Ridho Aka Qomarizzaman

Sulistiana
Off G Selasa Siang 2013
Kontrol Genetik pada Respon Imun
Sistem imun dari hewan vertebrata melindungi mereka dari invasi oleh
mikroorganisme pathogen dan subtansi asing lainnya. Respon imun sangat kompleks. Itu
meliputi 3 tipe berbeda dari sel darah putih: 1) limfosit B yang memproduksi antibody 2)
limfosit T yang memproduksi reseptor sel T dan menggunakannya mencari dan
menghancurkan sel pembawa antigen asing dan 3) makrofag yang membawa fagosit dari
kompleks antibody-antigen, virus, bacteri dan yang lainnya. Pengenalan sel T yang
memproduksi antigen asing membutuhkan adanya antigen histokompabilitas yang spesifik
yang dikode oleh kompleks histokompabilitas mayor (lokus HLA pada manusia).
Keistimewaan yang dapat ditandai dari respon imun adalah tak terbatasnya varietas
antibody dan protein reseptor sel T dapat disintesis dalam respon ke antigen. Koding
informasi genetic untuk rantai antibody disimpan pada beberapa set segmen gen dan
ditempatkan bersama dengan sekuense yang cocok oleh penyusunan ulang genom yang
terjadi selama proses produksi sel antibody. Ada tiga hipotesis untuk menjelaskan dasar dari
genetic keanekaragaman antibody: 1) hipotesis germ line menyatakan ada sebuah pemisah
gen germ line untuk masing masing antibody 2) hipotesis mutasi somatic menyatakan ada
satu atau sebagian gen germ line yang specific terhadap masing masing kelas dari antiodi
yang diversitasnya dihasilkan oleh frekuensi tinggi mutasi somatic 3) hipotesis minigen
menyatakan diversitas dihasilkan oleh segment kecil yang acak dari gen ke dalam kombinasi
yang banyak.
Struktur antibody
Antibody masuk ke dalam golongan protein disebut immunoglobulin. Masing
masing antibody tetramer dibentuk oleh 4 polipeptida 2 identikal rantai terang dan 2 identikal
rantai berat dan diikat oleh ikatan disulfide. Setiap rantai memiiki terminal amino variable
region dengan variasi sekuense asam amino dan terminal karboksil constant region. Wilayah
dari protein yang membawa fungsi khusus disebut domain. Masing masing antibody
mempunyai dua tempat ikatan antigen atau domain, masing masingnya dibentuk oleh
variable region dari rantai terang dan berat. Constant region dari dua rantai berat berinteraksi
membentuk domain ketiga disebut domain fungsi efektor. Ada 5 kelas antibody: IgM, IgD,
IgG, IgE, dan IgA. Kelas dari antibody dan fungsi yang dibawanya ditentukan oleh struktur
dari rantau berat constant region. Rantai terang mempunyai dua tipe antibody yaitu kappa
dan lambda yang ditentukan oleh struktur constant region.
Diversitas antibody: penyusunan ulang genom selama diferensiasi limfosit B
Masig masing limfosit B memproduksi satu tipe antibody dan limfosit B mempunyai
spesifitas binding antigen yang sama.
Rantai Terang Kappa
Sintesis dari rantai terang kappa dikontorl oleh tiga segmen gen berbeda: 1) segmen
gen a Vk koding untuk N terminal 95 asam amino dari variable region 2) segmen gen a Jk
koding 13 asam amino paling akhir dari variable region 3) segmen gen a Ck koding C
terminal constant region. Gen segmen keempat, segmen Lk mengkode N terminal sekuense
pertama hidrofobik untuk transport rantai antibody melewati membrane. Pada penyusunan
rantai kappa ada sejumlah 300 segmen gen Vk masing masing dekat dengan segmen gen Lk.
Disisi lain, ada satu segmen gen Ck. lima sefmen gen Jk diletakkan diantara Vk dan Ck .
Selama perkembangan limfosit B, gen rantai terang kappa khusus yang akan diekspresikan ke
sel dikumpulkan dari satu segmen Lk-Vk, Jk, Ck oleh proses rekombinasi somatic.
Rantai Teranag Lambda
Gen rantai terang lambda juga dikumpulkan dari pesahan segmen selama perkembangan
limfosit B. Perbedaan yang paling mencolok dapa masing masing segmen gen J ada
dengan segmen gen C yang penyusunan ulang genomnya dibutuhkan untuk sintesis rantai
lambda berhubungan segmen L-V ke J- C.
Rantai Berat
Koding informasi genetic untuk antibody rantai berat diatur ke dalam segmen gen Lh-
Vh, Jh dan Ch analog dengan rantai terang kappa tetapi ada satu segmen gen tambahan
disebut D untuk diversitas yang mengkode 2 13 asam amino dari variable region. Pada tikus
total ada 8 segmen gen Ch sedangkan pada manusia ada 9 atau 10 segmen gen Ch.
Sekelompok gen Ch pada manusia terdiri dari 2 gen nonfungsional disebut pseudogen.
Pertukaran Kelas
Ketika sintesis antibody dimulai dalam perkembangan limfosit B, semua segmen gen
Ch masih ada. Segmen gen tersebut dipisahkan dari bentukan baru segmen gen Lh-VhDJh
oleh sekuense pendek nonkoding. Pada tahap ini semua antibody mensintesis rantai berat
IgM. Jiga antigen dikumpulkan dan diikat ke permukaan antibody pada limfosit B yang
berkembang maka sel distimulasi untuk berdeferensiasi menjati limfosit B matang. Selama
diferensiasi, bebeapa limfosit B akan bertukar dari antibody produk kelas IgM ke antibody
roduk ke kelas yang lain. Ini disebut pertukaran kelas sering meliputi penyusunan ulang
genom lebih jauh dari segmen gen Ch. Namun pertukaran kelas bisa terjadi oleh pola
alternative dari pemotongan transkrip.
Diversitas Antibodi: cara alternative dari pemotongan transkrip
Tipe lain dari fenomena pertukaran kelas pada proses diferensiasi sel limfosit B dapat
terjadi pada tingkatan pemrosesan RNA (pemotongan RNA/Transkrip). Sel limfosit B
tertentu yang telah mencapai kematangan dapat memproduksi baik antibody jenis IgM dan
IgD. Hal ini dikarenakan kedua jenis antibody ini memiliki aransemen gen yang mirip.
Secara penelitian lebih lanjut dalam sintesis antibody adalah produksi sekuensial dari ikatan
membrane dan mensekresikan bentuk dari antibody yang diberi.
Sequence Sinyal memerintah Penataan Ulang Genom
Beberapa segmen panjang DNA kromosomal membawa sekelompok segmen gen V,
segmen gen D, dan segmen gen J dari tikus dan manusia kini telah diurutkan, dan pasangan
nukleotida hasil sekuen menunjukkan adanya sinyal gabungan V-J, V-D, dan D-J yang
spesifik. Urutan sinyal yang sama ditemukan pada semua segmen gen V yang berdekatan.
Demikian juga, semua segmen gen J memiliki urutan sinyal identik yang letaknya berdekatan
dengan sekuen kodingnya. Meskipun demikian, urutan sinyal berbeda dari yang berdekatan
dengan segmen gen V. Segmen gen D dan segmen gen C juga memiliki urutan sinyal sendiri
yang berdekatan. Sekuen sinyal pengontrol dalam penggabungan V-J, V-D, dan D-J
mempunyai sekuen dengan 7 pasang basa (heptamer) dan 9 pasang basa (nonamer) yang
dipisahkan oleh spacer yang berbeda, tetapi panjangnya spesifik. Untuk penggabungan VkJk ,
spacer di urutan sinyal Vk adalah 12 pasang nukleotida, sedangkan yang di urutan sinyal Jk
adalah 22 pasang nukleotida. Sekuen heptamer dan nonamer terletak setelah segmen gen Vk
adalah komplementer terhadap sekuen sebelumnya segmen gen Jk. Urutan sinyal tersebut
memiliki potensi untuk membentuk struktur steem and loop , sehingga menyebabkan
segmen gen Vk dan Jk yang sejajar untuk bergabung. Penggabungan ini hanya terjadi ketika
satu urutan sinyal mengandung spacer 12 pasang basa dan yang lainnya mengandung spacer
22 pasang basa. Syaratan ini diduga diperkuat oleh protein spesifik yang memperantarai
proses penggabungan. Sekuen sinyal serupa juga mengontrol penggabungan Vh-D dan D-Jh,
sedangkan urutan yang berbeda memperantarai class switching.
Keragaman antibodi: daerah pengikat variable dan mutasi somatik
Perbandingan antara keanekaragaman sekuen asam amino menghasilkan molekul
antibody yang diperkirakan dari sekuen segmen gen yang mengkodekan antobodi, dimana
lebih bervariasi pada sekuen asam amino pada pengikatan V-J dibandingkan yang
diperkirakan pada sekuen nukleotida.
Banyak bertambahnya keragaman antibody diakibatkan karena variasi daerah
rekombinasi selama waktu poengikatan V-J. Penggunaan daerah alternative dari rekombinasi
selama waktu pengikatan melibatkan pertemuan dari gen antibodi yang matang memicu
mekanisme penambahan keanekaragaman antibodi. Banyak hal yang memicu keragaman
antibodi, antara lain:
1. Pengikatan daerah segmen gen V, D, dan J.
2. Penggunaan posisi alternative dari rekombinasi selama reaksi pengikatan.
Hal ini telah diterapkan dengan membandingkan:
1. Rangkaian pasangan nukleotida dalam mengekspresikan gen dengan rangkaian
segmen gen germ line
2. Rangkaian asam amino sesungguhnya dari rantai antibody dengan rankaian asam
amino yang diperkirakan merupakaan rangkaian nukleotida dari gen
Substitusi pasangan nukleotida diperkirakan untuk memicu terjadinya beberapa
mekanisme mutasi somatik yang menghambat pengkodean rangkaian DNA ke daerah
variable dari rantai antibodi. Karena perubahan yang terjadi pada segmen variabel gen
antibody terjadi dengan frekuensi yang tinggi, proses ini sering disebut dengan
hipermutasisomatik yang mekanismenya masih belum diketahui.

Berapa banyak kombinasi?

Segmen gen antibody menyatu menghasilkan jumlah keragaman antibody yang besar
dan tidak terbatas. Keragaman antibody ini secara umum terjadi karena 2 cara, yaitu
1. Mutasi somatik
2. Variasi tempat pelekatan V-J, V-D dan D-J ketika pengikatan terjadi.
Keseluruhan, kemungkinan keragaman barisan antibody rupanya hampir tidak terbatas.

Regulasi transkripsi: Jaringan spesifik enhancer

Transkripsi antibody dapat terjadi penyusunan ulang dan aktif diakibatkan karena
enhancer terletak berdekatan dengan promotor. Enhancer ini terlibat dalam aktivasi sintesis
rantai berat di jaringan yang spesifik. Aktivasi transkripsi hanya terjadi di limfosit dan tidak
memiliki efek apapun ke sel tipe lain. Elemen enhancer yang sama ditemukan pada intron
antara sekelompok rantai terang segmen gen Jk dan sekuen Ck. Sehingga, pergerakan
promoter gen antibody menuju barisan dari pengaruh jaringan spesifik enhancer selama
diferensiasi limfosit B.

Pilihan clonal
semua yang memproduksi antibodi adalah sebuah B limfosit tunggal yang memiliki binding
antigen yang spesifik. Namun sel yang berbeda pada sebuah populasi limfosit B dibawah
genome yang berbeda dapat menghasilkan pembentukan ulang antibodi dengan spesifisitas
yang berdeda. Limfosit B pada manusia dan mencit dapat membentuk variasi antibodi yang
sangat tinggi. Teori pilihan klonal menyatakan bahwa : binding sebuah partikel asing antigen
untuk sebuah antibodi pada permukaan sel limfosit B menstimulasi sel untuk membagi,
memproduksi jumlah limfosit B dan jumlah yang besar partikel antibodu untuk mengenali
antigen asing.

Pengeluaran allelic
Melihat kembali point utama mengenai kontrol genetik dari sintesis antibodi. Setiap limfosit
B membuat hanya 1 tipe antibodi, megapa? Mamalia memiliki sel yang diploid yang
membaya 2 set informasi genetik untuk nantinya dibuat rantai antibodi. Namun hanya satu
genom yang penyusun ulang rantai utama yang akan dikodekan dan hanya satu genome yang
menyusun ulang yang natinya akan untuk dapat dikodekan membentuk limfosit B.
Bagaimana? Mengapa? Kita belum mengetahui secara pasti, namun hal tersebut merupakan
mekaisme umpan balik menangkap proses rekombinan yang terlibat pada penyusunan ulang
gen antibodi yag nantinya akan membentuk antibodi yang secara aktif dapat digunakan.
Secara singkatnya kita dapat menyebutnya sebagai pembentukan exclusion allelic.

Variabilitas reseptor sel T

Limfosit T bertindak respon imune. Sel T akan mengenali antigen melalui permukaan sel
dan akan menghancurkan sel yang terdapat antigennya. Sel T memiliki derajat penomenal
yang spesifik. Sel T memproduksi reseptor pada membran yang sama dengan antibodi yang
sama dengan limfosit B. Keragaman reseptor dari limfosit T diproduksi oleh genom yang
nantinya kaa membentuk antigen. Bagaimana pabila terdapat antigen yang masuk pada sel T.
Hal ini langsung membuat permukaan sel T untuk membuat sebuah tempat pada permukaan
sel untuk mengikat antigen tersebut. Hal ini diperankan oleh banyak gen yang membantu
yang disebut dengan komplek gen pada major histocompability komplek (MHC). Lokus
MHC akan mengkode sebuah komplek protein yang selanjutnya akan menghancurkan
antigen tersebut. Reseptor dari sel T terdiri dari 2 rantai polipeptida alafa dan beta yang akan
mengkode gen L-V, D, J dan C sama seperti rantai antobodi. Anbodi tersebut akan berada
pada permukaan sel. Reseptor gen Sel T dapat menyusun ulang dan akan membentuk limfosit
T yang berasal dari sel benih dan pada perkembangannya juga akan membentuk limfosit B.
rantai polipeptida nantinya akan membantuk ranrai antibodi. Pada hasil yang lain dapat
menghasilkan rantai y pada spesifik sel tipe sel T. Hal ini yang juga membedakan dengan sel
T yang lain. Heptamer dan nanamer akan membentuk signal yang juga sama dengan antibodi
yang merupakan penunjuk tempat dari lokasi sel T reseptor gugus gen. Reseptor pada sel T
terdiri dari 30 Vv sampai 300 V segmen gen. Reseptor memiliki keberagaman yang sangat
bagus dan nantinya kana membentuk limfosit T yang berbeda-beda. Tipe limfosit yang
berbeda ini akan memerankan peran yang berbeda pula.

Complek Histocompability
Respon imun yang sangat tinggipada mamalia sangatlah kompleks. Tak menutup
kemungkinan terdapat peenolakan oleh sel yang disebut dengan trasplantasi antigen namun
hal ini dapat dibantu oleh Complek Histocompability (MHC). Pada manusia MHC akan
mengkode HLA (Kompleks Leukosit Antigen) yang terdapat pada kromosom nomor 6. MHC
memliki polimorfik yang tinggi dikarenakan allel yaang tinggi pada setiap individu yang
biasanya memisahkan sebuah populasi gen. MHC akan mengkode 3 kelas protein yang
berbeda yang akan membentuk respon imun yang berbeda pula. Kelas 1 gen akan mengkode
antigen transplantasi yang terdiri dari protein glikoproteindengan antigen yang menentukan
diluar sel. Biasanaya kelas 1 ini akan melakukan penolakan pada jaringan yang dialkukan
transplantasi. MHC kelas II mengkode polipeptida yang berada pada permukaan limfosit B
dan makrofag sedangkan pada limfosit T disebut dengan T helper sel yang membantu
memfasilitasi komukasi diantara sel imun. Selanjutnya kelas III mengkode pritein
komplemen yang akan berinteraksi dengan komplek antibodi-antigen dan induser lisi sel.

Pertanyaan
1. Bagaimana apabila sel menolak untuk memberikan antibody untuk antigen?
Jawab :
Respon imun yang sangat tinggi pada mamalia sangatlah kompleks. Tak menutup
kemungkinan terdapat peenolakan oleh sel yang disebut dengan trasplantasi antigen namun
hal ini dapat dibantu oleh Complek Histocompability (MHC). MHC memliki polimorfik yang
tinggi dikarenakan allel yaang tinggi pada setiap individu yang biasanya memisahkan sebuah
populasi gen. MHC akan mengkode 3 kelas protein yang berbeda yang akan membentuk
respon imun yang berbeda pula. Kelas 1 gen akan mengkode antigen transplantasi yang
terdiri dari protein glikoproteindengan antigen yang menentukan diluar sel. Biasanaya kelas 1
ini akan melakukan penolakan pada jaringan yang dialkukan transplantasi. MHC kelas II
mengkode polipeptida yang berada pada permukaan limfosit B dan makrofag sedangkan pada
limfosit T disebut dengan T helper sel yang membantu memfasilitasi komukasi diantara sel
imun. Selanjutnya kelas III mengkode pritein komplemen yang akan berinteraksi dengan
komplek antibodi-antigen dan induser lisi sel.
2. Berapa tipe sel darah putih? Jelaskan !
Jawab: 3 tipe berbeda dari sel darah putih: 1) limfosit B yang memproduksi antibody
2) limfosit T yang memproduksi reseptor sel T dan menggunakannya mencari dan
menghancurkan sel pembawa antigen asing dan 3) makrofag yang membawa fagosit
dari kompleks antibody-antigen, virus, bacteri dan yang lainnya.