ACROMEGALY

Pada tahun 1886 Pierre Marie mempublikasikan untuk yang pertama kalinya
gambaran klinis gangguan pertumbuhan dan proporsi tubuh manusia dan mengusulkan
istilah "akromegali." Pierre juga mengenali temuan temuan ini pada kasus-kasus
sebelumnya yang disampaikan oleh peneliti-peneliti lain .303 Ketika ditemukan adanya
hubungan sindrom ini dengan tumor pituitari, Benda mengemukakan pada tahun 1900
bahwa tumor ini terutama terdiri dari sel eosinofilik adenohypophyseal dan bersifat
hiperfungsi . 304
Cushing, Davidoff, dan Bailey mendokumentasikan ciri ciri
klinikopatologis akromegali dan menunjukkan tanda-tanda perbaikan klinis pada jaringan
lunak setelah dilakukan reseksi adenoma. 305 Evans dan Long merangsang terjadinya
gigantism pada tikus dengan menyuuntikkan ekstrak hipofisis anterior, mengkonfirmasi
306
adanya hubungan peran hipofisis dengan pertumbuhan tubuh . Setelah diketahui
dengan pasti bahwa terdapat hubungan patofisiologis yang jelas antara hiperfungsi
adenoma dengan akromegali amerupakan contoh paling awal kelainan hipofisis yang
dapat dikenali secara klinis dan patologis sehingga dapat ditangani dengan tepat melalui
eksisi bedah pada sumber-sumber hipersekresi.

Insidensi
Prevalensi akromegali diperkirakan berkisar dari 38 sampai 80 kasus per juta
penduduk , dan kejadian tahunan pasien baru adalah 3 sampai 4 kasus per juta
penduduk.307-310 Survei terbaru menunjukkan prevalensi yang lebih tinggi di Eropa.135,136
Oleh karena itu kemungkinan bahwa lebih dari 1000 kasus baru akromegali didiagnosis
setiap tahunnya di Amerika Serikat.
Patogenesis
GH dan IGF-1 bekerja baik secara independen maupun dependen untuk menginduksi ciri-
ciri hypersomatotropism. Akromegali dapat disebabkan oleh tumor hipofisis yang
mengeluarkan GH atau sangat jarang oleh gangguan ekstrahipofisis311 (Gambar 9-26).
Terlepas dari penyebabnya, penyakit ini ditandai dengan adanya peningkatan kadar GH
dan IGF-1 sehingga menimbulkan tanda dan gejala hipersomatotropisme.
Pituitary Acromegaly
Lebih dari 95% pasien dengan akromegali memiliki
Adenoma hipofise yang mensekresi GH (Gambar 9-27) (Tabel 9-23). Pure GH-cell
adenomas secara pewarnaan sitoplasma terdiri dari jenis granul GH yang padat atau
jarang, dan kedua varian ini bersifat tumbuh lamban (Padat) atau tumbuh dengan cepat
(granul GH jarang ) .312 Tipe yang pertama tumbuh secara tersembunyi dan nampak
selama atau setelah usia paruh baya, sedangkan jenis yang kedua muncul subjek yang
lebih muda dengan pertumbuhan tumor yang lebih agresif dan lanjut. Mixed GH-cell and
PRL-cell adenomas terdiri dari sel somatotrof yang mengekspresikan GH dan laktotrof
yang mengekspresikan PRL. Monomorphous acidophilic stem cell adenomas berasal dari
stemcell GH dan PRL biasa dan sering mengandung mitokondria raksasa dan exocytosis
granula GH yang salah letak. Sel-sel ini tumbuh dengan cepat, bersifat invasif, dan
muncul dengan ciri-ciri khas hiperprolaktinemia. Monomorphous mammosomatotroph
cell adenomas mengekspresikan GH dan PRL dari satu sel tunggal, namun tumor
plurihormonal dapat mengekspresikan GH dengan kombinasi PRL, TSH, ACTH, dan
subunit . Pasien-pasien ini datang dengan gambaran klinis akromegali serta
hiperprolaktinemia, Cushing disease, atau hyperthyroxinemia meskipun jarang.
Hiperplasia somatotrof sulit dibedakan dari adenoma sel GH, dan pewarnaan perak
menunjukkan rangkaian retikulin yang terjaga dengan baik tanpa pseudocapsule di
sekitarnya. Diagnosis morfologis secara kasar dari hiperplasia sel GH biasanya dikaitkan
dengan stimulasi oleh GHRH ektopik yang berasal dari tumor ekstrahipofisis yang
menyebabkan akromegali. Pewarnaan immunohistokimia sel somatotrof adenoma positif
untuk GH dan ternyata secara klinis tidak berfungsi, walaupun kadar GH dan PRL
sebenarnya sedikit meningkat pada lebih dari setengah pasien ini.313
Gambar 9-26 Pathogenesis dari acromegaly. GH, growth hormone; GHRH, growth hormonereleasing hormone; GHS, growth
hormone secretagogue; IGF-1, insulin-like growth factor type 1; PRL, prolactin; SRIF, somatotropin releaseinhibiting factor. (Dari
Melmed S. Medical progress: acromegaly. N Engl J Med. 2006;355:2558-2573.)

Patogenesis Adenoma Sel Somatotrof. Faktor hipofisis maupun hipotalamus

mempengaruhi patogenesis tumor hipofise. Bahkan meskipun menunjukkan inti sel
pleomorfism, aktivitas mitosis, dan invasif, tumor ini umumnya selalu jinak.
Disordered GHRH Secretion or Action. Adenoma mengekspresikan reseptor untuk
GHRH, ghrelin, 314 dan SRIF namun belum pernah dilaporkan dapat mengaktifkan mutasi
reseptor GHRH atau SRIF. GHRH secara langsung merangsang ekspresi gen GH dan
juga menginduksi aktivitas mitosis somatotrof. Ekspresi transgenik GHRH menyebabkan
hiperplasia somatotrof dan akhirnya menyebabkan adenoma. Secara klinis, produksi
GHRH oleh tumor hipotalamus, abdomen, atau thorak neuroendokrin dapat
menyebabkan hiperplasia somatotrof, dan jarang adenoma, yang menyebabkan sekresi
GH yang tidak terkendali dan akromegali.145 Namun, pemeriksaan histologis hampir
semua spesimen jaringan adenoma sel GH hipofise tidak menunjukkan jaringan
somatotrof hiperplastik yang mengelilingi adenoma, menunjukkan adanya overstimulasi
hipotalamus yang tidak menyeluruh. Kegagalan untuk merendahkan sekresi GH selama
stimulasi GHRH yang berkepanjangan juga menunjukkan peran GHRH dalam
mempertahankan hipersekresi GH yang persisten. Selanjutnya, antagonis GHRH
mengurangi produksi hormon pertumbuhan manusia pada 50 pasien dengan akromegali,
menunjukkan peran GHRH endogen.315 Ekspresi GHRH intra-adenomatosa berkorelasi
dengan ukuran dan aktivitas tumor, yang menyiratkan peran parakrin terhadap GHRH
dalam memediasi pertumbuhan adenoma.316 GHRH sedikit merangsang sekresi PRL dan
hingga 40% pasien dengan akromegali juga mengidap hiperprolaktinemia. Reseksi bedah
lengkap pada well-defined GH-secreting micro adenomas biasanya merupakan
penyembuhan definitif dalam mengatasi hipersekresi hormon dengan tingkat kambuhnya
tumor post operatif yang sangat rendah, menunjukkan kemungkinan baiknya fungsi
hipotalamus yang utuh pada pasien ini. Meskipun kadar GH basal biasanya tinggi pada
akromegali, pola pelepasan GH yang pulsatile episodik tetap utuh, dan lonjakan GH
nokturnal biasanya dapat dipertahankan. 317
Disordered Somatotroph Cell Function. Mutasi somatotrof mungkin merupakan
prasyarat untuk respons pertumbuhan abnormal terhadap sekresi atau aksi GHRH yang
tidak teratur (lihat sebelumnya). Adenoma somatotrof monoklonal ditentukan oleh
analisis inaktivasi kromosom X dari DNA tumor somatotrof.141 Protein Gs () yang telah
diubah dapat diidentifikasi pada subset dari adenoma hipofisis yang mensekresikan GH
147
yang menyebabkan tingginya tingkat cAMP intraselular dan hipersekresi GH. Titik
mutasi di dua lokasi penting, Arg201, lokasi untuk adenosine diphosphate ribosylation,
dan Gly227, domain pengikatan guanosin trifosfat (GTP) dari Gs () protein, mencegah
aktivitas GTPase dan menghasilkan aktivasi adenil siklik konstitutif.
Mutan GSP yang dominan ini meniru efek GHRH, menghasilkan tingkat cAMP yang
meningkat, dan muncul pada sekitar 30% tumor yang mensekresikan GH. Mutasi
188,226
inaktivasi Germline pada AIP ditemukan pada subset somatotropinoma familial,
terutama pada pasien yang lebih muda dengan akromegali atau gigantisme. Namun, tidak
ada gen penekan tumor yang ditemukan untuk tumor sporadis nonfamilial yang
mensekresikan GH.
Multiple Endocrine Neoplasia. Adenoma hipofisis HPH adalah komponen yang diketahui
dengan baik dari sindrom MEN1 autosom dominan, yang juga mencakup tumor paratiroid
dan pankreas (lihat Bab 41). MEN1, terkait dengan inaktivasi sel kuman gen penekan
 181
tumor MENIN, tampak utuh pada adenoma sel GH sporadis. Terkadang tumor
pankreas fungsional pada pasien dengan MEN1 juga mengekspresikan GHRH.
Urutan kejadian yang menyebabkan perluasan klonal somatotrof tampak
multifaktorial (lihat sebelumnya). Oncogen aktifk mungkin diperlukan untuk
memulai tumorigenesis, dan terjadinya pertumbuhan tumor mungkin
memerlukan GHRH dan stimulasi faktor pertumbuhan lainnya. Mutasi
seluler mungkin tidak cukup untuk memberikan keuntungan pertumbuhan
bagi adenoma yang mensekresikan GH tanpa tambahan sinyal faktor
pertumbuhan hipotalamus atau paracrine yang tidak teratur.