Hipotesis medis (2006) 66, 883-887

http://intl.elsevierhealth.com/journals/mehy

Sebuah sistem klasifikasi baru obat antikanker

- Berdasarkan mekanisme biologis sel

Xiong-Zhi Wu *

Cancer Center Terpadu Tradisional dan Obat-obatan Barat, Rumah Sakit Kanker Tianjin, University
Medical Tianjin, Ti-Yuan-Bei, Huan-Hu-Xi Road, Dia-Xi District, Tianjin 300.060, Cina

Menerima 11 November 2005; diterima 14 November 2005

Ringkasan Kedatangan sejumlah besar agen antikanker baru telah membuat perlu untuk mereklasifikasi semua dari mereka. Kami
mendirikan sistem klasifikasi baru berdasarkan mekanisme biologis sel. obat antikanker dikelompokkan sebagai obat sitotoksik
dan pengubah, yang bisa mengatur interaksi tumor, tuan rumah dan obat-obatan. Pengubah yang dibagi menjadi tiga kelompok:
pengubah biologi sel yang membalikkan perilaku biologis abnormal sel-sel tumor, respon pengubah biologis yang mengatur
respon host tumor dan modulator biokimia yang mempengaruhi jalur metabolisme inang obat sitotoksik untuk meningkatkan
chemosensitivity atau mengurangi reaksi yang merugikan. Kombinasi dengan pengubah biologi sel dan obat sitotoksik memainkan
peran ganda pembunuh dan rectifier untuk sel tumor, sedangkan pengubah respon biologis dan obat sitotoksik digabungkan untuk
mengatur interaksi tumor-tuan. modulator biokimia dan obat sitotoksik digabungkan untuk meningkatkan chemosensitivity atau
meningkatkan dosis obat sitotoksik.

c
2005 Elsevier Ltd All rights reserved.

pengantar dan imunoterapi. Kemoterapi termasuk sejumlah

Terapi antikanker adalah salah satu tantangan terbesar
dalam kedokteran. terapi kombinasi adalah alat yang
dapat digunakan untuk meningkatkan respon terapi dan
hasil. Fungsi penting dari klasifikasi obat berfungsi
untuk memahami mekanisme kerja yang penting untuk
desain terapi kombinasi, karena rejimen multidrug
biasanya termasuk obat milik kelompok yang berbeda
untuk meningkatkan efikasi dan menurunkan toksisitas.
Klasik, obat antikanker dikelompokkan sebagai
kemoterapi, terapi hormonal
* atau protein. Kemudian obat yang dibagi menjadi
Tel .: +86 22 23.558.095.
Alamat email: ilwxz@163.com.
keluarga - alkylating agen, antibiotik, antimetabolites,
obat tanaman dan lain-lain. Sejumlah besar obat
antikanker telah tiba dalam beberapa tahun terakhir,
banyak yang tidak dapat dimasukkan dalam klasifikasi
ini. Oleh karena itu, perlu untuk mereklasifikasi semua
obat antikanker.
Baru-baru ini, Enrique et al. [1] menyarankan
klasifikasi baru berdasarkan target terapi. Obat anti-
kanker dikelompokkan sebagai target mereka - sel
kanker, endotelium, matriks ekstraselular, sistem
kekebalan tubuh atau sel inang. Obat-obatan yang
ditargetkan pada sel-sel tumor dibagi menjadi tiga
kelompok sesuai dengan target mereka - DNA, RNA
banyak kelompok menyeberang, seperti kemoterapi,
terapi hormonal,
 c
0306-9877 / $ - melihat hal depan 2005 Elsevier Ltd All rights reserved. doi: 10,1016
/ j.mehy.2005.11.036
884 Wu

terapi gen, oligonukleotida antisense, antibodi mono-
klonal, molekul kecil, metallopro-teinases inhibitor,
retinoid, interferon, vaksin dan sebagainya. Bahkan,
empat kriteria melintasi digunakan dalam sistem ini
rumit - target seluler, target molekul, struktur kimia dan
mecha-NISM tindakan. Beberapa obat yang penting,
seperti apoptosis inducing agen dan pengubah biokimia,
dikeluarkan dari sistem klasifikasi ini. Bulu-thermore,
hanya sel-sel tulang yang dikelompokkan dalam sel
inang, sedangkan limfosit, makrofag dan endotelium
yang diklasifikasikan dalam kelompok lain.
Sistem klasifikasi baru berdasarkan
mekanisme biologis sel
Interaksi host-tumor, yang dapat dikelompokkan sebagai
resistensi host kekebalan tubuh dan ketahanan host non-
imun, memainkan peran penting dalam pengendalian
pertumbuhan, diferensiasi dan apoptosis dari sel tumor.
interaksi fungsional antara tuan rumah dan sel-sel
abnormal dapat diubah oleh sel-sel tumor pada berbagai
tahap karsinogenesis[2]. homeostasis antara host dan
tumor sel mungkin
diubah oleh obat antikanker juga. obat sitotoksik tidak
hanya menekan jaringan kanker tetapi juga memiliki
efek sup-pressive pada sistem kekebalan tubuh,
sedangkan beberapa obat non-sitotoksik bisa
memodulasi interaksi sel tumor, respon host dan obat-
obatan sitotoksik.
Oleh karena itu, kami diklasifikasikan obat
antikanker menjadi obat sitotoksik dan pengubah, yang
bisa Regu-akhir interaksi tumor, pasien dan obat.
Pengubah dapat dibagi menjadi tiga kelompok:
pengubah biologi sel yang dapat membalikkan perilaku
biologis abnormal sel-sel tumor, respon biologis
pengubah yang dapat mengatur respon host
karsinogenesis dan biochemi-cal modulator yang
mempengaruhi jalur metabolisme obat sitotoksik untuk
meningkatkan chemosensitivity atau mengurangi reaksi
yang merugikan (Tabel 1).
obat sitotoksik
Tiga kelompok agen sitotoksik dapat Distin-guished:
non-spesifik obat sitotoksik, jaringan tumor tertentu obat
sitotoksik dan molekul obat sitotoksik yang ditargetkan.
Masalah kritis klasik

Tabel 1 Klasifikasi obat antikanker berdasarkan mekanisme biologis sel

obat sitotoksik
obat sitotoksik non-spesifik agen alkylating
Antibiotik
inhibitor topoisomerase
inhibitor mitosis
senyawa platinum
Lainnya
jaringan tumor obat sitotoksik yang spesifik
Molekul yang ditargetkan obat sitotoksik antibodi monoklonal sitotoksik
Terapi dipandu antibodi
Hormon dipandu kemoterapi
Sel pengubah biologis
agen sitostatik Antagonis faktor pertumbuhan
Pertumbuhan transduksi sinyal inhibitor
obat aktif siklus sel
membedakan agen
Apoptosis inducing agen
respon pengubah biologis
pengubah kekebalan tubuh sitokin
Aktif imunoterapi spesifik
immunotherapy angkat
incretion pengubah Terapi tambahan hormonal
antagonis hormon
mikro pengubah
modulator biokimia
Chemosensitizer
Chemoprotectant
klasifikasi baru obat antikanker
obat sitotoksik adalah selektivitas rendah dari sel-sel
tumor. Baru-baru ini, obat tertentu jaringan tumor telah
bertemu dengan sukses besar. Capecitabine, sebuah
fluoro-pirimidin karbamat lisan, telah disintesis sebagai
prekursor tidak aktif yang diserap utuh melalui mukosa
usus dan berurutan dikonversi ke 50 -deoxy-5-
fluorocytidine, untuk 50-deoxy-5-fluoro-uridin, dan
akhirnya ke 5-FU. Karena timidin fosforilase, yang
mengubah aktif 50 -deoxy-5-fluorouridine untuk aktif 5-
FU, overexpresses di jaringan tumor, paparan dari 5-FU
menurun pada jaringan normal dibandingkan dengan
tumor [3].
Karena sebagian besar obat sitotoksik klasik yang
tidak spesifik atau ditargetkan ke sel-sel kanker,
meningkatkan pengiriman obat antikanker untuk
jaringan tumor ap-pir menjadi tantangan yang wajar dan
dapat dicapai. Untuk tujuan ini, berbagai sistem
pengiriman, yang lebih afinitif ke jaringan tumor,
seperti bibir-osomes dan mikrosfer magnetik, telah uti-
lized untuk meningkatkan konsentrasi obat dalam
jaringan tumor. Misalnya, karena penetrasi abnor-mal
pembuluh tumor, yang Concentra-tions dari liposomal
adriamycin dan daunomycin di jaringan tumor lebih
tinggi dari jaringan normal[4].
Molekul ditargetkan obat sitotoksik yang sangat
spesifik telah muncul baru-baru ini. Tiga kelompok
dapat dibedakan: antibodi, terapi antibodi monoklonal
dipandu sitotoksik dan hormon dipandu che-motherapy.
The antitumor antibodi pertama adalah Ritux-imab,
yang ditujukan terhadap antigen limfoid CD20.
Mekanisme aksi yang terlibat anti-tubuh tergantung
sitotoksisitas seluler dan comple-ment tergantung
sitotoksisitas yang merupakan efek sitotoksik utama dari
sistem kekebalan tubuh[5].
Antibodi dipandu terapi sitotoksik mungkin termasuk
antibodi dipandu kemoterapi, radioimmunother-APY
dan terapi immunotoksin. Radioimmunoconju-gerbang
memiliki kemampuan untuk memberikan sitotoksisitas
langsung oleh radionuklida bahkan jika Cellu-lar
sitotoksisitas antibodi-bergantung terganggu[6]. Selain
itu, efek baku tembak, yang memberikan radiasi ke sel
tetangga un-terikat (misalnya, tidak dapat diakses untuk
anti-tubuh karena vaskularisasi yang buruk, atau dengan
ekspresi antigen cukup), hasil dalam sitotoksisitas
langsung. Kedua agen yttrium-90 ibritumo-mab tiuxetan
dan yodium I131 tositumomab memiliki khasiat
dibuktikan pada pasien dengan sel B indolen limfoma
non-Hodgkin kambuh atau refraktori, bahkan setelah
penggunaan rieuximab[7].
Hanya ada satu obat dalam kelompok hormon
dipandu kemoterapi sampai sekarang. Estramustine
fosfat, ester karbamat menggabungkan 17 beta-estradiol
dan atau-nitrogen mustard, panjang misclas-sified
sebagai agen alkilasi secara dramatis. Pengikatan obat
protein mikrotubulus terkait, tubulin, dan protein dari
matriks nuklir yang
885
saat dianggap yang paling mungkin mecha-mekanisme-
dari estramustine di prostat karsinoma androgen-
independent[8].
Sel pengubah biologis
Tissue homeostasis membutuhkan keseimbangan antara
pembelahan sel, diferensiasi dan kematian. deci-sion sel
proliferasi, diferensiasi dan apoptosis dihubungkan oleh
regulator siklus sel. Tumor adalah jenis penyakit siklus
sel yang memiliki normal antar-muka divisi, diferensiasi
dan kematian. Sel pengubah biologis dapat dibagi
menjadi tiga kelompok - agen sitostatik, diferensiasi
merangsang agen dan apoptosis inducing agen. Tiga
kelompok agen sitostatik dapat dibedakan: antago-NIST
faktor pertumbuhan (seperti Herceptin - antibodi
monoklonal untuk EGFR-2 dan Gefitinib - molekul
mengikat kecil untuk EGFR-1), tirosin kinase inhibitor
dan obat-obatan aktif siklus sel. Gleevec adalah satu-
satunya obat kinase tirosin inhibitor sampai sekarang.
Baru-baru ini, senyawa aktif siklus sel telah
menunjukkan aktivitas antikanker praklinis[9].
kemajuan yang luar biasa dalam biologi sel tumor telah
memacu penemuan pengubah biologi sel.
respon pengubah biologis
respon pengubah biologis bisa mengatur respon host
karsinogenesis. Tiga kelompok pengubah respon biologi
dapat dibedakan: pengubah kekebalan tubuh, incretion
pengubah dan microen-vironment modifikator. Tumor
mikro memiliki bermata dua efek karsinogenesis -
penindasan dan promosi. Di satu sisi, pertumbuhan dan
migran sel tunduk lingkungan mikro con-trol. Di sisi
lain, tumor mikro memberikan kontribusi untuk
perkembangan tumor dengan meningkatkan
mutagenesis spontan[10-12]. sel tumor membuat tanah
permisif yang onkogen activa-tion, ketidakstabilan
genetik dan akumulasi mutasi gen mendukung
perkembangan penyakit dapat terjadi. Selain itu, seperti
survival-mempromosikan microenviron-KASIH dapat
menyelamatkan sel-sel tumor dari sitotoksik ther-APY,
memberikan cara untuk kambuh penyakit[13].
Angiogenesis adalah kelangsungan hidup bagi
pertumbuhan tumor, pro-gression dan metastasis.
Terkait tumor angiogene-sis adalah proses multi-
langkah yang diprakarsai oleh ketidakseimbangan faktor
dan proangio-genic faktor antiangiogenic, yang
disekresikan oleh kedua tumor dan jaringan inang. Oleh
karena itu, mikro modulasi adalah pilihan yang wajar
untuk antiangiogen-ESIS. Beberapa inhibitor
angiogenesis endogen telah diberikan dalam uji klinis.
Pada saat yang sama
886
waktu, Bevacizumab (mark Avastintrade, Genen-tech),
antibodi monoklonal manusiawi menargetkan faktor
pertumbuhan endotel vaskular, yang merupakan faktor
angiogenik Criti-kal, telah digunakan untuk lini pertama
terapi untuk kanker kolorektal metastatik luas.
Beberapa obat diarahkan ke organ microenviron-
ment antimetastasis. Osteoklas, sel penyerap tulang yang
peningkatan aktivitas diinduksi oleh tumor meta-statis,
bertanggung jawab atas kerusakan struktur tulang
bersama dengan pelepasan faktor pertumbuhan yang
makan kembali dan mendukung pertumbuhan tumor
lebih lanjut. Tulang obat antiresorptif, seperti bisphos-
phonates dan osteoprotogerin, secara khusus
menargetkan osteoklas untuk antimetastasis[14].
modulator biokimia
modulator biokimia telah diselidiki klinis selama
beberapa dekade. modulator biokimia tidak memiliki
aktivitas antitumor terlihat dalam dirinya sendiri, tetapi
dapat meningkatkan aktivitas terapi dan mengurangi
reaksi yang merugikan oleh mempengaruhi-ing jalur
metabolisme obat sitotoksik. Ada dua kelompok
modulator biokimia - chemosensitizer dan
chemoprotectant. Obat resis-dikan merupakan alasan
utama untuk respon miskin dan gagal-ures di kemoterapi
kanker. Anti-estrogen agen (seperti toremifene dan
tamoxifen) dan antide-pressant fluoxetine memiliki
potensi tinggi untuk bergabung gudang
chemosensitizer[15].
Dosis yang membatasi toksisitas sekunder untuk
chemother-APY dapat mengurangi kontrol tumor karena
inabil- nya
Obat
BCM
metabolismDrug
imunosupresi
CTD
BRM
Respon imun
Sabar
imunosupresi
Wu
ity untuk memberikan terapi dosis-intensif yang
memadai terhadap kanker. Berdasarkan hubungan dosis-
ulang sponse curam untuk terutama alkylating agen pada
kelangsungan hidup sel tumor, kemoterapi dosis tinggi
dianggap menarik untuk pengobatan tu-mors. reaksi
merugikan adalah karena ketidakmampuan obat
sitotoksik untuk membedakan antara sel normal dan
ganas. Chemoprotectants telah dikembangkan sebagai
sarana untuk memberikan perlindungan bagi jaringan
normal, tanpa mengorbankan khasiat antitumor. Mereka
memungkinkan pengiriman dosis cumu-lative lebih
tinggi dari agen sitotoksik tanpa konsekuensi yang
diharapkan toksisitas. Beberapa senyawa kemo-
pelindung kini telah diselidiki secara luas, termasuk
mesna, kalsium folinate, amifostine, daxrazoxane dan
urasil.
terapi kombinasi
Interaksi antara obat, tumor dan host crit-ical untuk
respon terhadap terapi dan hasil. Ada-kedepan, kita
diklasifikasikan obat antikanker untuk obat sitotoksik
dan pengubah - sel pengubah biologi, respon pengubah
biologi dan biokimia modula-tor. obat sitotoksik dan
pengubah biologi sel digunakan sebagai obat utama
yang sering, sedangkan pengubah respon biologis dan
biokimia modu-lators biasanya dianggap sebagai obat
ajuvan dalam terapi gabungan. Kombinasi dengan
pengubah sel biologi-cal dan obat sitotoksik memainkan
peran ganda pembunuh dan rectifier untuk sel tumor,
sedangkan bio-logis pengubah respon dan obat
sitotoksik digabungkan untuk memodulasi interaksi
tumor-tuan.
n
ka
at
m
la
ye
en
M
kemoterapi
resistanceD
antikanker
rug
CBM
Tumor
Gambar Terapi 1 Kombinasi berdasarkan mekanisme biologis sel. CTD, obat sitotoksik; CBM, sel pengubah biologi; BRM, respon
pengubah biologis; BCM, modulator biokimia.
klasifikasi baru obat antikanker
modulator biokimia dan obat sitotoksik digabungkan
untuk mengatur jalur metabolisme inang obat sitotoksik
untuk meningkatkan chemosensitivity atau
meningkatkan dosis obat sitotoksik (Gambar. 1).
Kesimpulan
Sejumlah besar agen antikanker berada di bawah
penyelidikan clin-ical pada saat ini. Beberapa dari
mereka milik kelompok klasik kemoterapi, tetapi yang
lain adalah yang pertama dari keluarga baru obat. Kami
mengusulkan sistem klasifikasi yang didasarkan pada
mekanisme biologis sel obat. Kami berharap bahwa
klasifikasi ini akan baik tersedia dan forthcom-ing obat
antikanker dan menjadi alat yang berguna untuk com-
prehend mekanisme aksi dan prinsip penting dari terapi
kombinasi.
Referensi
[1] Enrique E, Pilar Z, Jaime F, Manuel GB. Klasifikasi obat
antikanker - sistem baru berdasarkan target terapi. Kanker Treat
Rev 2003; 29: 515-23.
[2] Krutovskikh V. Implikasi dari host-tumor intercel-lular interaksi
langsung dalam perlawanan tuan rumah non-imun neo-plastik
pertumbuhan. Semin Kanker Biol 2002; 12: 267-76.
[3] Pentheroudakis G, Twelves C. Capecitabine (Xeloda): dari
laboratorium ke rumah pasien. Clin Kanker Kolorektal 2002; 2:
16-23.
[4] Yuan F, Dellian M, Fukumura D, et al. Vascular permeabil-ity
dalam xenograft tumor manusia: ukuran molekul ketergantungan
dan ukuran cutoff. Kanker Res 1995; 55: 3752-6.
887
[5] Cragg MS, Walshe CA, Ivanov AO, Glennie MT. Biologi CD20
dan potensinya sebagai target untuk terapi mAb. Curr Dir
autoimun 2005; 8: 140-74.
[6] Golay J, Zaffaroni L, Vaccari T, et al. respons biologis dari sel B
lympharma untuk antiCD20 antibodi monoklonal Ritux-imab in
vitro: CD55 dan CD59 mengatur pelengkap med-iated lisis sel.
Darah 2000; 95: 3900-8.
[7] Witzig TE, Flinn IW, Gordon LI, et al. Pengobatan dengan
pasien rawat inap ibritumomab tiuxetan radioimmunotherapy
dengan limfoma rituximab-refraktori folikel non-Hodgkin. J Clin
Oncol 2002; 20: 3262-9.
[8] Panda D, Miller HP, Islam K, Wilson L. Stabilisasi dinamika
mikrotubulus oleh estramustine dengan mengikat ke situs baru
dalam tubulin: secara mekanistik kemungkinan untuk tindakan
antitu-mor nya. Proc Natl Acad Sci USA 1997; 94: 10.560-4.
[9] Blagden S, de Bono J. membius kinase siklus sel dalam terapi
kanker. Curr Obat Targetkan 2005; 6: 325-35.
[10] Zhang W, Vaccariello MA, Wang Y, Alt Utara A, Fusenig NE,
Garlick JA. Melarikan diri dari kontrol lingkungan mikro dan
perkembangan neoplasia intraepithelial. Int Kanker J 2005; 116:
885-93.
[11] Papp-Szabo E, Josephy PD, Coomber BL. pengaruh
Microenvironmen-tal pada mutagenesis dalam sel epitel susu. Int
Kanker J 2005; 116: 679-85.
[12] Alt Utara A, Zhang W, Margulis A, Garlick JA. kontrol
Microen-vironmental penyakit premalignant: peran adhesi antar
dalam perkembangan karsinoma sel skuamosa. Semin Kanker
Biol 2005; 15: 84-96.
[13] Munk Pedersen saya, Reed J. lingkungan mikro interaksi dan
kelangsungan hidup CLL B-sel. Leuk Limfoma 2004; 45: 2365-
72.
[14] Bagi CM. Menargetkan agen terapi untuk tulang untuk
mengobati kanker metastatik. Adv Obat Memberikan Rev 2005;
57: 995-1010.
[15] Mengintip D, Dekel Y, Melikhov D, Margalit R. Fluoxetine
menghambat multidrug pompa ekstrusi resistensi dan
meningkatkan respon terhadap kemoterapi di syngeneic dan
xenograft model tumor tikus manusia. Kanker Res 2004; 64:
7562-9.