Zinc dikombinasikan dengan vitamin A mengurangi morbiditas infeksi saluran

pernafasan bagian atas dalam percobaan acak pada anak-anak prasekolah di

Indonesia

Martha I. Kartasurya1*, Faruk Ahmed2, Hertanto W. Subagio3, Muhammad Z.

Rahfiludin1 and Geoffrey C. Marks4
1Public Health Faculty, Diponegoro University, Semarang,
Indonesia
2School of Public Health, Griffith University, Gold Coast, QLD 4222,
Australia
3Medical Faculty, Diponegoro University, Jl. Dr. Sutomo 18, Semarang,
Indonesia
4The University of Queensland, School of Population Health, QLD 4006, Australia

(Dikirimkan Juni 2011 - Revisi terakhir yang diterima 25 Januari 2012 - Diterima 25 Januari 2012 - Terbitkan
pertama kali online 14 Maret 2012)

Abstrak

Suplementasi Zn telah menunjukkan efek tidak konsisten pada morbiditas pernapasan pada anak-anak di negara berkembang. Beberapa penelitian
telah berfokus pada infeksi saluran napas atas (URTI), penyebab sering morbiditas dalam kelompok ini, dan potensi manfaat dari suplementasi Zn
atau faktor yang mempengaruhi keberhasilan. Penelitian ini melihat efek suplementasi Zn pada URTI sebelum dan sesudah diberikan vitamin A.
Penelitian dilakukan secara randomised double-blinded controlled m e n g e n a i suplementasi Zn yang dilakukan pada 826 anak berusia 5
tahun. Plasebo aatu Zn (10 mg/d) diberi dalam sirup setiap hari selama 4 bulan, dengan 200 000 IU vitamin A (60 mg retinol) diberikan kepada
semua anak pada 2 bulan. Petugas kesehatan mengunjungi anak-anak setiap 3 hari untuk informasi kepatuhan dan morbiditas. Kami menemukan
bahwa 84% dari anak-anak mengalami URTI selama studi. Suplementasi Zn mengurangi persentase hari dengan URTI (12% pengurangan; P 0.09),
dengan dampak besar setelah diikuti suplemen vitamin A (20% pengurangan; P 001). Suplementasi Vitamin A dikaitkan dengan penurunan
jumlah dan peningkatan durasi episode URTI . Penelitian menyimpulkan bahwa Zn yang dikombinasikan dengan vitamin A banyak mengurangi
persentase hari URTI di populasi anak prasekolah indonesia dengan status gizi marjinal. Hasil menunjukkan bahwa status vitamin A memodifikasi
efektivitas suplementasi Zn pada URTI .

Kata kunci: seng: vitamin A: infeksi saluran pernapasan atas: anak prasekolah

Di antara beberapa mikronutrisi, kekurangan Zn dan vitamin A diperkirakan memberikan dampak terbesar
sebagai beban penyakit pada anak prasekolah, dan bersama sama telah menjadi masalah pada anak pra-
sekolah di dunia sebesar 9 % (1). Baru baru ini penelitian secara meta-analysis dari uji coba random control-
trial dari suplementasi Zn menunjukkan bahwa Zinc secara signifikan mengurangi frekuensi dan tingkat
keparahan penyakit pernapasan pada masa kanak kanak, tetapi penulis juga mencatat adanya heterogenitas
pada penelitian lain (2). Suplementasi Vitamin A mengakibatkan pengurangan kematian yang signifikan di
beberapa komunitas berdasarkan penelitian yang meneliti kesehatan anak (3), hal ini mendorong pemerintah
untuk memperkenalkan program suplementasi rutin. Namun, manfaat suplementasi vitamin A belum
konsisten dan terjadi pada penelitian, terutama untuk morbiditas penyakit pernapasan, di mana penelitian
menunjukkan bahwa suplementasi dapat meningkatkan efek samping pada beberapa kondisi tertentu (3).

Beberapa aspek fungsional tentang interaksi antara Zn dan vitamin A juga dijelaskan. Misalnya, Zn sangat
penting untuk sintesis protein retinol-binding yang diperlukan untuk konversi retinol menjadi retina pada
adaptasi gelap dan untuk penyerapan retinol di limfatik ( 4,5 ). Supplementasi Zn juga untuk meningkatkan
biokimia vitamin A pada anak dengan kadar vitamin A yang rendah atau pada batas marjinal (status 6,7).
Namun, sedikit penelitian megenai interaksi suplementasi dan morbiditas infeksi pernapasan masa kanak
kanak. Dalam penelitian anak usia 12-35 bulan di kota Dhaka, Bangladesh, Rahman et al, (8) menunjukkan
peningkatan infeksi akut pernapasan bagian bawah dengan Zn sendiri , tetapi interaksi dari gabungan vitamin
A dan suplemetasi Zn memberikan dampak yang lebih baik. Secara kontras, Panjang et al. (9) pada anak anak
usia 6-15 bulan dari daerah peri-urban Mexico City menunjukkan bahwa suplementasi vitamin A dikaitkan
dengan peningkatan batuk dengan Demam, sedangkan Zn tidak independen terhadap morbiditas dan tidak
ada interaksi signifikan. Sementara banyak bukti menunjukan suplementasi Zn dan vitamin A umumnya
memiliki efek bermanfaat pada morbiditas anak anak, penelitian ini menunjukkan potensi dari reaksi
suplementasi pada morbiditas pernapasan dengan melengkapi Zn atau vitamin A sendiri, dan pada hal ini
dibutukan kondisi untuk mengerti lebih baik kebutuhan akan Zn sendiri atau dikombinasikan dengan
suplementasi vitamin A yang akan bermanfaat.

Kekurangan vitamin A telah menjadi masalah gizi masyarakat yang signifikan di Indonesia dan kekurangan Zn
juga tampak meluas (10,11). Selanjutnya, infeksi saluran pernapasan bagian atas (URTI) sering menyebabkan
morbiditas masa kanak-kanak, yang dapat berdampak pada pertumbuhan (12) dan risiko penyakit lain seperti
otitis media dan sinusitis atau memperparah serangan asma (13). Oleh karena itu, kami melakukan uji coba
suplemen Zn serta plasebo dengan kehadiran dan tidak adanya suplementasi vitamin A untuk memeriksa efek
terhadap morbiditas URTI pada anak-anak prasekolah di daerah perkotaan di Indonesia.

Subjek dan metode

ibu dari seluruh anak usia 2-5 tahun yang menghadiri 36 Posyandu ( pusat kesehatan ) di Semarang, Indonesia,
diundang untuk bergabung dalam penelitian. Usia kelompok tersebut dipilih karena mereka relative memiliki
risiko tinggi kedua gizi buruk termasuk kekurangan vitamin dan URTI, dan kemudahan dalam mengambil
sampel berdasarkan usia tersebut melalui sebuah komunitas seperti posyandu. Kriteria inklusi adalah anak
yang tampak sehat pada usia 2-5 tahun. Anak dengan malnutrisi sedang atau berat berdasarkan kriteria berat
badan/ tinggi badan dari WHO # 2 2 SD dieksklusikan, karena malnutrisi dapat mempengaruhi efek
suplementasi. Dari 1047 anak anak yang hadir pada saat pemilihan subjek penelitian, 826 tampaknya anak
sehat dan dimasukkan dalam penelitian.

Penelitian ini dilakukan secara acak dan double blind untuk pemberian Zn atau plasebo. Anak-anak direkrut
pada bulan Juni 2003 dan diberi suplemen Zn atau plasebo setiap hari selama 4 bulan. Pada 2 bulan setelah
perekrutan (yaitu bulan Agustus), anak-anak menerima suplemen vitamin A dosis tunggal (200.000 IU; 60 mg
retinol) sebagai bagian dari program suplemen vitamin A rutin dua tahunan. Penjadwalan ini berarti bahwa
status vitamin A pada anak-anak kemungkinan paling rendah pada bulan Juni dan Juli - sebelum pemberian
suplemen vitamin A - sementara yang sebaliknya akan terjadi pada bulan September dan Oktober. Dengan
demikian kedua kelompok perlakuan (Zn atau plasebo) dapat dibandingkan selama dua periode waktu,
sebelum dan sesudah suplementasi vitamin A.

Periode suplementasi 'sebelum vitamin A' didefinisikan mulai dari hari pertama setelah perekrutan, yaitu 4
bulan setelah suplemen vitamin A rutin sebelumnya, dan berakhir pada hari suplementasi vitamin A untuk
setiap anak. Periode suplementasi 'setelah vitamin A' dimulai 1 hari setelah suplementasi vitamin A dan
berakhir pada hari terakhir konsumsi dan pengamatan suplemen, yaitu 2 bulan setelah suplemen vitamin A
rutin.

Efek suplementasi Zn diukur dengan membandingkan morbiditas URTI pada kelompok Zn (415 anak) dan
kelompok plasebo (411 anak). Efek suplementasi vitamin A diukur dengan membandingkan morbiditas URTI
pada 826 anak yang sama selama dua periode waktu yang berbeda. Jadi, empat kelompok pembanding
didefinisikan: plasebo (tidak ada Zn dan tidak ada vitamin A) (A); Zn saja (B); Vitamin A saja (C); Dan Zn plus
vitamin A (D). Gambar. 1 menunjukkan desain penelitian, pemilihan partikulat dan alasan untuk tidak
menindaklanjuti.
Gambar. 1. Desain studi dan mata pelajaran yang disertakan.

Suplementasi mikronutrisi

Di masing-masing posyandu, salah satu dokter (bukan penyidik) menggunakan nomor acak untuk
mengalokasikan setiap anak untuk menerima harian Zn (unsur Zn 10 mg) atau sirup plasebo selama 4 bulan.
Suplemen disiapkan dan diberi label dengan kode alfabet oleh Departemen Farmasi Universitas Diponegoro.
Tidak ada perbedaan antara sirup dalam rasa atau penampilan. Petugas kesehatan terlatih direkrut dari 36
posyandu dan melakukan kunjungan ke rumah setiap hari ketiga. Selama kunjungan ini, mereka mengawasi
konsumsi sirup, mencatat data kepatuhan dan mengamati jumlah sirup yang tertinggal dalam botol. Mereka
menyediakan botol sirup baru kepada ibu setiap dua minggu, menggilir rasa stroberi dan lemon untuk
memaksimalkan kepatuhan. Baik petugas kesehatan maupun ibu tidak mengetahui kandungan sirup.
Ketidakpatuhan didefinisikan sebagai konsumsi sirup kurang dari 75% dari total suplemen. Dari anak-anak
tersebut, empat orang berhenti minum suplemen selama 2 bulan pertama studi tersebut saat mereka pindah
dari daerah tersebut dan tidak ambil bagian untuk sisa penelitian, dan 24 berhenti selama 2 bulan terakhir.

Penelitian ini dilakukan sesuai dengan panduan yang ditetapkan dalam Deklarasi Helsinki dan semua prosedur
yang melibatkan subyek manusia disetujui oleh Komite Etika Penelitian Medis Universitas Queensland dan
Komite Etika Penelitian Medis Fakultas Kedokteran, Universitas Diponegoro. Informed consent tertulis
diperoleh dari ibu semua subjek.
Jumlah sampel

Tingkat kejadian yang mendasari URTI diasumsikan 8,11 (SD 2,43) anak per tahun (15). Sampel 764 anak, 382
di setiap kelompok, dibutuhkan untuk mendeteksi perbedaan tingkat kejadian 20% URTI antara kelompok
pembanding dengan kekuatan 80%, tingkat signifikansi 95%, dan kehilangan follow-up20%.

Pengumpulan data morbiditas

Petugas kesehatan juga mengumpulkan data morbiditas selama kunjungan mereka setiap hari ketiga dengan
mengamati status kesehatan anak pada hari itu dan mewawancarai ibu mengenai status kesehatan anak
mereka selama dua hari sebelumnya. Jika anak tersebut ditemukan memiliki batuk, laju pernafasan diukur. Jika
mereka memiliki setidaknya satu gejala URTI (lihat di bawah), suhu aksilaris diukur dengan menggunakan
termometer digital. Hasil pengamatan dan wawancara dicatat pada kuesioner terstruktur dan dilaporkan
untuk diawasi dokter setiap dua minggu. Yang terakhir didiagnosis URTI berdasarkan gejala yang dilaporkan,
dan memeriksa secara acak status kesehatan anak-anak dan mengunjungi subjek jika diperlukan.

Gejala klinis berikut ini paling sedikit dua gejala selama 1 hari : hidung meler (keluar cairan dari hidung), batuk,
radang tenggorokan dan kenaikan suhu tubuh, atau salah satu gejala paling sedikit selama 2 hari, tanpa tanda-
tanda sulit atau cepat bernafas. Total tiga aspek morbiditas URTI, yaitu jumlah episode, persentase hari
dengan URTI dan durasi per episode, digunakan sebagai variabel dependen dalam penelitian ini. Sebuah
periode tiga hari bebas penyakit antara episode diperlukan untuk episode baru yang akan ditentukan. Definisi
episode URTI ini diadaptasi dari definisi yang digunakan dalam penelitian suplementasi Zn acak terkontrol
sebelumnya (16 - 19) dimodifikasi untuk mengukur URTI secara khusus (bukan infeksi pernafasan secara lebih
umum, atau masalah iritasi) pada anak usia pra sekolah. Persentase hari dengan URTI didefinisikan sebagai
jumlah hari dengan URTI dibagi dengan jumlah hari pengamatan, dinyatakan sebagai persentase. Durasi
episode URTI didefinisikan sebagai jumlah hari dengan URTI untuk setiap episode.

Pengukuran lainnya

Karakteristik anak dan keluarga dan data sosial ekonomi dikumpulkan pada awal dengan wawancara
menggunakan kuesioner terstruktur. Penilaian antropometrik dilakukan pada awal oleh mahasiswa gizi terlatih
dengan menggunakan protokol standar (20) - berat diukur dengan digital portabel Seca sampai skala 100 g
terdekat, dan tinggi diukur dengan berdiri menggunakan papan pengukur yang terdekat 0-1 cm. Skor Z untuk
indikator antropometri dihitung berdasarkan distribusi referensi WHO / Pusat Nasional untuk referensi
Statistik Kesehatan dengan menggunakan perangkat lunak Nutrisoft (Penelitian dan Pengembangan Nutrisi
Pusat, Balai Penelitian dan Pengembangan Kesehatan Kementerian Kesehatan RI). Darah vena non-puasa
diambil dari anak-anak pada awal, antara pukul 09.00 dan 12.00. Serum retinol ditentukan dengan
menggunakan HPLC di Institute of Nutrition, Mahidol University, Thailand. CV intra-assay adalah 3,5% dan
inter-assay CV 6,1%. Kekurangan vitamin A didefinisikan sebagai serum retinol, 0,7 mmol/l dan status

vitamin A rendah didefinisikan sebagai serum retinol, 1,05 mmol/ l (21). Protein C-reaktif diukur dengan
menggunakan a Kit ELISA (K9710s; Immundiagnostik) dengan nilai kerapatan optik dibaca pada 450 nm. CV
intra dan inter-assay masing-masing adalah 8,5 dan 10, 0%. Sampel rambut (1 - 2 cm; 50 mg) dipotong dari
dekat ke kulit kepala di daerah oksipital menggunakan gunting stainless steel yang telah dicuci dengan air yang
telah diionisasi. Sampel disimpan dalam kantong zip-terkunci berlabel polyethylene pada suhu kamar. Analisis
dilakukan di Queensland Health Scientific Services, Australia. Sampel rambut dicuci tiga kali dengan
menggunakan metode heksana - etanol (22), asam dicerna dengan menggunakan asam nitrat pekat dan diuji
menggunakan atom plasma induksi Varian secara induktif spektrometer emisi (ICP-AES). CV intra dan inter-
assay masing-masing adalah 4,7 dan 8,6%. Zn dalam rambut diketahui bervariasi menurut hari panjang atau
musim dan nilai cut-off yang berbeda direkomendasikan untuk musim semi dan musim panas (1, 07 mmol / g)
v musim dingin (1, 68 mmol / g) musim (23) . Prevalensi menggunakan kedua kriteria tersebut dilaporkan.

Analisis data

Perangkat lunak SAS (versi 9.1; SAS Institute, Inc.) digunakan untuk menganalisis jumlah episode dan
persentase hari dengan URTI, dan SPSS (versi 13.0; SPSS, Inc.) untuk masa URTI. Analisis pada awalnya
dilakukan berdasarkan niat-untuk-mengobati, dengan kode Zn atau sirup plasebo hanya rusak setelah analisis
awal selesai. Efek kepatuhan dan subkelompok dipertimbangkan dalam analisis selanjutnya. Potensi perancu
yang dipertimbangkan adalah status sosio-demografis, jenis kelamin, kepatuhan (hari konsumsi suplemen),
status antropometri awal, status Zn dan vitamin A pada kode base-line dan posyandu. Yang terakhir ini
termasuk untuk mengendalikan efek cluster. Meskipun dalam penelitian terkontrol secara acak, faktor-faktor
ini dapat dianggap sama di seluruh kelompok, signifikansinya dinilai dengan dimasukkan ke dalam model.
Model akhir hanya memasukkan variabel signifikan.

Efek suplementasi pada jumlah episode URTI dan persentase hari sakit diukur dalam risiko relatif. Prosedur
GENMOD SAS 9.1 digunakan dengan distribusi binomial negatif. Dalam model untuk episode URTI jumlah hari
observasi dimasukkan sebagai kovariat untuk kontrol untuk periode pengamatan. Efek suplementasi pada
durasi URTI per episode dinilai dengan menggunakan opsi langkah-langkah berulang dalam prosedur model
linier umum (GLM) SPSS 13.0. Durasi URTI dianalisis dalam bentuk log, karena variabel ini tidak terdistribusi
secara normal dalam nilai asli namun dinormalisasi setelah transformasi log. Hasil yang disajikan dalam tabel
telah diubah kembali ke nilai aslinya. Log URTI durasi per episode sebelum dan log durasi URTI per episode
setelah suplementasi vitamin A ditetapkan sebagai variabel dependen, waktu (sebelum dan sesudah periode
suplementasi vitamin A) sebagai dua tingkat faktor dalam subjek, perlakuan sebagai subjek antara Faktor dan
variabel perancu potensial sebagai kovariat. Hanya kovariat penting yang dinilai dengan nilai P kurang dari0
05 disertakan dalam model.

Efek interaksi antara suplementasi Zn dan vitamin A dinilai dengan membandingkan tingkat kesakitan di Zn
plus vitamin A dan kelompok plasebo (D A) dengan tingkat Zn dan kelompok vitamin A (B C). Nilai P kurang
dari 0, 05 dianggap signifikan dan nilai P antara 0, 05 dan 0 ,1 sebagai signifikan secara signifikan.

Hasil

Karakteristik dari 826 studi anak pada permulaan penelitian disajikan pada Tabel 1. Tidak ada perbedaan usia,
status antropometrik dan kondisi sosio-ekonomi antara subyek yang menerima plasebo Zn v. Status vitamin A
dan Zn dasar juga serupa di seluruh kelompok, seperti yang tercermin dalam kadar retinol serum dan rambut
rata-rata Zn. Prevalensi keseluruhan defisiensi vitamin A sangat rendah (2,3%); Namun, proporsi yang
signifikan (32, 4%) berisiko status rendah vitamin A. Proporsi dengan tingkat rambut Zn, 1, 07 mmol / g (cutoff
musim semi dan musim panas) rendah pada 5,3%, dengan 20,3% di bawah, 1,68 mmol / g (cut-off musim
dingin). Kepatuhan terhadap konsumsi suplemen tinggi; 96% Mengkonsumsi suplemen di 75% hari, dengan
jumlah yang dikonsumsi sedikit lebih tinggi dalam 2 bulan terakhir penelitian ini. Jumlah rata-rata hari dengan
konsumsi sirup pada masing-masing kelompok adalah: A, 56,4 (SE 0; 28); B, 56,1 (SE 0,32); C, 61,9 (SE 0,44);
D,60,9 (SE 0,47), masing-masing. Jumlah rata-rata hari dengan konsumsi sirup pada masing-masing kelompok
adalah: A, 58 (kisaran 29 - 67); B, 58 (kisaran 21 - 73); C, 64 (kisaran 0 - 80); D, 64 (kisaran 0 - 79), masing-
masing. Secara keseluruhan, 84% anak-anak memiliki episode URTI di beberapa titik selama masa studi, jumlah
episode mulai dari nol sampai dua belas per anak, dengan rata-rata episode 2,84 (SE 0; 08). Sekitar 70% subyek
mengalami demam selama episode ini. Persentase hari dengan URTI selama masa studi adalah 13,4 (SE 0
5)%, dan durasi rata-rata per episode adalah 5, 7 (SE 0 2) hari. Sebaliknya, penyakit yang paling umum adalah
diare, 14% anak-anak yang terkena, dan hanya dua anak yang didiagnosis dengan episode infeksi saluran
pernapasan bagian bawah (lower rhevirus) selama 4 bulan.

Tabel 2 menunjukkan morbiditas URTI oleh kelompok perlakuan dan Tabel 3 menunjukkan efek pengobatan.
Efek utama Zn selama 4 bulan suplementasi adalah pengurangan 12% dalam persentase hari dengan URTI (P
0,09). Efeknya berbeda antara periode suplementasi sebelum dan sesudah vitamin A, dengan pengurangan
20% mengikuti distribusi vitamin A. Vitamin A saja tidak berpengaruh pada persentase hari dengan URTI (tidak
ada perbedaan pada plasebo. Sebelum dan sesudah suplemen vitamin A); Namun, efeknya sangat kuat pada
anak-anak yang mendapat dukungan Zn, dengan pengurangan 9% dalam persentase hari dengan URTI terkait
dengan 'efek interaksi', dan efek utama yang signifikan secara keseluruhan untuk vitamin A.

Efek utama Zn tidak signifikan untuk episode URTI; Namun, suplementasi vitamin A dikaitkan dengan
pengurangan signifikan (P 0 00) (23%) dalam jumlah episode URTI. Anak-anak yang menerima Zn dan
Vitamin A memiliki jumlah episode terendah, dengan pengurangan 6% jumlah episode yang terkait dengan
'efek interaksi' dibandingkan dengan efek kombinasi Zn dan vitamin A secara terpisah (P 0 07).

Tabel 1. Karakteristik subjek pada awal penelitian dan kepatuhan terhadap suplemen seng dan plasebo oleh kelompok perlakuan (total n 826)
(Jumlah subjek, nilai rata-rata dengan kesalahan standar, atau persentase mereka)

Zn tidak memiliki efek signifikan dan tidak ada interaksi yang signifikan antara Zn dan suplemen vitamin A
dalam durasi URTI per episode. Efek utama vitamin A adalah peningkatan durasi URTI sebesar 0,6 hari.

Gambar. 2 dan 3 menyajikan hasil analisis bertingkat beserta efeknya untuk subkelompok dengan jenis
kelamin, usia, dan status nutrisi awal. Pada hasil terakhir, jumlah hari observasi sesuai kovariat yang signifikan
untuk analisis jumlah episode URTI tapi berdasarkan model lain; Posyandu dipertahankan untuk
mengendalikan kemungkinan efek cluster. Efek utama vitamin A pada episode URTI secara statistik signifikan
untuk semua subkelompok. Efek terbesar dapat dilihat pada anak-anak dengan usia yang lebih muda (< 3,5
tahun) dan anak perempuan, meski CI untuk semua subkelompok saling tumpang tindih. Efek utama Zn di
semua episode bervariasi dan tidak signifikan di semua subgrup. Interaksi cenderung menunjukkan efek
perlindungan di semua subkelompok, dan secara statistik hanya signifikan pada anak perempuan.
Hasil dari persentase episode dengan URTI mengungkapkan heterogenitas yang lebih besar. Efek utama
vitamin A lebih besar di usia 3,5 tahun daripada anak dengan usia yang lebih tua, dengan hasil subkelompok
lainnya menunjukkan pola umum perlindungan sederhana lintas subkelompok. Efek utama Zn bervariasi, dan
secara signifikan mempunyai efek perlindungan terhadap anak perempuan yang kurus dan anak yang lebih
tua. Efek interaksi lebih konsisten, menyarankan perlindungan tambahan dengan menggabungkan perawatan,
dengan perbedaan yang paling mencolok antara anak laki-laki dan perempuan yang menunjukkan bahwa tidak
ada efek pada anak laki-laki.

Diskusi

Subjek dari penelitian ini terdiri dari anak-anak yang sehat namun berada di daerah relatif miskin di daerah
pinggiran Kota Semarang, Provinsi Jawa Tengah. Penilaian status Zn terhambat karena kurangnya indeks
single, spesifik, dan sensitif, namun penilaian pada rambut sering digunakan sebagai indikator status Zn
kronis(23). Serum retinol paling banyak digunakan sebagai indikator status vitamin A saat penyimpanan di hati
habis(24). Terlepas dari keterbatasan ini, hasilnya, bersamaan dengan ukuran antropometri yang relatif rendah,
menyarankan orang dengan riwayat nutrisi rendah, termasuk status mikronutrien untuk vitamin A dan Zn. Dari
segi faktor yang mungkin berpengaruh pada perkiraan dari efek pengobatan, tidak ada perbedaan signifikan
dalam karakteristik antara kelompok perlakuan, kepatuhan sangat tinggi, dengan 96% anak-anak
mengkonsumsi suplemen lebih dari 75% hari dan kepatuhan serupa lintas kelompok Anak-anak dalam
penelitian ini memiliki kejadian URTI yang relatif tinggi, dengan 84% anak-anak terkena dampak, dan dengan
rata-rata 2,84 episode selama 4 bulan masa pengamatan atau 8,52 episode per anak-tahun Hal ini serupa
dengan kejadian 8,11 per tahun anak dilaporkan di tempat lain di Indonesia(15).

Tabel 2. Tingkat morbiditas saluran pernafasan bagian atas (URTI) dalam uji coba suplementasi seng dengan dan tanpa pemberian vitamin A
bersamaan pada anak prasekolah Indonesia
(Nilai rata-rata dengan kesalahan standarnya)
Tabel 3. Efek pengobatan dalam uji coba suplemen seng dengan dan tanpa suplementasi vitamin A bersamaan pada anak prasekolah Indonesia
(Risiko Relatif (RR) dan interval kepercayaan 95%)

Suplementasi Zn, yang dilakukan sebagai percobaan acak terkontrol selama 4 bulan menunjukkan penurunan
persentase 12% URTI. Selanjutnya, efeknya dimodifikasi dengan diberikannya suplementasi vitamin A, dengan
penurunan yang lebih besar yaitu sebesar 20%. Hasil menunjukkan interaksi yang berpotensi antara vitamin A
dan Zn, dengan anak-anak yang menerima kedua suplemen tersebut memiliki penurunan 9% hari URTI dan
penurunan 6% episode URTI dari yang diharapkan dari efek vitamin A dan Zn secara terpisah.

Karena kita tidak bisa secara acak mengalokasikan waktu untuk suplementasi vitamin A, memungkinkan
bahwa efek interaksi dapat disebabkan oleh perlakuan lain yang mengakibatkan resiko URTI antara sebelum
dan sesudah periode suplementasi vitamin A. Namun, ada bukti yang menunjukkan bahwa ini tidak terjadi.
Pertama, kedua periode (Juni- Juli dan Agustus-September) berada di musim kemarau di Indonesia (Indonesia
hanya memiliki dua musim: kering dari April sampai Oktober dan basah dari bulan Oktober sampai April). Data
dari Puskesmas setempat tidak menunjukkan pentingnya perbedaan antara jumlah kunjungan untuk infeksi
pernafasan antara Juni-Juli dan Agustus-September pada tahun 2002, 2003, dan 2004 (Laporan Puskesmas
Bangetayu, hasil yang tidak dipublikasikan). Data dari Dinas Kesehatan Kota (hasil yang tidak dipublikasikan)
menunjukkan bahwa jumlah LRTI yang dilaporkan juga tidak berbeda selama periode waktu itu. Kedua,
persentase hari dengan URTI di kelompok plasebo sebelum dan sesudah suplementasi vitamin A pada
dasarnya identik, menunjukkan tingkat yang relatif konstan risiko selama 4 bulan.
Ada bukti berkembang dari interaksi antara Zn dan vitamin A yang konsisten dengan modifikasi status vitamin
A yang berefek pada suplementasi Zn terhadap morbiditas URTI. Efek kombinasi tersebut dalam penelitian ini
diperkirakan mencapai penurunan 34% pada episode dan penurunan 30% hari dengan URTI.

Ini mungkin interaksi yang sedikit berlebihan karena anak memulai suplementasi Zn pada awal (kelompok
analisis B) diharapkan memiliki status Zn yang lebih rendah dari awal periode kedua setelah suplementasi
vitamin A (kelompok D), ketika mereka sudah mengonsumsi Zn selama dua bulan dan akan diperkirakan Zn
penuh

Sebagaimana efek yang baik pada episode dan persentase hari dengan URTI, kombinasi pengobatan timbul
untuk mengubah sifat morbiditasnya. Sedangkan efek keseluruhannya pada persentase hari dengan URTI
adalah pengurangan 9% (di kedua kelompok perlakuan), ada penurunan 23% dalam jumlah episode, dan
kenaikan rata-rata 0,6 durasi setiap episode. Untuk alasan di atas, hal tersebut muncul bukan seperti efek ini
dapat dijelaskan dengan perbedaan waktu.

Hasil saat ini membedakan dari penelitian lain dalam beberapa cara. Dalam hal efek Zn, percobaan meta-
analisis suplemen Zn baru-baru ini menunjukkan efek suplementasi Zn yang lebih besar pada episode dengan
LRTI atau pneumonia dari yang kita amati (pengurangan 20%), tapi tidak dengan hari-hari dengan penyakit
pernafasan (pengurangan tidak signifikan 5%)(25). Penulis mencatat keanekaragaman signifikan di seluruh
penelitian. Perbedaan penting antara penelitian sekarang dan penelitian lain adalah jenis morbiditas, dengan
hampir seluruh penelitian sebelumnya berfokus pada LRTI akut atau definisi luas yang mungkin mencakup baik
URTI dan LRTI. Untuk meningkatkan bahwa perbedaan dalam definisi morbiditas antara URTI dan LRTI,
perbedaan dalam temuan mungkin terjadi karena perbedaan patogen pada umumnya terkait dengan infeksi
saluran pernapasan bagian atas dan bawah, virus dan bakteri, dan efek berbeda dari patogen terhadap
perubahan imun yang diinduksi dari vitamin A dan Zn.
Gambar. 2. Pengaruh suplementasi terhadap jumlah episode infeksi saluran pernafasan bagian atas oleh subkelompok berat badan
untuk usia, awal vitamin A, usia dan jenis kelamin. (A) efek utama Zn; (B) efek utama vitamin A; (C) efek interaksi. Nilai adalah risiko
relatif, dengan interval kepercayaan 95% yang ditunjukkan oleh palang horisontal.

Ulasan percobaan suplemen vitamin A dan penelitian terbaru belum menggambarkan efek umum dari vitamin
A terhadap infeksi pernapasan di anak-anak(3,15,27,28). Selanjutnya, sebagian besar penelitian menunjukkan
manfaat yang menunjukkan bahwa hal itu terjadi menurunkan keparahan dibandingkan insidensi dari infeksi (3).
Penelitian ini menunjukkan pengurangan insidensi dari URTI namun peningkatan durasi URTI, yang
menunjukkan tingkat keparahan. Namun, suplementasi Zn menunjukkan adanya modifikasi untuk
memperingan dari efek buruk tersebut.

Beberapa percobaan telah melaporkan efek kombinasi suplementasi vitamin A dan Zn pada morbiditas
pernafasan. Rahman, et al.(8) melakukan uji coba pada anak usia 12-35 bulan yang tinggal Di daerah kumuh
Dhaka, Bangladesh. Mereka tidak menemukan efek tunggal vitamin LRTI akut selama 6 bulan masa
pengamatan, peningkatan yang signifikan baik pada episode maupun hari sakit dihubungkan dengan
suplementasi Zn saja, tapi pengurangan aspek keduanya dari morbiditas dengan kombinasi vitamin A dan Zn
(signifikan untuk hari sakit). Mereka juga melaporkan bahwa sepertiga anak-anak memiliki status vitamin A
rendah, sepertiga memiliki serum Zn awal rendah, dan vitamin A sendiri gagal memperbaiki kekurangan
vitamin A, sedangkan kombinasi suplementasi Vitamin A dan Zn secara efektif memperbaiki defisiensi (6). Long,
et al.(9) juga melaporkan efek individu dan kombinasi dari vitamin A dan Zn pada infeksi pernafasan pada anak
usia 6-15 bulan yang tinggal di daerah pinggiran kota Meksiko. Mereka menemukan 23% peningkatan episode
'batuk dengan demam 'terkait dengan suplementasi vitamin A saja, tidak ada efek dari suplementasi Zn saja,
dan interaksi menjadi tidak signifikan. Penting diketahui bahwa penulis mencatat prevalensi dari kadar serum
vitamin A yang rendah tersebut <5% dengan defisiensi Zn cenderung lebih rendah daripada prevalensi nasional
(sepertiga dari anak-anak).

Heterogenitas di seluruh temuan penelitian menunjukkan bahwa efek vitamin A dan Zn dimodifikasi oleh
faktor lain. Analisis subkelompok dalam penelitian ini memberikan beberapa bukti bahwa anak-anak yang
lebih muda (<3.5 tahun) dan anak perempuan merespons secara keseluruhan, tanpa pola yang konsisten dari
pengaruh status vitamin A dan berat badan kurang pada efek perawatan. Namun, penelitian ini tidak didukung
analisis subkelompok sehingga hasil ini hanya bersifat indikatif. Selanjutnya, periode suplementasi (2 bulan
dan 2 bulan) relatif pendek dibandingkan kebanyakan percobaan suplemen Zn lainnya. Periode suplementasi
yang lebih lama akan memperkuat kapasitas untuk memeriksa keseluruhan dan efek di subkelompok
(peningkatan paparan orang-waktu; periode yang lebih lama Zn penuh). Yang terpenting, penelitian ini tidak
menunjukkan bukti hasil buruk untuk setiap subkelompok.

Kunci utama pada masing-masing penelitian menguji kombinasi dari efek vitamin A dan Zn pada infeksi
pernafasan yang efek kombinasinya sinergis, dengan efek positif yang signifikan dari kombinasinya walaupun
ketika efek tunggal utama bersifat negatif. Kami mencatat bukti sebelumnya untuk interaksi antara vitamin A
dan Zn dalam penyimpanan, mobilisasi dan konversi nutrisi(4,5). Ini dapat menjelaskan sebagian dari sinergi,
tapi mungkin juga terjadi akibat dari efek yang saling melengkapi pada respon imun. Vitamin A sangat penting
untuk menjaga integritas dinding epitel yang juga berperan penting dalam fungsi kekebalan bawaan lainnya
seperti aktivitas fagositik dan oksidatif makrofag dan aktivitas sel NK (Natural Killer)(3). Vitamin A juga berperan
penting dalam pengembangan dan diferensiasi limfosit Th1 dan Th2. Peran limfosit Th2 sangat penting untuk
pertahanan patogen ekstraselular(29). Zn juga pernah dikenal sebagai kofaktor penting untuk thymulin, yang
memodulasi pelepasan dan proliferasi sitokin, mendukung respons Th1, menjaga integritas membran kulit dan
mukosa sama baiknya dengan efek antiviral langsung(29). Kombinasi dari efek ini dapat menyebabkan patogen
yang lebih ganas untuk menyebabkan URTI, menghasilkan efek episode yang lebih sedikit namun dengan
durasi yang lebih lama atau tingkat keparahan URTI yang lebih tinggi. Sebaliknya, penelitian tentang
suplementasi Zn pada morbiditas diare menunjukkan bahwa hal itu mengurangi keparahan penyakit(30-32). Tren
dalam hasil penelitian ini dan penelitian di Bangladesh menunjukkan dukungan untuk hal tersebut yang juga
terjadi pada infeksi pernafasan, tapi hal ini perlu dilakukan pemeriksaan lebih jauh.

Kesimpulan
Suplementasi Zn mengurangi persentase hari dengan URTI, penyakit yang sangat umum pada populasi
prasekolah pada anak Indonesia dengan status gizi marginal, termasuk status Zn dan vitamin A. Dampak
terbesar suplementasi Zn mengikuti suplementasi rutin vitamin A
yang bila dikombinasi mempunyai efek yang diperkirakan akan menurunkan 34% episode dan 30% persentase
hari dengan URTI.

Penelitian saat ini menunjukkan kesehatan masyarakat yang penting terhadap dampak suplementasi
kombinasi Zn dan vitamin A pada URTI pada anak-anak, terutama di negara berkembang, dimana beban yang
terkait dengan URTI tinggi, seperti halnya morbiditas terkait karena otitis media, sinusitis dan serangan asma.
Terlebih efeknya cukup besar untuk melindungi anak-anak dari efek URTI yang memperparah tingkat
pertumbuhan, dan semakin rendah akibat kurangnya asupan energi dan mikronutrien di Indonesia.

Ucapan Terimakasih
Penelitian ini dapat berjalan dengan adanya pendanaan dari Nestle Foundation Research Grant. Kami
mengucapkan terimakasih teruntuk Professor Gail Williams untuk saran statistik. Penanggung jawab penulis,
diantaranya: M.I.K., G.C.M., dan F.A. sebagai perancang penelitian; M.I.K., H.W.S., dan M.Z.R. yang membuat
dan mengumpulkan tempat penelitian kerja serta mengumpulkan data; M.I.K.yang menginterpretasikan data
dan menulis draf manuskrip; F.A. dan G.C.M. yang menginterpretasi data dan meninjau ulang manuskrip
secara kritis. Tidak ada konflik nyata dalam mengumpulkan dan melaporkan penelitian ini.

Daftar Pustaka

5. Solomons N & Russell R (1980) The interaction of vitamin A

1. Black RE, Allen LH, Bhutta ZA, et al. (2008) Maternal and child
undernutrition: global and regional exposures and health
consequences. Lancet 371, 243 260.
2. Aggarwal R, Sentz J & Miller MA (2007) Role of zinc admin-
istration in prevention of childhood diarrhea and respiratory
illnesses: a meta-analysis. Pediatrics 119, 1120 1130.
3. Villamor E & Fawzi W (2000) Vitamin A supplementaion:
implications for morbidity and mortality in children. J Infect
Dis 182, Suppl. 1, S122 S133.
4. Christian P & West K (1998) Interactions between zinc and
vitamin A: an update. Am J Clin Nutr 68, 435S 441S.
and zinc: implications for human nutrition. Am J Clin Nutr
33, 2031 2040.
6. Rahman M, Wahed M, Fuchs G, et al. (2002) Synergistic
effect of zinc and vitamin A on the biochemical indexes of
vitamin A nutrition in children. Am J Clin Nutr 75, 92 98.
7. Munoz E, Rosado J, Lopez P, et al. (2000) Iron and zinc sup-
plementation improves indicators of vitamin A status of Mex-
ican preschoolers. Am J Clin Nutr 71, 789 794.
8. Rahman M, Vermund S, Wahed M, et al. (2001) Simultaneous
 zinc and vitamin A supplementation in Bangladeshi children:

randomised double blind controlled trial. Br Med J 323,

314 323.

9. Long KZ, Montoya Y, Hertzmark E, et al. (2006) A double-

blind, randomized, clinical trial of the effect of vitamin A
and zinc supplementation on diarrheal disease and respirat-
ory tract infections in children in Mexico City, Mexico. Am J Clin
Nutr 83, 693 700.

10. Dijkhuizen M, Wieringa F, West C, et al. (2001) Concurrent

micronutrient deficiencies in lactating mothers and their
infants in Indonesia. Am J Clin Nutr 73, 786 791.

11. Soekatri M (2002) Iron and zinc supplementation in infancy

who benefit the most? PhD thesis, The University of

Queensland, Brisbane.

12. Hadi H, Dibley M & West K (2004) Complex interactions with

infection and diet may explain seasonal growth responses to
vitamin A in preschool aged Indonesian children. Eur J Clin
Nutr 58, 990 999.

13. Greenberg S (2003) Respiratory consequences of rhinovirus

infection. Arch Intern Med 163, 278 284.

14. World Health Organization Working Group on Infant

Growth (1995) An evaluation of infant growth: the use and
interpretation of anthropometry in infants. Bull World
Health Org 73, 165 174.

15. Dibley M, Sadjimin T, Kjolhede C, et al. (1996) Vitamin A

supplementation fails to reduce incidence of acute respirat-
ory illness and diarrhea in preschool age Indonesian chil-
dren. J Nutr 126, 434 442.

16. Ruel M, Rivera J, Santizo M, et al. (1997) Impact of zinc
sup- plementation on morbidity from diarrhea and
respiratory infections among rural Guatemalan
children. Pediatrics 99,
808 813.
17. Rosado J, Lopez P, Munoz E, et al. (1997) Zinc
supplemen- tation reduced morbidity, but neither zinc
nor iron sup- plementation affected growth or
body composition of Mexican preschoolers. Am J
Clin Nutr 65, 13 19.
18. Roy S, Tomkins A, Haider R, et al. (1999) Impact of zinc
sup- plementation on subsequent growth and
morbidity in Ban- gladeshi children with acute
diarrhoea. Eur J Clin Nutr 53,
529 534.
19. Osendarp S, Van Raaij J, Darmstadt G, et al. (2001) Zinc
sup- plementation during pregnancy and effects on
growth and morbidity in low birth weight infants: a
randomised placebo controlled trial. Lancet 357,
1080 1085.
20. Gibson RS (1993) Assessment of growth. In
Nutritional Assessment: A Laboratory Manual. pp. 44
58 [RS Gibson, editor]. New York: Oxford University
Press.
21. Baeten J, Richardson B, Bankson D, et al. (2004) Use of
reti- nol binding protein for prediction of vitamin A
deficiency: effect of HIV-1 infection, protein
British Journal of Nutrition
malnutrition, and the acute phase response. Am J
Clin Nutr 79, 218 225.
22. Assarian G & Oberleas D (1997) Effect of washing
pro- cedures on trace element content of hair. Clin
Chem 23,
1771 1172.
23. International Zinc Nutrition Consultative Group (2004)
Assessment of the risk of zinc deficiency in
populations and options for its control. Food Nutr
Bull 25, Suppl. 2, S130 S162.
24. Gibson RS (2005) Assessment of chromium, copper
and zinc status. In Principles of Nutritional
Assessment, 2nd ed.,
.
pp. 723 724 [RS Gibson, editor]. New York: Oxford Univer- sity
Press.
25. Zinc Investigators Collaborative Group (1999) Prevention of
diarrhea and pneumonia by zinc supplementation in chil-
dren in developing countries: pooled analysis of randomized
controlled trials. J Pediatr 135, 689 697.
26. Peltola V & Ruuskanen O (2008) Editorial commentary: res-
piratory viral infections in developing countries: common,
severe, and unrecognized. Clin Infect Dis 46, 58 60.
27. Fawzi W, Mbise R, Spiegelman D, et al. (2000) Vitamin A
supplements and diarrheal and respiratory tract infections
among children in Dar es Salaam, Tanzania. J Pediatr 137,
660 667.
28. Barreto M, Santos L & Assis A (1994) Effect of vitamin A sup-
plementation on diarrhea and acute lower respiratory tract
infections in young children in Brazil. Lancet 344, 228 231.
29. Maggini S, Wintergerst E, Beveridge E, et al. (2007) Selected
vitamins and trace elements support immune function by
strengthening epithelial barriers and cellular and humoral
immune responses. Br J Nutr 98, Suppl. 1, S29 S35.
30. Strand T, Chandyo R, Bahl R, et al. (2002) Effectiveness and
efficacy of zinc for the treatment of acute diarrhea in young
children. Pediatrics 109, 898 903.
31. Polat T, Uysalol M & Cetinkaya F (2003) Efficacy of zinc sup-
plementation on the severity and duration of diarrhea in
malnourished Turkish children. Pediatr Int 45, 555 559.
32. Hambidge K (1992) Zinc and diarrhea. Acta Paediatr 381,
82 86.
33. Indonesian Central Bureau of Statistics (2006) Level of pov-
erty in Indonesia, in 2005-2006. Berita Resmi Statistik 47, IX,
3. http://www.bps.go.id/brs_file/kemiskinan-01sep06.pdf