Berbeda Mu, Delta, dan Kappa Opioid

Receptor Mekanisme mendasari Low

Sosialisasi dan Depressive-suka Perilaku
Selama Heroin Pantang
Pierre-Eric Lutz 1 , 2 , Gulebru Ayranci 1 , Paul Chu-Sin-Chung 1 ,
Audrey Matifas 1 , Pascale Koebel 1 , Dominique Filliol 1 , Katia
Befort 1 , Abdel-Mouttalib Ouagazzal 1 dan Brigitte L Kieffer 1 , 3
1
Translational Medicine dan neurogenetics, Institut de Gntique et
de Biologie molculaire et Cellulaire, INSERM U-964, CNRS UMR-7104,
Universit de Strasbourg, Illkirch, Prancis
2
McGill Kelompok Studi Suicide, Douglas Institute Research Centre,
McGill University, Montreal, Quebec, Kanada
3
Douglas Institute Research Centre, McGill University, Montreal,
Quebec, Kanada
Korespondensi: Dr BL Kieffer, Douglas Institute Research Centre, McGill
University, 6875 Boulevard La Salle, Montral Qubec H4H 1R3, Kanada, Telp:
001 514 761 6131 ext. 3172, Fax: 001 514 762 3033, E-mail:
brigitte.kieffer@douglas.mcgill.ca ; Dr PE Lutz, McGill Grup Studi Suicide, Douglas
Institute Research Centre, McGill University, 6875 Boulevard La Salle, Montral,
Qubec H4H 1R3, Kanada, Telp: 001 514 761 6131 ext. 6103, Fax: 001 514 762
3023, E-mail: pierreeric.lutz@gmail.com .
Menerima 7 Maret 2014; Revisi 4 Mei 2014; Diterima Mei 2014 21
Diterima artikel pratinjau secara online 30 Mei 2014; Maju secara online publikasi
2 Juli 2014
Bagian
atas
halaman
Abstrak
Ketergantungan adalah gangguan kronis yang
melibatkan berulang episode intoksikasi, penarikan, dan
keinginan. Melarikan diri lingkaran setan ini
membutuhkan pemeliharaan pantang untuk waktu yang
lama dan merupakan tantangan yang benar bagi
individu kecanduan. Munculnya gejala depresi,
termasuk penarikan sosial, dianggap sebagai penyebab
utama untuk kambuh, namun mekanisme yang
mendasari kurang dipahami. Di sini kita membangun
model tikus pantang berlarut-larut untuk heroin, candu
disalahgunakan utama, di mana kedua defisit memori
emosional dan bekerja terungkap. Kami menunjukkan
bahwa reseptor delta dan kappa opioid (DOR dan KOR,
masing-masing) KO tikus mengembangkan gangguan
emosional baik kuat atau berkurang selama heroin
pantang, membangun kegiatan DOR dan KOR sebagai
pelindung dan kerentanan faktor, masing-masing, yang
mengatur tingkat keparahan pantang. Selanjutnya, kami
menemukan bahwa pengobatan kronis dengan
fluoxetine obat antidepresan mencegah munculnya
sosialisasi yang rendah, dengan tidak berdampak pada
defisit memori kerja, yang melibatkan mekanisme
serotonergik terutama dalam aspek emosional dari
gejala pantang. Akhirnya, menargetkan struktur otak
utama serotonergik, kami menunjukkan bahwa KO gen
mu reseptor opioid (Mors) di dorsal raphe nucleus
(DRN) sebelum paparan heroin menghapuskan
pengembangan penarikan sosial. Ini adalah hasil
pertama yang menunjukkan bahwa aktivasi MOR kronis
intermiten pada tingkat DRN merupakan mekanisme
penting yang berkontribusi terhadap sosialisasi rendah
selama berlarut-larut heroin pantang. Secara
keseluruhan, temuan kami menunjukkan peran penting
dan berbeda untuk ketiga reseptor opioid dalam
pengembangan perubahan emosional yang mengikuti
sejarah paparan heroin dan membuka jalan menuju
pemahaman opioid sistem-dimediasi serotonin
homeostasis dalam penyalahgunaan heroin.
articlebody start
Bagian
atas
halaman
PENGANTAR
Penyalahgunaan obat adalah gangguan otak kronis dengan
konsekuensi yang menghancurkan bagi individu dan
lingkungan sosial mereka. sejarah alam dari penyakit biasanya
terdiri dalam lingkaran setan. Efek subjektif positif
berpengalaman selama keracunan obat, yang diikuti oleh
tanda-tanda emosional dan fisik dari penarikan ketika obat ini
tidak lagi tersedia. Ini pada gilirannya memberi makan ke
tahap 'keasyikan', di mana keinginan obat menginduksi
perilaku mencari obat dan endapan kambuh. Melarikan diri
lingkaran setan ini mengharuskan pantang berkepanjangan
dipertahankan, mungkin sepanjang hidup. Pada manusia, hal
ini juga diketahui bahwa keinginan obat semakin meningkat
selama beberapa minggu pertama pantang dan tetap tinggi
untuk waktu yang lama ( bib31 Koob dan Volkow, 2010 ).
Beberapa penyebab berkontribusi untuk mengganggu pantang
obat. faktor eksternal, seperti peristiwa stres kehidupan dan
konteks obat-terkait ( bib31 Koob dan Volkow, 2010 ),
merupakan penentu dipelajari dengan baik untuk kambuh.
Faktor kunci, yang kurang dipahami, adalah perubahan
homeostasis emosional selama perjalanan penyakit. Pantang,
terutama dari kecanduan opiat, ditandai dengan gejala
mengingatkan kecemasan dan depresi, termasuk suasana hati
menurunkan dan anhedonia ( bib19 Grella et al, 2009 ).
Selanjutnya, pada individu kecanduan, perkembangan gejala
depresi dikaitkan dengan program klinis yang lebih parah dan
kompetensi sosial yang lebih rendah ( bib4 Bakken et al,
2007 ). terapi antidepresi telah digunakan dalam konteks ini,
meskipun dengan keberhasilan yang terbatas ( bib38 Nunes et
al, 2004 ). Oleh karena itu, memahami konsekuensi emosional
jangka panjang penyalahgunaan narkoba memiliki implikasi
besar untuk pengelolaan pecandu opiat.
Beberapa penelitian pada hewan telah dimodelkan penarikan
berkepanjangan dari opiat. Data menunjukkan motivasi
menurun untuk reinforcers alami ( bib56 Zhang et al, 2007 ),
preferensi gigih untuk isyarat obat-terkait ( bib3 Aston-Jones
dan Harris, 2004 ; bib44 Sakoori dan Murphy, 2005 ), dan
kecenderungan kambuh hingga 1 tahun ( bib55 Wikler dan
Pescor, 1970 ). Dalam studi respon emosional, penarikan
opioid yang ditandai dengan peningkatan kerentanan terhadap
stres ( bib7 Blatchford et al, 2005 ), peningkatan perilaku
defensif ( bib22 Harris dan Aston-Jones, 1993 , bib23 2001 ),
dan perilaku depresif-seperti itu dapat dideteksi sampai
beberapa minggu setelah penghentian obat pada tikus ( bib2
Anraku et al, 2001 ; bib18 Grasing dan Ghosh, 1998 ) atau
tikus ( bib24 Hodgson et al, 2009 ; bib26 Jia et al, 2013 ).
Kami baru-baru mengembangkan model morfin pantang
( bib16 Goeldner et al, 2011 ; bib33 Lutz et al, 2011 ; bib34
Lutz et al, 2013b ). Dalam model ini, 1 minggu intermiten
rejimen morfin kronis, diikuti oleh periode pantang 4 minggu
(tanpa perlakuan), menyebabkan munculnya bertahap
penghindaran sosial dan perilaku putus asa seperti, serta
adaptasi dinamis dalam serotonergik (5- HT) sirkuit, termasuk
perubahan 5-HT bio-sintesis dan 5-HT reseptor-dependent
masukan (5-HT 1A reseptor).
Di sini kita membangun studi-studi awal dan menyelidiki
pantang berlarut-larut dari heroin, morfin derivatif
diacetylated. Karena farmakokinetik tertentu dan sifat
farmakodinamik, heroin mencapai situs otak lebih cepat
daripada morfin dan dimetabolisme menjadi 6-
monoacetylmorphine dan morfin ( bib1 Andersen et al, 2009 ),
yang keduanya mengaktifkan reseptor opioid mu (Mors)
sebagai target utama mereka. Oleh karena itu heroin
menunjukkan efek kuat euforia dan kecanduan kewajiban
daripada morfin dan merupakan candu yang paling
disalahgunakan di seluruh dunia. Kami pertama kali
mencirikan saja saat defisit memori kerja emosional dan
spasial yang berkembang sepanjang 7 minggu heroin pantang
pada tikus. Kami kemudian menunjukkan bahwa delta dan
kappa reseptor opioid (Dors dan Kors, masing-masing), yang
adalah pemain yang berbeda dalam kecanduan dan suasana
hati control ( bib8 Bruchas et al, 2010 ; bib25 Hyman et al,
2006 ; bib30 Bukit dan Carlezon 2010 ; bib32 Lutz dan Kieffer,
2013a ), bi-terarah mempengaruhi perkembangan defisit
emosional dalam heroin pantang. Kami lebih lanjut
menunjukkan bahwa fluoxetine kronis (5-HT reuptake
inhibitor) pengobatan mencegah munculnya sosialisasi rendah
pada hewan heroin-berpuasa, langsung melibatkan sistem 5-
HT. Kami akhirnya fokus pada inti dorsal raphe (DRN), yang
utama serotonergik nukleus otak, dan menunjukkan bahwa
knockout gen DRN bertarget (KO) dari MOR mencegah
perkembangan penarikan sosial pada hewan heroin-berpuasa.
Ini adalah demonstrasi pertama peran penting dari Mors DRN
konsekuensi jangka panjang dari paparan heroin pada perilaku
sosial.
Bagian
atas
halaman
BAHAN DAN METODE
Lihat juga Bahan Tambahan .
hewan
tikus jantan dewasa (20-35 g) yang digunakan dalam semua
percobaan. C57BL / 6JCrl tikus diperoleh dari Charles Rivers
Laboratories. Tikus yang dimodifikasi secara genetik dibiakkan
pada 50-50% C57BL / 6J-129SvPas latar belakang seperti yang
dijelaskan sebelumnya: DOR KO, KOR KO tikus, dan tipe liar
mereka (WT) littermates ( bib14 Filliol et al, 2000 ); serta
knock-pada tikus dengan 'floxed' gen MOR (MOR fl / fl ( bib54
Weibel et al, 2013 )). Semua prosedur diikuti pedoman etika
(EU 86/609 / EEC dan IGBMC sikap hormat etis). Semua tikus
yang digunakan adalah 10-minggu tua pada awal paparan
heroin kronis.
.
Morfin dan Perawatan Heroin
Morfin diberikan dua kali sehari (0800 dan 1800 jam) dengan
peningkatan dosis (20, 40, 60, 80, 100 mg / kg selama 5
hari, diikuti oleh tunggal 100 mg / kg injeksi pada hari ke 6)
atau larutan garam sebagai kontrol. Rejimen heroin identik,
kecuali bahwa dosis yang dibagi dua (10-50 mg / kg, lihat
Hasil). kandang perumahan terkandung hanya garam-diobati
atau hanya tikus opiat-diobati.
.
fluoxetine Pengobatan
10 mg / dosis fluoxetine kg dipilih berdasarkan studi pilot dan
pekerjaan kami sebelumnya ( bib16 Goeldner et al, 2011 ).
Secara singkat, jumlah fluoxetine (Sigma-Aldrich, Lyon,
Prancis) dilengkapi untuk chow biasa didasarkan pada berat
badan awal hewan dan asupan makanan rata-rata harian.
Misalnya, 30-g tikus memakan 4 g / hari (berat kering) dari
chow dilengkapi dengan 0,3 fluoxetine mg menerima
perkiraan 10 mg / kg / 24 h dosis.
.
Pengujian perilaku
Lihat http://www.ics-
mci.fr/service_neurobiology_behaviour_tests.html untuk
informasi tambahan mengenai fasilitas fenotip dan prosedur.
Berikut suntikan heroin diulang, tikus dipelihara bebas
narkoba. respon emosional seperti diselidiki 1, 4, atau 7
minggu kemudian dalam urutan sebagai berikut: terbuka
lapangan, interaksi sosial (SIS), suspensi ekor, berenang
paksa (FS), Y-labirin (YM), dan preferensi sukrosa.
.
SI Pasang tikus asing, dari kandang rumah yang berbeda
tetapi kondisi perlakuan yang sama dan berat, ditempatkan
secara bersamaan untuk 10 min di arena terbuka lapangan,
secara tidak langsung menyala di 50 lux. pekerjaan kami
sebelumnya menunjukkan bahwa kedua pembiasaan
sebelumnya ke arena dan mendukung pencahayaan redup SIS
dalam kondisi anxiogenic buruk ( bib16 Goeldner et al, 2011 ).
Menggunakan keyboard etologis, kami mengukur jumlah
kejadian dan durasi total perilaku SI (mengendus, mengikuti,
dan mengais-ngais kontak), serta perilaku perawatan individu.
.
FS Tikus ditempatkan selama 6 min ke sebuah silinder kaca
(tinggi, 27 cm; diameter, 18 cm) diisi dengan 3,5 liter air
(23 1 C), dan imobilitas waktu tercatat selama 4 terakhir
min ( bib17 Goeldner et al, 2010 ) dengan pengamatan
langsung menggunakan keyboard etologis. Latency ke
imobilisasi pertama juga mencatat.
.
Y-labirin (YM) Tikus secara individual ditempatkan dalam
alat berbentuk Y terdiri dari tiga lengan (ditempatkan pada
120 satu sama lain, 40 9 16 cm) dan dibiarkan
bergerak bebas (prosedur terus menerus) selama 5 min di
bawah kondisi pencahayaan sedang (100 lux di pusat-paling
wilayah). motif tertentu ditempatkan di dinding setiap lengan,
sehingga memungkinkan diskriminasi visual, dan isyarat
ekstra-labirin ruang yang juga terlihat dari labirin. Entri lengan
dihitung ketika mouse memiliki semua empat cakar di dalam
lengan. Urutan entri berturut-turut ke dalam tiga lengan
dicetak untuk setiap mouse, dan kinerja YM, yaitu, persentase
kinerja pergantian spontan, didefinisikan sebagai rasio
pergantian sebenarnya untuk memungkinkan pergantian
((Total entri-2 lengan) 100 , Lihat ( bib36 Mandillo et al,
2008 ; bib53 Dinding et al, 2003 )).
.
preferensi sukrosa Sesi dilakukan semalam (1800-0800
jam). Pada hari pertama percobaan, tikus terbiasa untuk
perumahan tunggal dalam kandang kecil dengan akses
konstan untuk dua botol minum, baik air yang mengandung.
Pada hari-hari berikutnya, satu ( bib45 Schlosburg et al,
2013 ) dari botol minum secara acak ditukar dengan botol
yang berisi larutan sukrosa. Berdasarkan percobaan awal kami
dan mengingat bahwa latar belakang genetik sangat
mempengaruhi tindakan preferensi sukrosa ( bib41 Pothion et
al, 2004 ), kami menggunakan konsentrasi sukrosa berikut:
0,8% untuk 100% C57BL / 6JCrl tikus; dan 2,5 dan 3,5% untuk
50-50% C57Bl6J-129SvPas tikus. Hewan disajikan dengan
masing-masing larutan sukrosa selama 2 hari. Botol yang
diimbangi di sebelah kiri dan sisi kanan kompartemen makan
dan berganti-ganti posisi dari hari ke hari. Mencit
dikelompokkan kembali kandang rumah mereka antara sesi
setiap hari semalam. Semua botol ditimbang sebelum dan
setelah setiap sesi untuk mengukur air dan sukrosa konsumsi
untuk setiap tikus individu. Preferensi sukrosa dihitung
sebagai: preferensi = (asupan larutan sukrosa (ml) / total
asupan cairan (ml)) 100.
.
Produksi Viral Vektor
Seperti dijelaskan sebelumnya ( bib12 Del Boca et al, 2012 ),
rekombinan adeno-associated virus serotipe 2 (AAV)
diproduksi dengan menggunakan helper bebas sistem AAV
(Agilent) dan plasmid encoding reporter ditingkatkan protein
fluorescent hijau (EGFP) atau fusi protein Cre rekombinase-
EGFP (Cre), didorong oleh promotor CMV. AAV titer ditentukan
oleh PCR kuantitatif (qPCR) dan disesuaikan dengan 3 10 12
viral genome / ml.
.
DRN Stereotaxy
MOR fl / fl tikus menerima infus stereotactic di DRN (1,5 ml / 15
min) (AP, -0.3 mm dari lambda; ML, 0.0 mm; DV, + 3,55)
dari AAV mengungkapkan baik (i) Cre fusi protein (AAV-Cre)
atau (ii) EGFP hanya sebagai kontrol (AAV-EGFP).
.
Agonis-Merangsang [35 S] -GTP S Binding
MOR kopling untuk G-protein diukur untuk setiap tikus secara
individual menggunakan [35 S] -GTP S mengikat assay pada
homogenat otak pada stimulasi dengan meningkatnya
konsentrasi agonis spesifik DAMGO, seperti yang dijelaskan
sebelumnya ( bib54 Weibel et al, 2013 ).
.
Analisis statistik
Semua data dinyatakan sebagai mean SEM. Analisis statistik
dilakukan dengan menggunakan analisis varians (ANOVA)
dengan antara-subyek (pengobatan heroin, pelet fluoxetine,
atau genotipe) dan (konsentrasi sukrosa) dalam-pelajaran
faktor, sesuai dengan desain eksperimental. Sebagai efek
durasi pantang dianalisis di kohort hewan independen, faktor
ini diperlakukan sebagai faktor antara-subjek. Dalam hal
interaksi yang signifikan, beberapa perbandingan kelompok
yang dilakukan menggunakan analisis post-hoc Bonferroni.
Signifikansi statistik didefinisikan sebagai p <0,05.
.
Bagian
atas
halaman
HASIL
Berlarut-larut Heroin Pantang Menghasilkan Tahan
Lama Sosial, Depressive-suka, dan Defisit Tata Ruang
Kerja Memori Tikus
Tingkat keparahan ketergantungan fisik, yang diukur dengan
penarikan nalokson-diendapkan akut, adalah ukuran klasik
efek opiat kronis. Oleh karena itu, untuk menerjemahkan
model yang pantang morfin untuk heroin, kami pertama kali
didirikan protokol administrasi heroin intermiten kronis yang
akan mendorong ketergantungan fisik mirip dengan protokol
morfin kami sebelumnya ( bib16 Goeldner et al, 2011 ).
Berdasarkan laporan sebelumnya ( bib28 Kest et al, 2002 ;
bib29 Klein et al, 2008 ), kami memilih dosis heroin dibagi
dengan faktor dua (10-50 mg / kg) dibandingkan dengan
dosis morfin dalam penelitian kami sebelumnya (20-100 mg /
kg). Meskipun tanda-tanda penarikan secara kualitatif berbeda
( Tabel Tambahan S1 ), nilai global untuk penarikan nalokson-
diendapkan akut adalah sebanding di dua rejimen ( Tambahan
Gambar S1 ). Oleh karena itu kami menerapkan administrasi
intermiten meningkat 10-50 mg / dosis heroin kg selama
penelitian.
Dalam semua seri eksperimental berikutnya, kami
menggunakan kohort hewan terpisah untuk (i) ukuran
nalokson-diendapkan penarikan pada akhir paparan heroin,
untuk memverifikasi dan mengukur sejauh mana
ketergantungan fisik, dan (ii) menganalisis respon emosional-
seperti dan memori kerja spasial selama pantang berlarut-
larut pada hewan yang mengalami penarikan spontan dari
pengobatan heroin kronis (yaitu, dengan tidak adanya injeksi
nalokson).
Kami kemudian menyelidiki kinetika modifikasi perilaku-
emosional yang terkait pada 1, 4, atau 7 minggu penarikan
spontan (lihat waktu-line di fig1 Gambar 1a ). Ini termasuk
menilai perilaku kecemasan-seperti dan depresi seperti, serta
SIS. Pertama, kami menemukan bahwa heroin preexposure
tidak berpengaruh pada perilaku kecemasan-seperti dalam tes
terbuka lapangan dan hanya menyebabkan sedikit
peningkatan aktivitas lokomotor ( Tambahan Gambar S2 ).
Pada uji SI, dua-way ANOVA menunjukkan bahwa total waktu
eksplorasi sosial ( fig1 Gambar 1b ) mengalami penurunan
sebesar heroin preexposure (F (1,64) = 44,1; p <0,001),
tetapi tidak dengan durasi pantang (F (2,64) = 1,7; p = 0,20),
dengan interaksi yang signifikan antara dua faktor (F (2,64) =
6,4; p = 0,003). Post-hoc analisis menunjukkan bahwa
pasangan heroin-pra-perawatan tikus berinteraksi secara
signifikan kurang dari kontrol saline-pra-perawatan setelah 4
minggu (p <0,001) dan 7 minggu ( p <0,001), tetapi tidak
setelah 1 minggu (p = 1,0), pantang. Selain itu, dalam
kelompok heroin-perlakuan awal, waktu SI menurun pada 4
minggu heroin-berpuasa tikus dibandingkan dengan 1 minggu
titik waktu (p = 0,026).
Gambar 1.
Sosial, defisit memori kerja depresi seperti, dan spasial berkembang selama 7
minggu heroin pantang. (A) Prosedur percobaan.
kohort hewan independen digunakan untuk
menilai setiap titik waktu selama heroin pantang.
Berikut suntikan opiat diulang, tikus
dipertahankan obat gratis selama 1, 4, atau 7
minggu. Kemudian, respons emosional seperti
dievaluasi menggunakan paradigma klasik
dilakukan setiap hari, seperti yang dijelaskan
sebelumnya ( bib16 Goeldner et al, 2011 ; bib34
Lutz et al, 2013b ). Tikus bobot tubuh yang diukur
sebagai indeks dari efek opiat global yang selama
suntikan kronis dan pantang ( Tambahan Gambar
S4 ). Pada uji interaksi sosial (SI; n = 12 pasang
tikus / kelompok perlakuan / durasi pantang),
selama heroin pantang, penghindaran sosial
progresif muncul, dengan penurunan durasi
perilaku sosial (b) dan peningkatan perawatan
(c). tikus stimulus untuk tes interaksi sosial yang
digunakan hanya sekali. Peningkatan perilaku
putus asa seperti juga terdeteksi mengikuti
periode pantang 7-minggu di tes berenang paksa
(FS; n = 24 tikus / kelompok perlakuan / durasi
pantang), dengan kedua meningkat imobilitas (d)
dan penurunan latency untuk imobilisasi pertama
(e ). Pada uji sukrosa-preferensi (n = 24 tikus /
kelompok perlakuan / durasi pantang), tidak ada
efek heroin pantang pada nada hedonis (f).
Akhirnya, tikus berpuasa menunjukkan penurunan
bekerja kinerja memori di Y-labirin (YM; n = 24
tikus / kelompok perlakuan / durasi pantang)
tugas (g). Nilai mean SEM + p <0,05, ANOVA
efek utama heroin;. * P <0,001, efek pasca-hoc
heroin untuk setiap durasi pantang (lihat teks
untuk perbandingan post-hoc lain dan juga
Tambahan Gambar S2 ).
Angka penuh dan legenda (130 K)
Ambil Daya

Titik geser (304 KB)

clearing div

Selama pertemuan sosial, individu diri dandan ( fig1 Gambar

1c ) juga dimodifikasi dengan perlakuan heroin (F (1,64) =
59,0; p <0,001) dan durasi pantang (F (2,64) = 24,0; p
<0,001), dengan interaksi yang signifikan (F (2, 64) = 16,1;.
p <0,001) Post-hoc analisis lagi menunjukkan bahwa
perawatan meningkat secara signifikan di pasangan heroin
diobati dibandingkan dengan kontrol saline setelah 4- (p
<0,001) dan 7- (p <0,001), tetapi tidak 1 -week (p = 1,0),
periode pantang. Selain itu, perawatan secara signifikan
meningkat di 4- (p <0,001) dan 7 minggu (p <0,001)
kelompok heroin-berpuasa dibandingkan dengan kelompok
heroin-berpuasa 1 minggu. Oleh karena itu, gangguan SIS
muncul setelah 4 minggu dari heroin pantang, seperti morfin
dalam studi kami sebelumnya. Selanjutnya, data menunjukkan
bahwa modifikasi perilaku ini berlanjut untuk setidaknya 3
minggu tambahan.
Kedua, kami mengevaluasi perilaku putus asa seperti di kedua
suspensi ekor (TS) dan tes FS. Berbeda dengan studi morfin
kami, pengobatan heroin tidak berpengaruh pada TS (
Tambahan Gambar S3a dan b ). Di FS, bagaimanapun, heroin
diubah secara signifikan durasi imobilitas ( fig1 Gambar 1d ; F
(1.135) = 8,5; p = 0,004). Durasi pantang tidak berpengaruh
pada parameter ini (F (2.135) = 2,0; p = 0,14), tapi ada
interaksi yang signifikan (F (2.135) = 3,4; p = 0,038).
Imobilitas meningkat pada tikus heroin-berpuasa setelah 7
minggu saja (p = 0,006), tetapi tidak setelah 1 minggu (p =
1,0) atau 4 minggu (p = 1,0) pantang. Pada tikus garam-
diperlakukan, durasi imobilitas tidak diubah dalam 7 minggu
tikus dibandingkan dengan 1- (p = 0,07) dan 4 minggu (p =
0,08) kelompok. Untuk latency untuk imobilisasi pertama di FS
( fig1 Gambar 1e ), ada pengaruh yang signifikan dari
pengobatan heroin (F (1.135) = 5,4; p = 0,021) dan durasi
pantang (F (2.135) = 10,2; p <0,001), tetapi tidak ada
interaksi (F (2.135) = 1.1; p = 0,33). Oleh karena itu perilaku
putus asa seperti berkembang selama heroin pantang tetapi
hanya secara signifikan terdeteksi pada saat titik 7 minggu.
Untuk lebih menilai perilaku yang berhubungan dengan
depresi, kami mengukur respon hedonis pada tikus berpuasa,
menggunakan uji preferensi sukrosa ( fig1 Gambar 1f ). Kami
tidak menemukan efek pengobatan heroin (F (1.130) = 0,16;
p = 0,69) atau durasi pantang (F (2.130) = 1,6; p = 0,21)
dan tidak ada interaksi (F (2.130) = 0,36; p = 0,70).
Menimbang bahwa pasien kecanduan sering menunjukkan
defisit kognitif, bahkan ketika berpuasa ( bib39 Ornstein et al,
2000 ; bib43 Rapeli et al, 2006 ), kami akhirnya diperiksa
tikus berpuasa dalam tugas YM ( fig1 Gambar 1g ). ANOVA
mengungkapkan efek heroin pantang untuk persentase
pergantian spontan (F (1.135) = 19,2; p = 0 <0,001), indeks
memori kerja spasial. Durasi pantang tidak berpengaruh (F
(2.135) = 0,07; p = 0,93), tapi ada interaksi antara kedua
faktor ini (F (2.135) = 4,2; p = 0,017). Adapun sosialisasi,
analisis post-hoc menunjukkan bahwa defisit memori kerja
tidak terdeteksi setelah 1 minggu (p = 1,0), tetapi muncul
setelah 4 minggu (p = 0,013) dan berlangsung selama
setidaknya 3 minggu (p = 0,002). Dalam model heroin ini oleh
karena itu, kami mendeteksi defisit memori kerja spasial, yang
mewakili aspek lain dari berlarut-larut pantang relevan dengan
kondisi manusia bahwa kita tidak mengeksplorasi dalam
penelitian morfin kami sebelumnya. paradigma perilaku
tambahan akan diperlukan untuk sepenuhnya ciri spektrum
defisit kognitif yang berhubungan dengan kecanduan opiat
( bib39 Ornstein et al, 2000 ) yang dapat diatasi dalam model
mouse kita.

Delta dan Kappa Opioid Reseptor bi-terarah Mengatur

Perilaku Sosial dan Tone hedonik Selama
berkepanjangan Heroin Pantang
Selanjutnya, kami menjelajahi kontribusi Dor dan KOR di
heroin pantang. Kedua reseptor tidak langsung target molekul
untuk heroin tapi sangat mengatur fisiologi opioid endogen
dan berkontribusi, namun sangat berbeda, untuk perilaku
adiktif dan gangguan mood. DOR dan prodepressant seperti
kegiatan KOR antidepresan seperti sekarang mapan ( bib32
Lutz dan Kieffer, 2013a ) tetapi belum diperiksa dalam konteks
heroin pantang.
Naif tikus DOR KO menunjukkan peningkatan kerentanan
emosional ( bib32 Lutz dan Kieffer, 2013a ). Oleh karena itu
kami menguji hipotesis bahwa tikus mutan akan menunjukkan
defisit suasana hati ditingkatkan setelah lama heroin pantang.
Pada kelompok pertama tikus, kami mengukur penarikan
diendapkan setelah pengobatan kronis heroin ( fig2 Gambar
2a dan Tambahan Tabel S2 ). Heroin memiliki efek yang kuat
(F (1,33) = 42,4; p <0,001), tetapi tidak ada pengaruh
genotipe (F (1,33) = 1,8; p = 0,19) dan tidak ada interaksi (F
(1,33 ) = 1,6; p = 0,22), menunjukkan bahwa ketergantungan
fisik berkembang secara normal pada tikus DOR KO. Dalam
kelompok kedua hewan, kami mengukur perilaku sosial
setelah periode pantang 4 minggu. Interaksi sosial ( fig2
Gambar 2b , meninggalkan panel) yang menurun heroin (F
(1,54) = 20,8; p <0,001), terlepas dari genotipe (F (1,54) =
2,0; p = 0,17), karena itu tidak ada peningkatan defisit sosial
dapat dideteksi pada tikus mutan, setidaknya di bawah kondisi
percobaan kami. Kami juga mengukur respon hedonis pada
tikus berpuasa, menggunakan uji preferensi sukrosa ( fig2
Gambar 2b , panel kanan). Menariknya, kami mendeteksi
interaksi antara genotipe dan pengobatan heroin (F (1,55) =
4,6; p = 0,036), serta pengaruh genotipe (F (1,55) = 8,5; p =
0,005), di Selain efek yang diharapkan konsentrasi sukrosa (F
(1,55) = 6,6; p = 0,013)). Pada konsentrasi 2,5%, dalam
kelompok perbandingan menunjukkan efek signifikan dari
heroin di Dor KO (p = 0,036) tetapi tidak pada tikus WT (2,5%,
p = 1.0). Yang penting, tidak ada perbedaan yang signifikan
antara WT-garam dan tikus DOR KO-garam di salah satu dari
dua konsentrasi (2,5%, p = 1,0; 3,5%, p = 1,0), menunjukkan
bahwa efek utama genotipe sepenuhnya dijelaskan oleh
interaksinya dengan pengobatan heroin. Bersama-sama, data
menunjukkan bahwa DOR KO tikus mengembangkan sindrom
heroin pantang lebih parah, seperti kerusakan sosial disertai
dengan gejala anhedonia-seperti. Kesimpulannya, aktivitas
DOR tidak secara signifikan berkontribusi pada tanda-tanda
fisik dari ketergantungan heroin tetapi mengontrol nada
hedonis di heroin pantang.

Gambar 2.

Selama heroin pantang, delta reseptor opioid (DOR) aktivitas mencegah

munculnya gejala anhedonia-seperti, dan reseptor
kappa opioid (KOR) aktivitas memediasi
perkembangan penarikan sosial. ketergantungan
fisik heroin (a dan c) dan konsekuensi emosional
dari 4 minggu pantang (b dan d) dipelajari di DOR
knockout (KO) tikus dan tipe liar mereka (WT)
littermates (a dan b), serta di KOR knockout (KO)
tikus dan tipe liar mereka (WT) littermates (c dan
d). Nalokson-diendapkan penarikan, sebagai
ukuran ketergantungan fisik dicapai pada akhir
paparan opiat, dan analisis perilaku emosional
seperti selama pantang berlarut-larut, setelah
heroin penarikan spontan telah terjadi (ada
nalokson), dilakukan pada kohort hewan yang
terpisah. Pada tikus DOR KO, (a) heroin penarikan
akut (n = 8-10 tikus / kelompok perlakuan /
genotipe) dan (b, panel kiri) menghindari sosial
berikut periode pantang 4 minggu (n = 14-15
tikus kelompok / perlakuan / genotipe) sebanding
dengan tingkat di kontrol WT. Sebaliknya, (b,
panel kanan) menurun preferensi sukrosa khusus
dikembangkan di DOR KO tapi tidak di WT tikus
 selama heroin pantang (n = 14-15 tikus /
kelompok perlakuan / genotipe). Pada tikus KOR
KO, (c) ketergantungan fisik heroin sedikit
menurun (n = 8-10 tikus / kelompok perlakuan /
genotipe), dan (d, panel kiri) menghindari sosial
sepenuhnya dicegah (n = 16-18 tikus /
pengobatan kelompok / genotipe). Tidak ada
modifikasi preferensi sukrosa (d, panel kanan)
diamati untuk tikus KOR KO di bawah kondisi
percobaan kami (n = 16-18 tikus / kelompok
perlakuan / genotipe). Nilai mean SEM + p
<0,001, efek utama ANOVA heroin;. * P <0,01,
perbandingan pasca-hoc antara kelompok garam
dan heroin; # p <0,05, perbandingan pasca-hoc
antara garam dan heroin kelompok dalam setiap
genotip.
Angka penuh dan legenda (108 K)
Ambil Daya

Titik geser (324 KB)

clearing div

Kontras dengan tikus DOR KO, naif tikus KOR KO tidak

menunjukkan fenotipe suasana di bawah kondisi basal tetapi
menampilkan tanggapan dilemahkan ke beberapa stres ( bib32
Lutz dan Kieffer, 2013a ). Oleh karena itu kami menguji
hipotesis bahwa KOR KO tikus akan tahan terhadap perubahan
suasana hati setelah berlarut-larut heroin pantang. Pada
kelompok pertama, kami menemukan efek yang signifikan
genotipe (F (1,30) = 6,8; p = 0,014) pada tanda-tanda
penarikan fisik ( fig2 Gambar 2c dan Tambahan Tabel S3 ),
selain efek heroin yang kuat (F (1,30) = 74,9; p <0,001) dan
interaksi yang signifikan (F (1,30) = 7,2;. P = 0,011) Pasca
perbandingan hoc menunjukkan bahwa ketergantungan fisik
menurun di heroin-pra-perawatan KOR KO tikus dibandingkan
dengan heroin-pretreated WT tikus (p = 0,004), konsisten
dengan hasil sebelumnya untuk morfin ( bib46 Simonin et al,
2006 ). Heroin pantang kemudian dipelajari dalam kelompok
kedua. Pada uji SI ( fig2 Gambar 2d , panel kiri), ada interaksi
yang signifikan antara faktor (F (1,65) = 18,1; p <0,001),
dengan efek pengobatan (F (1,65) = 11,0; p = 0,002) tetapi
tidak genotipe (F (1,65) = 1,6; p = 0,21). Post-hoc analisis
menunjukkan bahwa heroin pantang secara signifikan
menurun SIS pada tikus WT (p <0,001), dan efek ini tidak
hadir di KOR KO (p = 1,0). Dalam uji preferensi sukrosa ( fig2
Gambar 2d , panel kanan), konsentrasi sukrosa sangat
dipengaruhi preferensi sukrosa (F (1,54) = 23,3; p <0,001),
tetapi tidak ada pengaruh genotipe (F (1,66) = 2,7; p = 0,10)
atau pengobatan heroin (F (1,66) = 0,16; p = 0,69) dan tidak
ada interaksi (F (1,66) = 0,01; p = 0,92), menunjukkan
bahwa preferensi sukrosa tidak berbeda antara mutan dan
kontrol hewan. Jadi KOR KO tikus menunjukkan mengurangi
ketergantungan fisik untuk heroin dan tumpul pantang terkait
defisit sosial. Kami menyimpulkan bahwa aktivitas KOR tonik
meningkatkan penarikan akut dan diperlukan untuk
pengembangan defisit SI setelah berlarut-larut heroin
pantang.

Fluoxetine kronis Mencegah Pengembangan Sosial

tetapi tidak Defisit Tata Ruang Kerja Memori Heroin
Pantang
Untuk menguji apakah meningkatkan fungsi 5-HT akan
mencegah perkembangan defisit memori sosial atau bekerja,
kami menguji konsekuensi dari pengobatan antidepresan
kronis selama periode pantang 4 minggu. Kami menggunakan
fluoxetine, sebuah SSRI prototypal, pada dosis rendah ( 10
mg / kg / hari, per os) yang tidak memiliki efek per se dalam
garam-diobati, hewan kontrol ( fig3 Gambar 3 dan Tambahan
Gambar S6 ). Pada uji SI, heroin (F (1,27) = 6,2; p = 0,02),
tetapi tidak fluoxetine (F (1,27) = 2,5; p = 0,12), diubah
secara signifikan perilaku sosial ( fig3 Gambar 3a ). Yang
penting, ada interaksi antara perlakuan (F (1,27) = 4,9; p =
0,035). Konsisten dengan percobaan kinetik kami, heroin-pra-
perawatan pasangan tikus yang diberi chow biasa (heroin-
kontrol makanan) menghabiskan waktu kurang signifikan
berinteraksi dari kontrol saline (garam-kontrol makanan; p =
0,018). Administrasi fluoxetine kronis sepenuhnya dicegah
defisit heroin diinduksi ini, sebagai kali interaksi antara
pasangan heroin-fluoxetine dan pasangan garam-fluoxetine
tidak berbeda nyata (p = 1,0). Selama pertemuan sosial,
individu diri dandan ( fig3 Gambar 3b ) juga dimodifikasi oleh
heroin (F (1,27) = 4,8; p = 0,038) dan fluoxetine (F (1,27) =
8,2; p = 0,008), dengan interaksi yang signifikan (F (1,27) =
4,5; p = 0,042). Perbandingan antar kelompok menunjukkan
bahwa peningkatan heroin-diinduksi dalam perawatan di
kontrol tikus makanan (p = 0,034) tidak hadir di fluoxetine-
makan tikus (p = 1,0, heroin-fluoxetine dibandingkan dengan
pasangan makanan saline-fluoxetine). Oleh karena itu, kedua
menurun SIS dan peningkatan perawatan diamati pada tikus
heroin-berpuasa dicegah dengan pengobatan fluoxetine kronis.
Gambar 3.
pengobatan antidepresan kronis mencegah perkembangan penghindaran sosial
pada tikus heroin-berpuasa. Berikut saline atau
heroin suntikan kronis, tikus diberi makan pelet
fluoxetine-dilengkapi ( 10 mg / kg / 24 h)
selama 4 minggu, atau alam pelet sebagai
kontrol, seperti yang dijelaskan sebelumnya
( bib16 Goeldner et al, 2011 ). Pada uji interaksi
sosial (SI) (n = 7-8 pasang tikus / kelompok
perlakuan / jenis makanan), pengobatan kronis
dengan fluoxetine dicegah efek heroin berlarut-
larut pada (a) sosial dan (b) perilaku individu.
Sebaliknya (c), fluoxetine tidak mencegah efek
pantang pada memori kerja (n = 15-16 tikus
kelompok / pengobatan / jenis makanan). Nilai
mean SEM + p <0,001, ANOVA efek utama
heroin;. * P <0,01, pasca-hoc efek heroin di
kontrol tikus makanan; # p <0,05, efek pasca-hoc
dari fluoxetine dalam kelompok heroin diobati .
Angka penuh dan legenda (70 K)
Ambil Daya

Titik geser (254 KB)

clearing div

Di YM ( fig3 Gambar 3c ), sedangkan heroin masih menurun

pergantian spontan (F (1,56) = 17,7; p <0,001), tidak ada
efek menguntungkan dari fluoxetine (1,56) = 1,4; p = 0,24),
dan tidak ada interaksi antara faktor (F (1,56) = 0,44; p =
0,51). Jadi, 5-HT potensiasi tidak efektif pada aspek ini dari
sindrom pantang.
MOR Conditional Knockout (MOR CKO) di DRN Mencegah
Pengembangan Sosial tetapi tidak Defisit Tata Ruang
Kerja Memori Heroin Pantang
Fluoxetine terutama menargetkan DRN 5-HT neuron. MOR
adalah target molekul utama untuk 6-monoacetylmorphine
dan morfin, dua utama metabolit heroin aktif pada hewan
pengerat ( bib1 Andersen et al, 2009 ). Meskipun reseptor ini
sebagian besar didistribusikan ke seluruh sistem saraf, ada
bukti bahwa Mors diekspresikan pada tingkat tingkat
pembakaran kontrol DRN neuron 5-HT ( bib49 Tao dan
Auerbach, 2002 , bib50 2005 ). Karena itu kami menguji
kontribusi penduduk MOR tertentu untuk pengembangan
defisit emosional dalam heroin pantang.
Untuk tujuan ini, kami memproduksi hewan CKO, yang kurang
Mors khusus di DRN tersebut ( fig4 Angka 4 dan fig5 5 ),
melalui injeksi AAV-Cre pada tikus menyimpan gen MOR floxed
(MOR fl / fl). Pertama, kita dioptimalkan prosedur stereotactic
sehingga untuk menargetkan DRN sementara hemat daerah
yang berdekatan ( fig4 Gambar 4b ). Kami kemudian diresapi
baik AAV-EGFP (MOR fl / fl, kelompok kontrol) atau AAV-Cre
(MOR CKO kelompok) dan diukur MOR menandakan aktivitas 4
minggu setelah operasi. Dalam homogenates DRN mikro-
dibedah ( fig4 Gambar 4c ), [35 S] -GTP S mengikat
meningkat dengan konsentrasi agonis (F (2,56) = 244,3; p
<0,001) pada tikus kontrol. Tanggapan ini secara signifikan
lebih rendah pada hewan AAV-Cre-diperlakukan F (1,56) =
19,4; p <0,001), sesuai dengan penurunan 40% di E max (MOR fl
/ fl
209,4 5,9%; MOR-CKO 165,5 8,4%). perbandingan Post-
hoc menegaskan bahwa [35 S] -GTP S mengikat menurun di
semua tiga konsentrasi agonis digunakan (p <0,01). Inaktivasi
genetik dibatasi untuk DRN, seperti [35 S] -GTP S mengikat itu
tidak berubah dalam struktur di dekatnya, termasuk abu-abu
periaqueductal ( fig4 Gambar 4d ; (F (1,56) = 0,001; p =
0,98)) dan median raphe nucleus ( fig4 Gambar 4e ; (F (1,56)
= 0,72; p = 0,40)). Berbagai faktor eksperimental (terutama
ketepatan DRN stereotaxy dan mikro-pembedahan),
bagaimanapun, memberikan kontribusi terhadap variabilitas
dalam ukuran MOR CKO khasiat. Dalam percobaan berikutnya,
oleh karena itu, pola ekspresi EGFP dianalisis untuk setiap
individu hewan pada akhir pengujian perilaku, dan hewan
dengan salah sasaran atau ekspresi virus tidak efisien
dikeluarkan dari analisis.
Gambar 4.

Virally Cre-dimediasi rekombinasi efisien downregulates mu reseptor opioid

(MOR) dalam inti dorsal raphe (DRN). (A)
Prosedur percobaan. Kohort hewan independen (n
= 170 total) digunakan untuk [35 S] -GTP S
mengikat, heroin ketergantungan fisik, dan heroin
pantang (lihat fig5 Gambar 5 ). (B) Pola ekspresi
EGFP berikut infus stereotactic dari AAV-EGFP
menunjukkan difusi viral terbatas DRN tersebut.
(c) Empat minggu setelah operasi, aktivitas MOR
berkurang secara signifikan di DRN, seperti yang
ditunjukkan oleh rendah DAMGO diinduksi [35 S]
-GTP S mengikat (n = 14-16 / kelompok).
Sebaliknya, MOR sinyal dipertahankan di
 periaqueductal abu-abu (d) atau median raphe
nucleus (e). Nilai mean SEM. # P <0,01, pasca-
hoc perbandingan antara MOR fl / fl dan MOR CKO
kelompok pada setiap konsentrasi agonis (M,
konsentrasi molar).
Angka penuh dan legenda (131 K)
Ambil Daya

Titik geser (328 KB)

clearing div

Gambar 5.

KO bersyarat dari mu opioid reseptor (MOR CKO) dalam inti dorsal raphe (DRN)
mencegah munculnya penghindaran sosial selama
heroin pantang. penarikan nalokson-endapan (a)
menjabat sebagai ukuran ketergantungan fisik
dicapai pada akhir paparan opiat. Analisis perilaku
emosional seperti selama pantang (b-d) dilakukan
dalam kohort hewan terpisah, setelah mereka
mengalami penarikan spontan dari pengobatan
heroin kronis. MOR CKO di DRN tidak mengubah
tingkat keparahan ketergantungan fisik heroin (n
= 6-7 tikus / kelompok perlakuan / virus tipe).
Sebaliknya, DRN MOR CKO di kohort independen
(n = 9-13 kelompok / pengobatan / jenis virus)
mencegah munculnya interaksi sosial menurun
(b) dan menurun perawatan durasi (c), menyusul
periode pantang 4 minggu. Akhirnya, konsekuensi
merusak heroin pantang pada memori kerja
spasial masih diwujudkan meskipun MOR CKO
(d). Nilai mean SEM + p <0,001, ANOVA efek
utama heroin;. p <0,001, ANOVA pengaruh
utama genotipe; * p <0,001, dibandingkan pasca-
hoc antara tikus saline- dan heroin-diobati.
Angka penuh dan legenda (64 K)
Ambil Daya

Titik geser (245 KB)

clearing div

Kami memeriksa kelompok pertama dari AAV-eGFP- dan AAV-

Cre-diperlakukan tikus untuk ketergantungan fisik heroin.
analisis ANOVA skor penarikan nalokson-endapan ( fig5
Gambar 5a dan Tambahan Tabel S4 ) menunjukkan efek yang
diharapkan kuat heroin (F (1,21) = 50,4; p <0,001). Tidak
ada efek genotipe (F (1,21) = 0,2; p = 0,67) dan tidak ada
interaksi (F (1,21) = 0,01; p = 0,91), menunjukkan bahwa
Mors diungkapkan oleh neuron DRN tidak berkontribusi fisik
tanda-tanda penarikan heroin akut. Hal ini sesuai dengan
laporan sebelumnya pada dilestarikan morfin ketergantungan
fisik pada tikus kurang naik jalur serotonergik ( bib57 Zhao et
al, 2007 ).
Kami kemudian diperiksa sosialisasi dalam kelompok kedua.
ANOVA menunjukkan bahwa durasi perilaku sosial ( fig5
Gambar 5b ) secara signifikan dipengaruhi oleh heroin (F
(1,38) = 16,1; p <0,001)), tanpa efek injeksi virus (F (1,38) =
1,19; p = 0,28), tapi interaksi yang signifikan antara factors
(F(1,38) = 4.9; p = 0.032). Post-hoc analysis showed that
heroin significantly decreased social behaviors in MOR fl / fl
(saline VS heroin mice, p <0.001) but not in MOR cKO mice
(saline VS heroin mice, p = 1.0).Akhirnya, perilaku grooming
individu ( Gambar 5c ) meningkat sebesar heroin pantang (F
(1,38) = 13,8; p <0,001), dan menurun AAV-Cre infus (F
(1,38) = 4,8; p = 0,04) , dengan kecenderungan interaksi
antara dua faktor (F (1,38) = 3,4; p = 0,072). Berbeda
dengan mengendalikan hewan, karena MOR CKO tikus tidak
mengembangkan defisit sosial, menunjukkan bahwa aktivasi
MOR pada tingkat DRN diperlukan untuk munculnya
penghindaran sosial selama heroin pantang.fig5
Di YM ( Gambar 5d ), ada efek yang kuat dari heroin (F (1,38)
= 23,5; p <0,001), tetapi bukan dari genotipe (F (1,38) =
0,29; p = 0,59), dengan tidak ada interaksi (F (1,38) = 0,72;
p = 0,40). Oleh karena itu, DRN Mors tampaknya tidak
berkontribusi bekerja gangguan memori yang berhubungan
dengan heroin pantang dalam paradigma ini.fig5
Bagian
atas
halaman
DISKUSI
Studi kami menetapkan model tikus perilaku disfungsi
emosional dalam heroin pantang. Model tikus ini akan berguna
dalam konteks hubungan yang sangat lazim antara kecanduan
dan depresi ( Darke et al , 2009 ). Meskipun kedua gangguan
ini jelas berbagi hubungan bi-directional, pertanyaan klinis
tetap untuk membedakan defisit suasana hati yang sudah ada
pada individu kecanduan (pengobatan sendiri) dari defisit
suasana hati yang mengembangkan pada siklus paparan obat
dan penarikan diulang. Dalam model hewan kami, kami
pertama kali menunjukkan munculnya sifat-terkait depresi
mengikuti riwayat paparan heroin. Kami kemudian memeriksa
fenomena ini dalam model KO mewakili negara yang berbeda
yang sudah ada sebelumnya kerentanan emosional (DOR KO
tikus) atau ketahanan (KOR KO tikus). Akhirnya, kami
menunjukkan bahwa DRN Mors memediasi perkembangan
sosialisasi rendah pada hewan heroin-berpuasa, sama sekali
mengungkapkan peran namun berbeda penting dari semua
tiga reseptor opioid dalam kontrol suasana hati dan fungsi
sosial selama pantang berkepanjangan.bib11
Sindrom heroin pantang ditandai dengan sosialisasi rendah
setelah 4 minggu pantang. Menariknya, tidak ada defisit
diamati setelah 1 minggu di tes apapun, mendukung gagasan
bahwa adaptasi dinamis menetaskan dan mengembangkan
bersama penarikan berkepanjangan spontan. Hasil ini
menunjukkan bahwa diulang MOR intermiten over-stimulasi
dengan meningkatkan dosis heroin memicu adaptasi otak
jangka panjang, yang semakin menyebabkan kekurangan SIS.
Tingkat sosialisasi yang diketahui dipengaruhi oleh sifat mood-
dan kecemasan terkait pada hewan pengerat. Di sini, kami
menggunakan kondisi pengujian (cahaya rendah dan konteks
familiar) yang menghasilkan rendahnya tingkat perilaku
kecemasan-seperti dan dengan demikian mempromosikan
penyelidikan sosial. Prosedur pengujian tersebut telah
diusulkan untuk menjadi lebih tepat untuk mendeteksi defisit
sosial yang terkait dengan keadaan depresi seperti (misalnya,
penarikan sosial) daripada ketakutan / kecemasan-seperti
negara ( Berkas dan Seth, 2003 ; Gururajan et al , 2010 ).
Memang, dalam tes terbuka lapangan, tikus heroin-berpuasa
ditampilkan respon emosional-seperti biasa, menunjukkan
bahwa defisit SI diamati mungkin tidak terkait dengan negara
takut tinggi. Selanjutnya, sosialisasi rendah terdeteksi pada
saat titik 4 minggu dan kemudian disertai dengan peningkatan
perilaku putus asa seperti setelah 7 minggu, menunjukkan
bahwa sosialisasi kekurangan mendahului gangguan suasana
hati selama berlangsung pantang heroin. Munculnya sindrom
emosional mencolok sejajar dengan pengamatan
meningkatnya kecenderungan kambuh pada hewan pengerat
ditarik dari opiat diri administrasi ( Pickens et al , 2011 ) dan
mendukung gagasan 'mengerami' keinginan narkoba.
Mungkin, disfungsi emosional dapat berkontribusi untuk ini
potensiasi tergantung waktu probabilitas kambuh.bib13 bib20
bib40
Kami menemukan bahwa heroin-berpuasa tikus menunjukkan
penurunan kinerja dalam tugas YM. Defisit ini mengungkapkan
belum aspek lain dari sindrom pantang, yang kita tidak
dieksplorasi dalam penelitian morfin kami sebelumnya. Hasil
ini menunjukkan bahwa, berikut paparan obat diulang, memori
kerja spasial terganggu atau alternatif yang fleksibilitas
perilaku menurun. Menurunnya kinerja dalam tugas-tugas
serupa dilaporkan sebelumnya baik segera setelah aktivasi
candu yang disebabkan dari MOR ( Ukai et al , 2000 ) atau
setelah periode penarikan 3 hari ( Ma et al , 2007 ),
sedangkan waktu kemudian poin tidak dieksplorasi, untuk
pengetahuan kita. Berikut defisit terdeteksi setelah 4 dan 7
minggu, tapi tidak 1 minggu, pantang, menunjukkan bahwa
disfungsi perilaku berkembang dengan waktu, seperti untuk
penarikan sosial dan perilaku putus asa seperti. Berbeda
dengan perubahan emosional meskipun, defisit YM menolak
untuk pengobatan fluoxetine kronis dan dikembangkan
meskipun penghapusan bersyarat dari gen MOR di DRN. Kedua
baris bukti kuat menunjukkan bahwa bekerja gangguan
memori selama heroin pantang berasal dari MOR perekrutan
luar DRN. Modulasi MOR tergantung dari fungsi eksekutif dan
memori telah ditunjukkan di daerah lain otak (septum medial,
hippocampus, korteks prefrontal), dalam interaksi dengan
sistem neuro-modulatory lainnya (misalnya transmisi
kolinergik; Ragozzino dan Emas, 1995 ). Studi tambahan akan
diperlukan untuk mengidentifikasi sirkuit opioidergic dan
pemancar yang terlibat dalam kerugian kognitif hewan heroin-
berpuasa.bib52 bib35 bib42
Aktivasi kronis dari MOR telah disarankan untuk menginduksi
dalam sistem adaptasi, seperti diungkapkan oleh peningkatan
ekspresi Dor ( Hack et al , 2005 ) dan KOR ( Solecki et al ,
2009 ). Menimbang bahwa kedua reseptor opioid tersebut,
masing-masing, menunjukkan kegiatan antidepressant- dan
prodepressant-seperti dalam studi farmakologi dan genetik (
Lutz dan Kieffer, 2013a ), kita mendalilkan bahwa gejala
heroin pantang mungkin diperburuk, dan dilemahkan, di DOR
dan tikus KOR KO , masing-masing. Memang, hasil kami
menunjukkan bahwa DOR KO tikus, garis mutan emosional
rentan ( Tambahan Gambar S5a ), bereaksi lebih parah heroin
pantang dan mengembangkan fenotip anhedonia-seperti yang
kuat, dianggap sebagai ciri dari negara depresi seperti di
berbagai paradigma hewan pengerat . Beberapa studi hewan
pengerat mendukung penggunaan agonis Dor sebagai
antidepresan, dan uji klinis yang sedang berjalan ( Chu Sin
Chung dan Kieffer, 2013 ). Data kami lebih lanjut
menunjukkan bahwa obat ini bisa membantu untuk pecandu
yang menderita simtomatologi depresi.bib21 bib48 bib32
bib10
Dalam kontras yang tajam, efek merusak dari heroin pada
sosialisasi sepenuhnya dibatalkan pada tikus KOR KO.
Beberapa studi telah menunjukkan bahwa KOR kontribusi
terhadap munculnya defisit emosional dalam model tikus
alkohol ( Berger et al , 2013 ), nikotin ( Smith et al , 2012 )
dan kecanduan kokain ( Kallupi et al , 2013 ). Data kami
memperluas ini bukti-bukti penyalahgunaan opiat dan
melibatkan KOR penghindaran sosial tahan lama. Penelitian
kami juga memperkuat potensi terapeutik antagonis KOR dan
koheren dengan laporan klinis pada efek menguntungkan dari
buprenorphine, dual MOR agonis / KOR antagonis, pada
pecandu tertekan ( Gerra et al , 2004 ).bib5 bib47 bib27 bib15
Meskipun ada perbedaan yang signifikan dalam
ketergantungan fisik morphine- dan heroin-diinduksi dan
gangguan emosional, pantang dari kedua obat menyebabkan
penghindaran sosial. Perilaku sosial yang sehat sangat penting
untuk regulasi emosional ( Meyer-Lindenberg dan Tost,
2012 ), dan penghindaran sosial telah banyak digunakan
dalam studi praklinis sebagai penanda emosi patologis (
Berton et al , 2012 ). Yang penting, fenotipe yang kuat ini
dapat sepenuhnya diblokir dengan pengobatan fluoxetine
kronis, menunjukkan adaptasi dalam neuron 5-HT. Karena
MOR stimulasi pada paparan heroin merupakan langkah awal
menuju adaptasi molekuler yang pada akhirnya menyebabkan
perubahan perilaku, kita diuji apakah defisit pantang berasal
dari aktivasi langsung Mors diekspresikan pada tingkat DRN.
Kami bersyarat genetik pendekatan menunjukkan bahwa
penurunan MOR sinyal di DRN tidak mengubah
ketergantungan fisik heroin tetapi cukup untuk sepenuhnya
mencegah munculnya penghindaran sosial pada tikus heroin-
berpuasa. Oleh karena itu kami menunjukkan bahwa DRN
Mors penting untuk gangguan perilaku sosial selama heroin
pantang. Data sebelumnya menunjukkan bahwa Mors
menyatakan sepanjang jalur dopaminergik mesolimbic
menengahi sifat berharga dari rangsangan sosial ( Trezza et al
, 2010 ). Kami menemukan lebih lanjut menunjukkan bahwa
Mors di 5-HT sirkuit mengkodekan komponen emosional
pertemuan sosial, yang mungkin memiliki implikasi luar
konteks kecanduan. Khususnya, laporan terbaru menemukan
bahwa kesulitan sosial selektif merekrut GABAergic DRN
interneuron untuk menengahi ekspresi penghindaran sosial (
Challis et al , 2013 ). Oleh karena itu, kami berhipotesis bahwa
dominasi Mors DRN di neuron GABAergic tertentu ( Tao dan
Auerbach, 2005 ) mungkin penting dalam pengendalian
pendekatan sosial. Singkatnya, penelitian kami mengungkap
untuk pertama kalinya peran penting untuk Mors DRN dalam
regulasi sosialisasi dan merupakan langkah pertama menuju
penjelasan fungsi MOR pada interaksi sifat bermanfaat dan
emosional rangsangan sosial.bib37 bib6 bib51 bib9 bib50
Akhirnya, muncul pertanyaan apakah defisit emosional
berkembang bersama heroin pantang hanyalah akibat
langsung dari penarikan fisik akut, dianggap sebagai
pengalaman tidak menyenangkan, atau timbul dari proses
adaptif lainnya di otak. Mengingat hipotesis pertama, adalah
mungkin bahwa sindrom penarikan fisik ringan yang dialami
oleh tikus KOR KO berikut paparan heroin kronis mungkin
mendasari, setidaknya sebagian, tidak adanya penghindaran
sosial selama pantang di mutan. Beberapa pengamatan dari
penelitian kami, bagaimanapun, mendukung hipotesis kedua.
Dalam kedua DOR KO dan DRN MOR CKO percobaan, kami
menunjukkan pemisahan antara ketergantungan fisik heroin
dan disfungsi emosional selama pantang dari obat. Meskipun
tanda-tanda akut penarikan fisik yang sebanding untuk
mengendalikan kelompok-kelompok di kedua model genetik,
periode pantang menyebabkan hasil yang lebih atau kurang
parah di DOR KO dan DRN MOR CKO tikus, masing-masing.
Oleh karena itu, homeostasis emosional selama pantang lama
tidak sepenuhnya ditentukan oleh tingkat keparahan negara
penarikan akut. Selain itu, beberapa data terakhir kami pada
tikus 129SvPas menunjukkan perkembangan perilaku putus
asa seperti meskipun kurangnya hampir lengkap dari
ketergantungan fisik, lanjut menyarankan pemisahan antara
ketergantungan fisik dan pantang diinduksi disfungsi
emosional obat (data tidak ditampilkan). Dalam perspektif
yang lebih luas, temuan ini baik sesuai dengan langkah-
langkah epidemiologi dari tingkat yang sama dari komorbiditas
antara kecanduan dan depresi di semua penyalahgunaan obat,
terlepas dari potensi mereka untuk ketergantungan fisik
(klasik yang sangat rendah untuk nikotin atau kokain,
misalnya).
Kesimpulannya, penelitian kami membongkar reseptor opioid
sebagai pemain penting dalam sindrom emosional heroin
pantang. Kami menunjukkan bahwa, selama berkepanjangan
heroin pantang, Dors mengatur homeostasis hedonis,
sementara MOR sinyal di jalur serotonergik dan Kors bersama-
sama mengontrol perilaku sosial. Temuan kami lebih
memperdalam pengetahuan kita tentang neurobiologi
sosialisasi dan menekankan sistem opioid sebagai substrat
penting dari otak sosial di persimpangan kecanduan dan
regulasi emosional.
Bagian
atas
halaman
PENDANAAN DAN PENGUNGKAPAN
Karya ini didukung oleh Fondation pour la Recherche Mdicale
(untuk P-EL), Fondation Fyssen (untuk P-EL), Fondation
Bettencourt-Schueller (P-EL), Canadian Institutes of Health
Research (ke P-EL), Pusat National de la Recherche
Scientifique, Institut nasional de la Sant et de la Recherche
Mdicale, dan Agence Nationale de la Recherche (ANR-
Pantang). Para penulis menyatakan tidak ada konflik
kepentingan.
Bagian
atas
halaman
Referensi
. Andersen JM, Ripel A, Boix F, Normann PT,
Morland J (2009). Peningkatan aktivitas lokomotor
diinduksi oleh heroin pada tikus: demonstrasi
farmakokinetik heroin bertindak sebagai prodrug untuk
mediator 6-monoacetylmorphine in vivo . J Pharmacol
Exp Ther 331 : 153-161. | Pasal | PubMed |
. Anraku T, Ikegaya Y, Matsuki N, Nishiyama
N (2001). Penarikan dari administrasi morfin kronis
menyebabkan peningkatan berkepanjangan imobilitas
pada tikus dipaksa tes renang. Psychopharmacology 157
: 217-220. | Pasal | PubMed |
. Aston-Jones G, Harris GC (2004). Substrat
Ulasan-Otak untuk meningkatkan obat mencari selama
penarikan berlarut-larut. Neuropharmacology 47 (Suppl
1): 167-179. | Pasal | PubMed | CAS |
. Bakken K, Landheim AS, Vaglum P (2007).
Axis I dan gangguan II sebagai prediktor jangka panjang
tekanan mental: enam tahun calon tindak lanjut dari
pasien zat-dependent. BMC Psychiatry 7 : 29. | Pasal |
PubMed |
. Berger AL, Williams AM, McGinnis MM,
Walker BM (2013). Afektif isyarat-diinduksi eskalasi
alkohol diri administrasi dan peningkatan 22-kHz
vokalisasi ultrasonik selama penarikan alkohol: peran
reseptor kappa-opioid. Neuropsychopharmacology 38 :
647-654. | Pasal | PubMed |
. Berton O, Hahn CG, thase ME (2012).
Apakah kita semakin dekat dengan model translasi
berlaku untuk depresi besar? Ilmu 338 : 75-79. | Pasal |
PubMed |
 . Blatchford KE, Diamond K, Westbrook RF,
McNally GP (2005). Peningkatan kerentanan terhadap
stres pasca paparan opiat. Hubungan perilaku dan
otonom Behav Neurosci 119 : 1034-1041. | Pasal |
PubMed |
. Bruchas MR, Land BB, Chavkin C (2010). The
dynorphin / kappa sistem opioid sebagai modulator
perilaku stress dan pro-adiktif. Otak Res 1314 : 44-55. |
Pasal | PubMed | CAS |
. Challis C, Boulden J, Veerakumar A,
Espallergues J, Vassoler FM, Pierce RC et al (2013).
Raphe GABAergic neuron memediasi akuisisi
penghindaran setelah kekalahan sosial. J Neurosci 33 :
13.978-13.988. | Pasal | PubMed |
. Chu Sin Chung P, Kieffer BL (2013).
Reseptor opioid delta fungsi otak dan penyakit.
Pharmacol Ther 140 : 112-120. | Pasal | PubMed |
. Darke S, Mills K, Teesson M, Ross J,
Williamson A, Havard A (2009). Pola depresi berat dan
masalah terkait obat antara pengguna heroin di 36
bulan. Psychiatry Res 166 : 7-14. | Pasal | PubMed |
. Del Boca C, Lutz PE, Le Merrer J, Koebel P,
Kieffer BL (2012). Cholecystokinin knock-down di
amigdala basolateral memiliki anxiolytic dan efek
antidepresan seperti pada tikus. Neuroscience 218 :
185-195. | Pasal | PubMed |
. Berkas SE, Seth P (2003). Sebuah tinjauan
dari 25 tahun dari uji interaksi sosial. Eur J Pharmacol
463 : 35-53. | Pasal | PubMed | ISI | CAS |
. Filliol D, Ghozland S, Chluba J, Martin M,
Matthes HW, Simonin F et al (2000). Tikus kekurangan
untuk Delta dan reseptor mu-opioid memperlihatkan
secara menentang perubahan respon emosional. Nat
Genet 25 : 195-200. | Pasal | PubMed | ISI | CAS |
. Gerra G, Borella F, Zaimovic A, Moi G,
Bussandri M, Bubici C et al (2004). Buprenorfin
dibandingkan metadon untuk ketergantungan opioid.
Variabel prediktor untuk hasil pengobatan Obat Alkohol
Depend 75 : 37-45. | Pasal | PubMed |
. Goeldner C, Lutz PE, Darcq E, Halter T,
Clesse D, Ouagazzal AM et al (2011). Gangguan perilaku
emosional seperti dan fungsi serotonergik selama
pantang berlarut-larut dari morfin kronis. Biol Psychiatry
69 : 236-244. | Pasal | PubMed |
 . Goeldner C, Reiss D, Kieffer BL, Ouagazzal
AM (2010). Endogen nociceptin / orphanin-FQ di
hippocampus dorsal memfasilitasi perilaku yang
berhubungan dengan putus asa. Hippocampus 20 : 911-
916. | PubMed | ISI |
. Grasing K, Ghosh S (1998). Selegiline
mencegah perubahan jangka panjang dalam dopamin
penghabisan dan stres imobilitas selama minggu kedua
dan ketiga pantang berikut penarikan opiat.
Neuropharmacology 37 : 1007-1017. | Pasal | PubMed |
. Grella CE, Karno MP, Warda US, Niv N,
Moore AA (2009). Gender dan komorbiditas antara
individu dengan gangguan penggunaan opioid dalam
studi NESARC. Addict Behav 34 : 498-504. | Pasal |
PubMed |
. Gururajan A, Taylor DA, Malone DT (2010).
Model farmakologi saat penarikan sosial pada tikus:
relevansi dengan skizofrenia. Behav Pharmacol 21 : 690-
709. | Pasal | PubMed |
. Hack SP, Bagley EE, Chieng BC, Christie MJ
(2005). Induksi fungsi reseptor delta-opioid di otak
tengah setelah pengobatan morfin kronis. J Neurosci
25 : 3192-3198. | Pasal | PubMed | CAS |
. Harris GC, Aston-Jones G (1993). Antagonis
beta-adrenergic menipiskan somatik dan tanda-tanda
permusuhan dari opiat penarikan.
Neuropsychopharmacology 9 : 303-311. | Pasal |
PubMed | ISI | CAS |
. Harris GC, Aston-Jones G (2001).
Augmented kadar serotonin accumbal menurunkan
preferensi untuk lingkungan morfin terkait selama
penarikan. Neuropsychopharmacology 24 : 75-85. |
Pasal | PubMed |
. Hodgson SR, Hofford RS, Wellman PJ, Eitan
S (2009). Berbeda respon afektif penarikan opioid pada
remaja dan dewasa tikus. Hidup Sci 84 : 52-60. | Pasal |
PubMed |
. Hyman SE, Malenka RC, Nestler EJ (2006).
Mekanisme saraf kecanduan: peran pembelajaran terkait
reward dan memori. Annu Rev Neurosci 29 : 565-598. |
Pasal | PubMed | ISI | CAS |
. Jia W, Liu R, Shi J, Wu B, Dang W, Du Y et al
(2013). Peraturan diferensial dari MAPK fosforilasi dalam
hippocampus dorsal dalam menanggapi morfin
 berkepanjangan penarikan yang disebabkan gejala
depresi seperti pada tikus. PLoS One 8 : e66111. | Pasal
| PubMed |
. Kallupi M, Wee S, Edwards S, Whitfield TW
Jr., Oleata CS, Luu G et al (2013). Kappa opioid
reseptor-mediated disregulasi transmisi acidergic
gamma-aminobutyric di amigdala pusat di kecanduan
kokain. Biol Psychiatry 74 : 520-528. | Pasal | PubMed |
. Kest B, Palmese CA, Hopkins E, Adler M, Juni
A, Mogil JS (2002). Nalokson-diendapkan penarikan
jumping di 11 strain tikus inbrida:. Bukti untuk
mekanisme genetik umum di ketergantungan fisik akut
dan kronis morfin Neuroscience 115 : 463-469. | Pasal |
PubMed | ISI | CAS |
. Klein G, Juni A, Waxman AR, Arout CA,
Inturrisi CE, Kest B (2008). Sebuah survei dari
ketergantungan heroin akut dan kronis dalam sepuluh
strain tikus inbrida:. Bukti korelasi genetik dengan morfin
ketergantungan Pharmacol Biochem Behav 90 : 447-
452. | Pasal | PubMed |
. Knoll AT, Carlezon WA Jr (2010). .
Dynorphin, stres, dan depresi Brain Res 1314 : 56-73. |
Pasal | PubMed | CAS |
. Koob GF, Volkow ND (2010). Neurocircuitry
kecanduan. Neuropsychopharmacology 35 : 217-238. |
Pasal | PubMed | ISI |
. Lutz PE, Kieffer BL (2013a). Reseptor opioid.
Peran yang berbeda dalam gangguan mood Tren
Neurosci 36 : 195-206. | Pasal | PubMed |
. Lutz PE, Pradhan AA, Goeldner C, Kieffer BL
(2011). Perubahan sekuensial dan lawan dari 5-HT (1A)
fungsi reseptor selama penarikan dari morfin kronis. Eur
Neuropsychopharmacol 21 : 835-840. | Pasal | PubMed |
. Lutz PE, Reiss D, Ouagazzal AM, Kieffer BL
(2013b). Sebuah riwayat pajanan morfin kronis selama
masa remaja meningkatkan perilaku putus asa seperti
dan ketegangan-ketergantungan mempromosikan
sosialisasi pada tikus dewasa berpuasa. Behav Otak Res
243 : 44-52. | Pasal | PubMed |
. Ma MX, Chen YM, Dia J, Zeng T, Wang JH
(2007). Efek morfin dan penarikan pada Y-labirin memori
pengakuan spasial pada tikus. Neuroscience 147 : 1059-
1065. | Pasal | PubMed |
. Mandillo S, Tucci V, Holter SM, Meziane H,
 Banchaabouchi MA, Kallnik M et al (2008). Keandalan,
ketahanan, dan reproduktifitas pada tikus fenotip
perilaku: studi cross-laboratorium. Physiol Genomics 34 :
243-255. | Pasal | PubMed | ISI | CAS |
. Meyer-Lindenberg A, Tost H (2012).
Mekanisme saraf dari risiko sosial untuk gangguan
kejiwaan. Nat Neurosci 15 : 663-668. | Pasal | PubMed |
. Nunes EV, Sullivan MA, Levin FR (2004).
Pengobatan depresi pada pasien dengan opiat
ketergantungan. Biol Psychiatry 56 : 793-802. | Pasal |
PubMed |
. Ornstein TJ, Iddon JL, Baldacchino AM,
Sahakian BJ, London M, Everitt BJ et al (2000). Profil
disfungsi kognitif pada amfetamin dan heroin kronis
pelaku. Neuropsychopharmacology 23 : 113-126. | Pasal
| PubMed | ISI | CAS |
. Pickens CL, Airavaara M, Theberge F, Fanous
S, Harapan BT, Shaham Y (2011). Neurobiologi inkubasi
keinginan obat. Tren Neurosci 34 : 411-420. | Pasal |
PubMed | CAS |
. Pothion S, Bizot JC, Trovero F, Belzung C
(2004). Perbedaan regangan dalam preferensi sukrosa
dan konsekuensi tak terduga stres ringan kronis. Behav
Otak Res 155 : 135-146. | Pasal | PubMed |
. Ragozzino ME, Gold PE (1995). Suntikan
glukosa ke dalam septum medial membalikkan efek infus
morfin intraseptal pada output asetilkolin hipokampus
dan memori. Neuroscience 68 : 981-988. | Pasal |
PubMed | ISI | CAS |
. Rapeli P, Kivisaari R, Autti T, Kahkonen S,
Puuskari V, Jokela O et al (2006). Fungsi kognitif selama
pantang awal dari ketergantungan opioid: perbandingan
usia, jenis kelamin, dan kecerdasan cocok lisan kontrol.
BMC Psychiatry 6 : 9. | Pasal | PubMed |
. Sakoori K, Murphy NP (2005). Pemeliharaan
tempat preferensi terkondisi dan keengganan pada tikus
C57BL6: efek diulang dan negara obat pengujian. Behav
Otak Res 160 : 34-43. | Pasal | PubMed | CAS |
. Schlosburg JE, Whitfield TW Jr., Taman PE,
Crawford EF, George O, Vendruscolo LF et al (2013).
Antagonisme jangka panjang reseptor opioid kappa
mencegah eskalasi dan peningkatan motivasi untuk
asupan heroin. J Neurosci 33 : 19.384-19.392. | Pasal |
PubMed |
 . Simonin F, Schmitt M, Laulin JP, Laboureyras
E, Jhamandas JH, MacTavish D et al (2006). RF9, sebuah
neuropeptida FF antagonis reseptor ampuh dan selektif,
mencegah toleransi opioid-induced terkait dengan
hiperalgesia. Proc Natl Acad Sci USA 103 : 466-471. |
Pasal | PubMed | CAS |
. Smith JS, Schindler AG, Martinelli E, Gustin
RM, Bruchas MR, Chavkin C (2012). Aktivasi stres yang
disebabkan dari dynorphin / sistem reseptor kappa-opioid
di amigdala mempotensiasi nikotin preferensi tempat
terkondisi. J Neurosci 32 : 1488-1495. | Pasal | PubMed
|
. Solecki W, Ziolkowska B, Krowka T, Gieryk
A, Filip M, Przewlocki R (2009). Perubahan dari
prodynorphin ekspresi gen dalam sistem
mesocorticolimbic tikus selama heroin diri administrasi.
Otak Res 1255 : 113-121. | Pasal | PubMed |
. Tao R, Auerbach SB (2002). GABAergic dan
aferen glutamatergic di dorsal raphe nucleus memediasi
morfin-induced peningkatan serotonin penghabisan
dalam tikus sistem saraf pusat. J Pharmacol Exp Ther
303 : 704-710. | Pasal | PubMed | ISI | CAS |
. Tao R, Auerbach SB (2005). mu-Opioid
disinhibit dan kappa-opioid menghambat serotonin
penghabisan dalam inti dorsal raphe. Otak Res 1049 :
70-79. | Pasal | PubMed |
. Trezza V, Baarendse PJ, Vanderschuren LJ
(2010). Kenikmatan bermain. Wawasan farmakologis
dalam mekanisme reward sosial Tren Pharmacol Sci 31 :
463-469. | Pasal | PubMed |
. Ukai M, Watanabe Y, Kameyama T (2000).
Efek dari endomorphins-1 dan -2, endogen mu-opioid
agonis reseptor, kinerja pergantian spontan pada tikus.
Eur J Pharmacol 395 : 211-215. | Pasal | PubMed | CAS
|
. Dinding PM, Blanchard RJ, Yang M,
Blanchard DC (2003). Infralimbic D2 reseptor pengaruh
pada perilaku kecemasan-seperti dan aktif memori /
perhatian dalam CD-1 tikus. Prog Neuropsychopharmacol
Biol Psychiatry 27 : 395-410. | Pasal | PubMed |
. Weibel R, Reiss D, Karchewski L, Gardon O,
Matifas A, Filliol D et al (2013). Reseptor opioid mu pada
aferen primer neuron nav1.8 berkontribusi analgesia
opiat-induced:. Wawasan dari tikus KO bersyarat PLoS
 One 8 : e74706. | Pasal | PubMed |
. Wikler A, Pescor FT (1970). Kegigihan
'kambuh-kecenderungan' tikus sebelumnya membuat
fisik tergantung pada morfin. Psychopharmacologia 16 :
375-384. | Pasal | PubMed |
. Zhang D, Zhou X, Wang X, Xiang X, Chen H,
Hao W (2007). Penarikan morfin menurun Menanggapi
diperkuat oleh sukrosa-administrasi diri rasio progresif.
Addict Biol 12 : 152-157. | Pasal | PubMed |
. Zhao ZQ, Gao YJ, Sun YG, Zhao CS, Gereau
RWT, Chen ZF (2007). Neuron serotonergik sentral
secara berbeda diperlukan untuk analgesia opioid tetapi
tidak untuk toleransi morfin atau morfin reward. Proc
Natl Acad Sci USA 104 : 14519-14524. | Pasal | PubMed
| CAS |
Bagian
atas
halaman
Ucapan Terima Kasih
Kami berterima kasih kepada Mouse Clinical Institute (Illkirch,
Prancis), khususnya Hamid Meziane. Kami juga berterima
kasih kepada Claire Gaveriaux-Ruff untuk pertukaran ilmiah
konstan dan untuk bantuan dengan otorisasi etika dan
administrasi.
Informasi Tambahan menyertai kertas di situs
Neuropsychopharmacology