon, 2001, Libby and Theroux, 2005, Crea and

Liuzzo, 2013).

Gambar 2.3
Mikroanatomi Trombosis dan Oklusi Akut pada Arteri.
(Libby and Theroux, 2005)

Disrupsi plak seperti erosi endotel merupakan cerminan meningkatnya

aktivitas sel inflamasi didalam plak. Cap plak memiliki struktur yang

dinamis, kekuatannya tergantung terhadap matriks jaringan ikat

didalamnya yang secara konstan diganti dan diatur oleh sel otot polos.
Proses inflamasi mengurangi sintesis kolagen dengan menghambat sel

otot polos dan menyebabkan kematian sel melalui apoptosis. Makrofag

juga memproduksi metalloproteinase yang mampu memecah semua

komponen matriks jaringan ikat, termasuk kolagen. Metalloproteinase ini

dilepaskan ke jaringan dalam bentuk tidak aktif yang kemudian diaktivasi

oleh plasmin. Produksi metalloproteinase oleh makrofag dirangsang oleh

sitokin inflamasi seperti tumor necrosis factor (TNF) . Oleh sebab itu

disrupsi plak saat ini dianggap sebagai fenomena auto-destruct yang

dirangsang oleh aktivitas inflamasi (Davies, 2000, Suryana, 2013).

Disrupsi plak merupakan penyebab dominan sekitar > 80% dari

trombus koroner pada pria kulit putih dengan konsentrasi plasma low

density lipoprptein (LDL) yang tinggi dan konsentrasi yang rendah dari

high density lipoprotein (HDL). Sedangkan pada perempuan, erosi endotel

bertanggung jawab terhadap 50% kasus trombus koroner. Proses disrupsi

memiliki komponen intra plak yang lebih resisten terhadap terapi (Epstein,

Fuster, et al., 1992, Gutstein and Fuster, 1999).


Gambar 2.4
Pembentukan, Perluasan, dan Durasi Trombosis Plak Arteri.
(Libby and Theroux, 2005).

Gambar 2.5
Proses Inflamasi, Ruptur Plak, dan Trombosis yang Menyebabkan
SKA (Libby, Ridker, et al., 2011).

2.1.5 Manifestasi Klinis SKA


Derajat oklusi arteri biasanya berkaitan dengan gejala yang muncul

dengan variasi di penanda kardiak dan penemuan EKG. Angina atau nyeri

ada merupakan gejala klasik suatu SKA. Pada angina tidak stabil, nyeri dada

muncul saat istirahat atau aktivitas berat sehingga menghambat aktivitas.

Nyeri dada yang berkaitan dengan NSTEMI biasanya lebih lama dalam hal

durasi dan lebih berat. Pada kedua keadaan ini, frekuensi dan intensitas

dapat meningkat bila tidak hilang dengan istirahat, nitrogliserin, atau

keduanya dan dapat bertahan selama lebih dari 15 menit. Nyeri dapat

muncul dan menjalar ke lengan, leher, dan punggung atau area epigastrium.

Sebagai tambahan dari angina, pasien SKA dapat muncul disertai sesak
nafas, keringat dingin, mual, atau kepala berkunang-kunang. Selain itu dapat

terjadi perubahan tanda vital, seperti takikardi, takipneu, hipertensi ataupun

hipotensi, penurunan saturasi oksigen (SaO2) dan abnormalitas irama

jantung (Overbaugh, 2009).

2.1.6 Diagnosis SKA

Dalam mendiagnosis suatu SKA maka perlu dilakukan evaluasi terhadap

riwayat klinis pasien, level penanda kardiak, dan gambaran EKG.

2.1.6.1 Anamnesa

Keluhan utama pasien dengan SKA adalah nyeri dada/angina berupa

rasa tertekan dan berat yang muncul saat istirahat atau saat aktivitas ringan

selama lebih atau sama dnegan 10 menit. Nyeri paling sering terasa

dibagian retrosternal dan menjalar ke lengan, leher, ataupun rahang. Nyeri

dada juga dapat disertai dengan keringat dingin, dyspnea, mual, nyeri

perut, atau syncope. Suatu sesak nafas saat aktivitas onset baru yang tidak

dapat dijelaskan atau sesak saat aktivitas yang semakin bertambah dapat

dianggap sebagai suatu angina equivalent. Pasien usia tua ( 75 tahun)

dan perempuan sering datang dengan angina atipikal begitu juga pasien

dengan diabetes mellitus, gangguan fungsi ginjal, dan dementia. Angina

atipikal biasanya berupa dari nyeri epigastrium, nyeri menelan, rasa

tertusuk atau nyeri pleuritik. Faktor-faktor yang meningkatkan

kemungkinan SKA adalah usia tua, jenis kelamin laki-laki, riwayat PJK

dikeluarga, adanya penykit arteri perifer, insufisiensi ginjal, riwayat infark


miokard sebelumnya, dan revaskularisasi koroner sebelumnya (Kumar and

Cannon, 2009, Grech and Ramsdale, 2003).

2.1.6.2 Pemeriksaan Fisis

Pemeriksaan fisis pada pasien SKA dapat normal, namun tanda-tanda

gagal jantung harus dievaluasi dalam menegakkan diagnosis dan

tatalaksana SKA. Ronkhi halus dapat ditemukan pada kedua lapangan

paru pada keadaan suatu gagal jantung akut. Suatu IMA dapat

menyebabkan paradoxical splitting dari S2 atau murmur baru regurgitasi

mitral akibat adanya disfungsi muskulus papilaris. Pemeriksaan fisis

penting dilakukan untuk membedakan suatu SKA dengan diagnosis

banding lainnya yang dapat meniru suatu SKA, seperti diseksi aorta,

perikarditis akut, pneumothorax, atau aneurisme aorta abdominalis

(Overbaugh, 2009).

2.1.6.3 Pemeriksaan EKG

Berdasarkan guidelines ESC terbaru, perubahan EKG pada pasien

dengan nyeri dada yang persisten dibagi menjadi 2 yaitu (Hamm, Bassand,

et al., 2011):

Pasien nyeri dada dengan elevasi segmen ST > 20 menit yang

persisten, disertai inversi gelombang T dan atau ada gelombang Q.

Perubahan EKG ini terjadi pada pasien STEMI. ST elevasi yang

tipikal pada STEMI adalah bila didapatkan elevasi ST pada 2 sadapan

yang berdekatan (contigous leads) 0,25 millivolts (mV) pada laki-


laki < 40 tahun, dan 0,2 mV pada laki-laki > 40 tahun atau 0,15

mV pada wanita di sadapan V2-V3 dan atau 0,1 mV pada sadapan

yang lain (bila tidak ada hipertropi ventrikel kiri/left ventricle

hypertrophy (LVH) atau LBBB,termasuk sadapan V3R , V4R dan

sadapan V7-V9.

Pasien nyeri dada tanpa disertai elevasi segmen ST dan bisa berupa

depresi segmen ST yang persisten ataupun transient, inversi

gelombang T, dan/atau gelombang T yang datar. Perubahan EKG ini

terjadi pada pasien APTS/UA dan NSTEMI. Maka untuk

membedakan keduanya digunakan petanda biomarker kardiak serial.

2.1.6.4 Penanda biokimia kardiak/ Cardiac marker

Sel miokard yang mengalami injuri akan melepaskan protein dan

enzim yang dikenal dengan penanda biokimia kardiak ke dalam darah.

Penanda biokimia ini membantu para dokter untuk mementukan apakah

pasien mengalami suatu IMA. Manfaat dari berbagai penanda kimia

ditentukan oleh waktu dan durasi peningkatan kadarnya didarah. Troponin

T dan troponin I merupakan penanda biokimia kadiak yang paling

spesifik. Protein ini dalam keadaan normal tidak ditemukan diserum darah

oleh karena itu peningkatan kadar diserum kedua penanda biokimia ini

dapat memprediksi derajat pembentukan trombus dan embolisasi

mikrovaskular yang berkaitan dengan lesi koroner (Overbaugh, 2009).

Kadar troponin I dan T mengalami peningkatan dalam empat sampai

enam jam dari injuri miokard. Kadar troponin I tetap meningkat selama 4-
7 hari sedangkan troponin T tetap meningkat dalam 10-14 hari. Troponin

kardiak merupakan penanda biokimia pilihan dalam mendiagnosis SKA

karena peningkatan kadarnya berkaitan dengan diagnosis yang lebih

akurat, prediksi risiko tinggi kejadian KV yang akan datang bahkan bila

kadar CKMB normal atau meningkat ringan. Selain itu troponin

mengurangi positif palsu ketika terjadi suatu injuri muskuloskeletal

(contohnya trauma atau pembedahan). Apabila pada laboratorium tidak

tersedia troponin maka CKMB dapat dipilih sebagai alternatifnya, dimana

CKMB merupakan enzim spesifik kardiak yang dilepaskan dalam empat

sampai enam jam setelah injuri dan tetap meningkat selama 48 sampai 72

jam setelah injuri (Overbaugh, 2009, Oemrawsingh, Lenderink, et al.,

2011).

Penanda kardiak lainnya adalah mioglobin yang merupakan suatu

protein heme, tidak bersifat spesifik kardiak namun masih dapat

dipertimbangkan sebagai penanda biokimia yang bermakna karena

meningkat pertama kali setelah terjadi kerusakan miokard. Apabila onset

gejala SKA pasien kurang dari 3 jam, CKMB dan troponin dapat belum

mengalami peningkatan , maka pada kedaan ini pemeriksaan mioglobin

dapat membantu diagnosis awal suatu IMA dan menentukan terapi segera.

(Overbaugh, 2009, Kleinschmidt, 2006).


Gambar 2.6
Waktu Pelepasan Berbagai Penanda Biokimia Kardiak setelah IMA
(Anderson, Adams, et al., 2011).

Gambar 2.7
Algoritme Diagnosis SKA (Nolana, Soarb, et al., 2010).

2.2 Placental Growth Factor (PlGF)

Endotel vaskular adalah merupakan sistem yang paling serba guna

didalam tubuh yang menyediakan berbagai macam fungsi pertukaran dan

regulasi yang penting. Peranan penting sel endotel vaskular adalah memiliki
kemampuan untuk berproliferasi dan membentuk jaringan kapiler. Proses ini

dikenal dengan istilah angiogenesis, utamanya saat masa perkembangan

embrio. Pada orang dewasa, angiogenesis muncul mengikuti suatu injuri.

Angiogenesis diketahui memiliki peranan penting dalam patogenesis berbagai

kelaianan, terutama dalam pertumbuhan dan metastase suatu tumor solid.

Faktor pertumbuhan vaskular yang belakangan ini dikemukan adalah

vaskular endothelial growth factor (VEGF) yang berperan dalam regulasi

angiogenesis normal maupun patologis. PlGF adalah bagian dari keluarga

VEGF, pertama kali di kloning dari plasenta manusia complementary DNA

(cDNA) pada tahun 1991, dipaparkan oleh sel tropoblast dan villi plansental

saat kehamilan. PlGF juga ditemukan dalam kadar rendah di jantung, paru-

paru, otot , dan jaringan adiposa (Park, Chen, et al., 1994).

2.2.1 Struktur PlGF

Placental growth factor berhubungan erat dengan VEGF-A dan

berikatan dengan reseptor 1 VEGF (VEGFR-1), yang dikenal juga sebagai

soluble fms-like Tyrosine Kinase 1, (sFLt-1)). PlGF diregulasi dalam banyak

keadaan patologis dan menggantikan VEGF-A dari VEGFR-1 dan

sVEGFR-1 sehingga membebaskan VEGF-A yang kemudian mengaktivasi

VEGFR-2. Terdapat setidaknya 4 bentuk PlGF, yang terdiri dari asam

amino 131(PlGF-1), 152 (PlGF-2(PlGF-2), 203 (PlGF-3) dan 224(PlGF-4)

yang didapat dari pembelahan mRNA setelah pemindahan sinyal peptida

(18 asam amino berkurang dalam ukuran panjangnya). Insersi asam amino

21 ke daerah terminal carboxy dari PlGF-2 menyebabkan afinitas yang


tinggi terikat dengan heparin dan terdiri dari 140 asam amino dalam bentuk

matang, dimana PlGF-1 dan PlGF-3 tidak mengikat heparin (De Falco,

2012, Yang, Ahn, et al., 2003, DiPalma, Tucci, et al., 1996).

Gambar 2.8
Gambaran Skema Ikatan PlGF (Fischer, Mazzone, et al., 2008).

Dimer PlGF-1 terdiri dari dua -helices dan tujuh -strands per

monomer, yang mana ikatan kovalennya dihubungkan oleh dua ikatan

dalam rantai disulphida yang anti-paralel. Aktivitas pro-angiogenik dari

VEGF memerlukan ikatan dan aktivasi dari dua reseptor tyrosine kinase

(TK) yang dikenal sebagai reseptor terhadap VEGF-A. yaitu VEGFR-1 dan

VEGFR-2. Reseptor ini terdiri dari tujuh ekstra sel Ig-like dan sebuah intra

sel TK. Walaupun memiliki kesamaan secara 3-dimensi dengan VEGF-A,

PlGF memiliki ikatan dengan afinitas lebih tinggi secara eksklusif terhadap

VEGFR-1, dibandingkan dengan VEGF-A dan VEGF-B yang juga

berikatan dengan VEGFR-1. Walaupun memiliki kemampuan berikatan


dengan VEGFR-1 secara spesifik, PlGF juga dapat secara tidak langsung

diaktifkan oleh VEGFR-2. PlGF-2 dapat berikatan dengan dua co-receptor

Neuropilin 1 dan 2 (NRP 1 dan NRP 2, yang merupakan co-reseptor

semaphorine kelas 3 (Autiero, Waltenberger, et al., 2003, De Falco, 2012).

Gambar 2.9
Representasi Skematik Ikatan Isoform PlGF dan PlGF/VEGF-A
Heterodimer (De Falco, 2012).

2.2.2 Paparan PlGF

Placental growth factor banyak didapatkan diplasenta selama tahap

gestasi yang bertujuan mengendalikan pertumbuhan dan diferensiasi

pertumbuhan. Hal ini menunjukkan peranan protein selama masa invasi

trophoblast ke desidua maternal. Analisa imunohistokimia mengungkapkan

bahwa PlGF ditemukan juga pada membran vaskulosintial dan pada

pembuluh darah besar plasenta. PlGF muncul pada awal perkembangan

embrionik. Sebagai tambahan PlGF ditemukan dalam kadar rendah pada

beberapa organ lain, yaitu jantung, paru-paru, tiroid, otot skeletal, dan
jaringan adiposa dalam keadaan normal. Pada tingkat sel PlGF ditemukan

pada endotel sel. Mengingat peranan utama rangsangan hipoksia telah

meningkatkan regulasi berbagai faktor pro-angiogenik ketika pembentukan

pembuluh darah baru dibutuhkan, maka beberapa studi menunjukkan

modulasi PlGF pada level molekular paling banyak diakibatkan oleh

kondisi hipoksia (Semenza, 1999).

2.2.3 Peranan PlGF Terhadap Angiogenesis.

Bukti pertama PlGF sebagai faktor pro-angiogenesis dilaporkan pada

tahun 1997. Zieche et al. (1997) menunjukkan bahwa PlGF-1 merangsang

respon angiogenik yang bergantung dosis pada kornea kelinci dan membran

chrioallantoic embrio anak ayam. Kemudian generasi dan analisa PlGF

dengan model tikus memiliki peranan untuk mengungkap fungsi biologis

PlGF. Meskipun didapatkan dalam kadar tinggi diplasenta , ketiadaan PlGF

tidak mempengaruhi perkembangan embrionik mencit normal. Mencit yang

lahir dalam keadaan tidak memiliki PlGF dinyatakan sehat dan subur. PlGF

juga dikeluarkan untuk angiogenesis fisiologis yang dirangsang di jantung

dan otot melalui latihan. Hal ini menunjukkan bahwa PlGF berperan dalam

perkembangan vaskular dan pengaturan pembuluh darah fisiologis. Namun

didapatkan juga, pelumpuhan PlGF mengganggu angiogenesis dan

arteriogenesis dalam kondisi patologis seperti pertumbuhan tumor, iskemia

jantung, tungkai, dan mata. PlGF dianggap berkaitan dengan endothelial

nitric oxide synthase (eNos), hal ini menunjukkan bukti lebih lanjut bahwa

PlGF terlibat dalam angiogenesis patologis.


Keterlibatan PlGF dalam angiogenesis juga ditunjukkan oleh studi gain-

of-function, dimana mencit dengan paparan PlGF yang berlebihan pada kulit

dibawah kontrol keratin-14 menunjukkan peningkatan dalam hal jumlah,

cabang, dan ukuran pembuluh darah kulit, disertai peningkatan signifikan

dari otot polos matang yang melapisi pembuluh darah. Percobaan ini secara

jelas menunjukkan bahwa PlGF merangsang pada berbagai tahap

angiogenesis patologis. Namun, PlGF juga dapat secara langsung

merangsang pertumbuhan pembuluh darah dengan bekerja pada

pertumbuhan, perpindahan, dan ketahanan dari sel endotel dan pematangan

pembuluh darah dengan meningkatkan proliferasi dan perekrutan sel otot

polos serta mendukung proliferasi dari fibroblast (Ziche, Maglione, et al.,

1997).

2.2.4 PlGF dan Inflamasi

Aterosklerosis merupakan kelainan inflamasi kronik dengan

karakteristik dengan adanya lesi inflamasi yang mengandung lipid pada

arteri berukuran besar maupun sedang. Berbagai kumpulan bukti

menunjukkan bahwa angiogenesis memiliki peranan penting pada

aterogenesis dan ketidakstabilan lesi akut dari aterosklerosis serta berkaitan

erat dengan inflamasi; berbagai faktor pro maupun anti-angiogenik

berhubungan dengan proses angiogenesis dari aterogenesis. (Luttun, Tjwa,

et al., 2002, Herrmann, Lerman, et al., 2006)

Suatu PlGF di regulasi di awal dan tahap lanjut lesi aterosklerosis,

dideteksi pada bagian luar sel, bahu, dan cap plak. Secara khusus PlGF
utamanya berlokasi pada bagian bahu dari plak aterosklerosis, dimana

terdapat pembuluh darah kecil dengan densitas yang tinggi dengan infiltrasi

makrofag. Kemudian PlGF merangsang penebalan intima aterosklerotik dan

akumulasi makrofag serta neovaskularisasi dan aktivasi endotel. Suatu PlGF

tampak bekerja lebih efektif pada masa awal aterogenesis, karena terapi

antibodi anti-PlGF secara signifikan menghambat lesi awal, namun menjadi

kurang efektif pada tahap lanjut perkembangan plak (Khurana, Moons, et

al., 2005).

Satu studi mencoba mengevaluasi efek dari hilangnya gen PlGF pada

pertumbuhan dan kandungan makrofag lesi aterosklerosis pada mencit

dengan defisiensi Apo E. Defisiensi PlGF menyebabkan pengurangan

bermakna dalam ukuran dan kandungan makrofag pada awal plak

aterosklerosis pada mencit dengan dengan defisiensi Apo E. Sehingga

demikian, efek penekanan dari anti-PlGF terhadap pertumbuhan dan

ketidakstabilan plak bergantung terhadap penghambatan infiltrasi dan

aktivasi makrofag. PlGF merekrut makrofag dengan meningkatkan paparan

vascular cell adhesion molecule 1 (VCAM-1) yang merupakan molekul

adhesi monosit/makrofag dan aktivasi sel endotel dilumen arteri. (Selvaraj,

Giri, et al., 2003, Khurana, Moons, et al., 2005, Roncal, Buysschaert, et al.,

2010).

Perekrutan regulasi monosit/makrofag oleh PlGF ini adalah penting

karena monosit/makrofag adalah tipe sel yang dominan dalam aterosklerosis

pembuluh darah dan terlibat dalam semua tahapan perkembangan


aterosklerosis. Monosit menjadi makrofag dengan paparan scavenger

receptors (SRs) dan membawa reseptor imun seperti Toll-like receptors

(TLRs) dibawah pengaruh faktor-faktor yang dibentuk secara lokal seperti

monocyte colony-stimulating factor dan stimuli lainnya. SRs memediasi

pengambilan partikel LDL teroksidasi/oxidized LDL (oxLDL) oleh

makrofag, yang akan menyebabkan akumulasi kolesterol intrasel dan

pembentukan sel foam. TLRs berinteraksi dengan oxLDL dan komponen

mikrobial, seperti lipopolysaccharides (LPS), heat shock protein 60

(Hsp60), dan ikatan lain sehingga terjadi aktivitas makrofag dan produksi

mediator pro-inflamasi (Heeschen, Dimmeler, et al., 2004, Lenderink,

Heeschen, et al., 2006).

Makrofag akan mengaktivasi sel-T dengan mengeluarkan antigen

spesifik yang akan memodulasi respon sel-T. Sel-T akan memproduksi

sitokin seperti interleukin (IL) -18 dan IL-12. Pembentukan sitokin akan

merangsang respon inflamasi dan meningkatkan resiko terjadinya ruptur

plak. Aktivasi makrofag tipe-II (M2) akan merangsang angiogenesis

dengan sekresi VEGF, fibroblast growth factors (FGFs) dan endothelin ,

dimana neovaskularisasi dapat bertindak sebagai jalur infiltrasi leukosit

pada plak aterosklerosis. Studi oleh Wang and Keiser (1998) menemukan

bahwa Matrix Metalloproteinase (MMP) berkontribusi terhadap migrasi

smooth muscle cell (SMC) dalam proses angiogenesis dan aterosklerosis.

Vascular endotelial growth factor menyebabkan peningkatan phosporilasi

flt-1 pada SMC, flt-1 berperan dalam memediasi peningkatan regulasi


komponen sel (upregulation) dari sekresi MMP pada SMC. PlGF

merupakan protein yang memiliki sifat berikatan secara spesifik dengan flt-1

dibandingkan VEGF. Peningkatan konsentrasi PlGF akan meningkatkan

stimulasi eksresi MMP-1 dan MMP-9 pada SMC melalui flt-1. Paparan

MMP akan meningkatkan destruksi dari extracellular matrix (ECM) di

punggung dari suatu ateroma dan meningkatkan degradasi kolagen tipe I

yang merupakan komponen utama dari cap fibrosa plak yang berfungsi

melindungi pembuluh darah dari ruptur dan menjaga integritas dinding

pembuluh darah plak aterosklerotik. Peningkatan MMP akan menyebabkan

destabilisasi plak aterosklerosis sehingga menjadi rapuh dan lebih mudah

ruptur. Kadar PlGF disirkulasi tidak terdeteksi pada individu normal, namun

meningkat pada pasien dengan aterosklerosis atau penyakit jantung iskemia.

Pasien dengan kadar plasma PlGF yang meningkat dalam waktu 12 jam

onset gejala merupakan prediksi prognosis yang buruk baik dalam jangka

waktu pendek maupun panjang (Heeschen, Dimmeler, et al., 2004,

Lenderink, Heeschen, et al., 2006, Saha, Modarai, et al., 2009, Wang and

Keiser, 1998).

Peranan PlGF selama fase lanjut SKA dengan gejala dapat berbeda

dengan saat fase awal penyakit. Penebalan plak aterosklerosis merupakan

akibat dari hipoksia pada dinding pembuluh darah dan otot jantung.

Hipoksia merupakan salah satu perangsang angiogenesis yang kuat. Dalam

keadaan hipoksia, produksi PlGF mengalami peningkatan di kardiomiosit

dan fibroblast, serta berperan dalam angiogenesis miokard dan


penyembuhan jaringan. PlGF juga diketahui menyebabkan mobilisasi,

kemotaksis, dan perekrutan sel endotel yang dibawa oleh sum-sum tulang ke

jaringan iskemia sehingga terjadi penyembuhan pembuluh darah yang

mengalami injuri. Hal ini bergantung terhadap tahap progresifitas

aterosklerosis (Green, Lichtlen, et al., 2001, Torry, Tomanek, et al., 2009,

Kim, Cho, et al., 2012).

Gambar 2.10
Peranan PlGF terhadap aterosklerosis (Kim, Cho, et al., 2012).