INDIKASI TERAPI

Gangguan mood Indikasi utama bupropion adalah pengobatan gangguan depresi mayor.
Formulasi IR dan SR efektif pada pasien rawat inap dan pasien rawat jalan. Dalam kondisi buta
ganda, bupropion lebih unggul daripada plasebo dalam merawat pasien yang dirawat di rumah
sakit dan depresi yang belum mendapatkan tanggapan yang memuaskan dengan agen trisiklik.
Dua studi label terbuka telah mengungkapkan khasiat signifikan untuk bupropion pada pasien
rawat jalan dengan nonresponse (dengan atau tanpa intoleransi) terhadap antidepresan trisiklik.
Pemilihan SR bupropion versus SSRI dalam pengobatan depresi tidak dapat didasarkan
pada adanya atau tingkat keparahan gejala kecemasan terkait, walaupun penggunaannya dalam
depresi yang disertai dengan gangguan panik belum dievaluasi.
Bupropion juga biasa digunakan sebagai tambahan SSRI, untuk mengurangi efek samping
seksual dari SSRI atau untuk meningkatkan efikasi antidepresan SSRI. Dalam kedua kasus
tersebut, uji coba label terbuka atau tinjauan grafik retrospektif mendukung praktik ini, namun
percobaan double-blind dan placebo-controlled masih diperlukan.
Bupropion telah digunakan dalam uji coba label terbuka dan percobaan kecil terkontrol
double blind, selain stabilisator mood dengan pengobatan fase tertekan gangguan bipolar.
Bupropion dapat dikaitkan dengan kemungkinan yang lebih rendah untuk menginduksi
keadaan maniak atau hipomnia pada pasien dengan gangguan bipolar. Namun, pertengkaran
ini sebagian besar didasarkan pada sejumlah kecil penelitian terbuka terhadap pasien dengan
gangguan bipolar yang dirawat selama beberapa waktu dengan bupropion. Dalam percobaan
acak buta ganda, bupropion lebih kecil kemungkinannya dibandingkan desipramin
(Norpramin) untuk menginduksi mania dalam 8 minggu pengobatan dalam gangguan bipolar;
semua pasien mengambil mood stabilizer. Studi lain menemukan peningkatan yang signifikan
pada depresi bipolar atau atipikal dibandingkan dengan depresi biasa. Namun, mania sekunder
telah dilaporkan dengan bupropion, dan juga dengan semua antidepresan lainnya. Bupropion
harus digunakan dengan hati-hati dalam gangguan bipolar, dan pasien harus dipantau dengan
ketat.
Entah bupropion menginduksi bersepeda cepat tidak diketahui, namun sebuah laporan baru-
baru ini menunjukkan khasiat bupropion pada enam pasien gangguan bipolar II yang bersepeda
cepat, dengan efek berkelanjutan selama 2 tahun. Efikasi dan keamanan bupropion dalam
depresi psikotik belum dievaluasi. Seri terbuka menunjukkan kemanjuran dan tolerabilitas
gangguan dysthymic.
Berhenti merokok Bupropion SR dipasarkan dengan nama Zyban, yang disetujui
FDA untuk penghentian merokok. Efek yang lebih baik dapat ditemukan saat Zyban
dikombinasikan dengan modifikasi perilaku dan, dalam beberapa kasus, terapi penggantian
nikotin. Zyban tidak boleh digunakan dalam kombinasi dengan bupropion (Wellbutrin) IR atau
SR. Reaksi merugikan yang sama dibagi oleh Zyban dan Wellbutrin SR. Zyban mungkin
efektif dalam upaya berulang berhenti merokok jika usaha awalnya gagal. Subjek yang terus-
menerus berpantang dalam pengobatan jangka panjang untuk penghentian merokok
menunjukkan kenaikan berat badan rata-rata yang berbanding terbalik dengan dosis bupropion.

Attention-Deficit / Hyperactivity Disorder Baik bupropion IR maupun SR adalah

FDA yang disetujui untuk ADHD. Namun, beberapa penelitian menunjukkan khasiat pada
anak-anak, serta orang dewasa, pasien ADHD. Sebagian besar dokter mengambil data yang
ada untuk menyarankan keampuhan pada ADHD, walaupun pada tingkat yang sama atau
sedikit kurang dari yang dicapai dengan stimulan klasik. Bupropion dapat memperburuk gejala
komorbid pada pasien ini.

PENCEGAHAN DAN REAKSI ADVERSE

Bupropion umumnya dapat ditoleransi dengan baik. Persiapan SR yang baru tampaknya
memiliki beberapa keuntungan berkenaan dengan potensi efek samping. Dalam percobaan
yang lebih besar tentang SR bupropion pada pasien rawat jalan yang depresi, efek samping
yang paling sering dilaporkan adalah sakit kepala, mual, mulut kering, dan insomnia.
Berkeringat dan konstipasi juga dilaporkan lebih umum pada dosis yang lebih tinggi (300 mg
per hari). Tingkat penghentian akibat kejadian buruk untuk SR bupropion pada percobaan
pengobatan fase akut pada pasien rawat jalan depresi adalah 7 sampai 11 persen. Secara klinis,
agitasi, tremor, dan insomnia adalah efek samping yang paling umum yang membatasi
peningkatan dosis bupropion.
Beberapa efek samping potensial serupa dengan yang dilaporkan untuk psikostimulan atau
agen DA lainnya. Tidak seperti antidepresan lainnya, sedasi dan penambahan berat badan
jarang menjadi masalah dengan bupropion, yang kemungkinan disebabkan oleh kurangnya
efek serotonergik, antikolinergik, dan antihistamin. Studi awal dengan bupropion IR
menemukan bahwa salah satu alasan paling umum untuk penghentian adalah kegembiraan atau
agitasi. Kesan klinis menunjukkan bahwa efek samping ini lebih kecil kemungkinannya dengan
SR bupropion. Gejala psikotik, terutama pada orang tua, walaupun jarang, telah dijelaskan
dalam sejumlah laporan kasus, walaupun seringkali disertai faktor yang menyulitkan, seperti
psikosis atau penyakit bipolar sebelumnya, atau obat-obatan bersamaan, seperti lithium
(Eskalith) atau benzodiazepin. Efek samping yang kurang umum namun serius yang telah
dilaporkan meliputi gejala delirium akut, catatonia, dan parkinsonian. Pemberian bupropion
dengan agen DA lain (misalnya, amantadine [Symmetrel]) dapat meningkatkan kemungkinan
efek neurotoksik. Ada laporan dari pengembangan ritual pemesanan kompulsif seorang anak 7
tahun 4 minggu setelah bupropion telah ditambahkan ke pengobatan -amphetamine d.
Meskipun bupropion dapat menyebabkan peningkatan tekanan darah yang kecil, namun
belum dikaitkan dengan perubahan hipotensi ortostatik atau elektrokardiogram (EKG).
Berbeda dengan SSRI, disfungsi seksual jauh lebih jarang terjadi, dan faktanya, bupropion
telah digunakan untuk mengobati efek samping seksual akibat SSRI.
Risiko kejang untuk bupropion SR pada dosis 100 sampai 300 mg adalah 0,1 persen, yang
sebanding dengan antidepresan lainnya. Sebuah penelitian besar, open-label, surveilans
terhadap lebih dari 3.000 pasien depresi yang diobati dengan SR bupropion, sebanyak 300 mg
per hari, menemukan tingkat kejang 0,06 persen selama fase akut 8 minggu, dengan tingkat
kejang kumulatif di fase kelanjutan akut dan 1 tahun sebesar 0,1 persen. Dari tiga pasien yang
mengalami kejang, dua memiliki faktor predisposisi. Risiko ini dicatat dalam memasukkan
paket untuk naik menjadi 0,4 persen pada dosis maksimum 400 mg per hari, meskipun ini
mungkin merupakan perkiraan yang tinggi. Tingkat kejang 0,4 persen juga ditemukan pada
penelitian sebelumnya dengan menggunakan IR bupropion pada dosis 300 sampai 400 mg per
hari. Meskipun tingkat kejang ini tentu signifikan secara klinis, namun tidak berbeda dengan
tingkat kejang trisiklik bila digunakan pada dosis tinggi. Evaluasi cermat untuk faktor risiko
kejang, seperti riwayat kejang masa lalu, penarikan alkohol, dan penyakit otak organik,
dianjurkan sebelum memulai pengobatan bupropion. Jika pengobatan bupropion diindikasikan
pada individu berisiko, titrasi lambat dan dosis maksimal konservatif dianjurkan untuk
meminimalkan risiko kejang.
Dalam overdosis, bupropion nampak kurang mematikan dibanding trisiklik lainnya. Meski
begitu, konsekuensi serius, termasuk hipotensi, asidosis, takikardia sinus, dan kejang yang
membutuhkan manajemen medis intensif, telah dilaporkan, memiliki overdosis obat yang fatal.

INTERAKSI OBAT
Bupropion dimetabolisme secara ekstensif oleh hati melalui sistem CYP. CYP 2B6 adalah
isoenzim utama yang memetabolisme bupropion ke hidroksibupropion Bupropion dan
hidroksibupropion merupakan inhibitor CYP 2D6 secara in vitro. Toksisitas antara bupropion
dan fluoxetine dan antara bupropion dan tricyclics telah dilaporkan, kemungkinan karena efek
pada sistem CYP 2D6. Penyisipan paket merekomendasikan kehati-hatian saat bupropion
digunakan bersamaan dengan obat-obatan yang dimetabolisme melalui isoenzim CYP 2D6.
Carbamazepine (Tegretol) nampaknya menginduksi metabolisme bupropion.
Bupropion, seperti kebanyakan antidepresan, dikontraindikasikan pada pasien yang
memakai MAO inhibitor (MAOI), dan waktu cuci 14 hari direkomendasikan sebelum memulai
bupropion. Efek aditif dapat diharapkan dengan agen DA lainnya, seperti obat antiparkinson,
dan juga agen yang dapat menurunkan ambang kejang.

INTERFERENSI LABORATORIUM
Bupropion dapat menyebabkan hasil tes positif palsu untuk tes skrining toksikologi amfetamin.
Tidak ada efek keseluruhan pada nilai laboratorium lainnya, walaupun satu laporan
menemukan penurunan jumlah sel darah putih 10 sampai 14 persen selama 2 bulan pertama
terapi dengan bupropion. Tidak perlu secara rutin memantau indeks hematologi selama
pengobatan dengan bupropion.

DOSIS DAN ADMINISTRASI

SR Bupropion tersedia dalam 100-, 150-, dan baru-baru ini, 200 mg tablet. Pabrikan
merekomendasikan dosis SR bupropion mulai 150 mg per hari diberikan sebagai dosis harian
tunggal. Jika ditoleransi, dosis dapat ditingkatkan menjadi 150 mg dua kali sehari pada hari ke
4, dengan setidaknya 8 jam antara dosis dua kali sehari. Jika respon yang memadai tidak terjadi,
SR bupropion dapat ditingkatkan hingga maksimum 400 mg per hari (200 mg dua kali sehari).
Mengurangi dosis direkomendasikan pada pasien dengan penyakit hati atau ginjal. Bagi orang
tua, beberapa peneliti telah menganjurkan dosis rendah dengan titrasi lebih lambat karena
kekhawatiran akumulasi metabolit dan mengurangi pembersihan ginjal. Satu percobaan positif
SR bupropion pada orang tua mulai diobati pada 100 mg per hari dan meningkat menjadi 200
mg per hari dalam dosis terbagi pada hari ke 8, dengan dosis harian maksimum 300 mg per
hari.
Regimen dosis untuk anak-anak dan remaja tidak ditetapkan dengan baik. Beberapa
percobaan dengan bupropion pada pasien ADHD dilakukan dengan formulasi IR pada dosis
yang umumnya lebih rendah daripada yang digunakan pada orang dewasa. Seperti halnya
antidepresan lainnya, percobaan beberapa minggu atau lebih lama diperlukan untuk mengukur
respons penuh. Seperti disebutkan sebelumnya, untuk pasien yang diobati untuk
ketergantungan nikotin, SR bupropion harus dimulai minimal 1 minggu sebelum tanggal
berhenti yang direncanakan.

KESIMPULAN
Bupropion adalah antidepresan dengan sifat farmakologis yang terus menjadi relatif unik.
Mekanisme utama tindakan tampaknya merupakan modulasi jalur dopamin, NE, dan, mungkin,
nikotinik dengan efek langsung minimal pada tindakan serotonergik.
Efek minimal bupropion terhadap reseptor antikolinergik, -adrenergik, muskarinik, dan
histaminergik mungkin menyebabkan tidak adanya banyak efek samping yang umumnya
dikaitkan dengan antidepresan lainnya. Efek samping pembatas pengobatan utama untuk
bupropion cenderung terkait dengan overstimulation yang dialami pada beberapa pasien
sebagai agitasi atau insomnia. Risiko kejang dengan SR bupropion sekitar 0,1 persen pada
jumlah 300 mg per hari, yang sebanding dengan antidepresan lainnya. Sebaliknya, klaim bahwa
bupropion cenderung tidak memprovokasi episode manik pada individu yang rentan
memerlukan dukungan tambahan dengan jumlah pasien yang lebih besar sebelum hal ini dapat
dibuktikan dengan andal.

REFERENSI LINTAS YANG DISARANKAN

Gangguan mood dibahas dalam Bab 13, gangguan yang berhubungan dengan nikotin dibahas
dalam Bagian 11.9, dan farmakoterapi antidepresan lain dibahas di bagian lain dari Bab 31.

31.13: Buspirone
James Hudziak MD dan G. Scott Waterman MD

PENDAHULUAN DAN SEJARAH

Buspirone (BuSpar) adalah anggota kelas obat azaspirone. Meskipun mekanisme tindakan
terapeutiknya yang tepat tidak sepenuhnya dipahami, namun berbeda dari agen barbiturat,
propanadiol, dan benzodiazepin anxiolitik. Ia tidak memiliki hipnosis, relaksan otot, atau sifat
antikonvulsan. Ini memiliki afinitas yang tidak berarti untuk kompleks reseptor ionofor
benzodiazepinechloride -aminobutyric acid (GABA). Memang, bagaimanapun, mengikat
serotonin (5-hydroxytryptamine [5-HT]) jenis 1A (5-HT 1A) reseptor dan memiliki afinitas
moderat untuk dopamin tipe 2 (D2) reseptor in vitro.

KIMIA
Buspirone ini penunjukan kimia 8- [4- [4- (2-pirimidinil) -1-piperazinyl] butil] -8-azaspiro
[4,5] dekana-7,9-dion monohydrochloride (Gambar. 31,13-1). Ini secara struktural tidak terkait
dengan barbiturat, propanadiol, atau benzodiazepin anxiolytics atau antidepresan yang ada saat
ini.

Struktur GAMBAR 31,13-1 Molekuler dari buspirone (BuSpar).

TINDAKAN FARMAKOLOGI
Farmakokinetik
Penyerapan Setelah penyerapan yang cepat dan hampir sempurna setelah
pemberian oral, buspirone menjalani metabolisme first-pass yang luas, menghasilkan sekitar 4
persen senyawa induk yang ditemukan pada sirkulasi umum. Konsentrasi plasma puncak 1
sampai 6 ng / mL dicapai dalam 40 sampai 90 menit setelah dosis oral 20 mg. Pada subyek
dewasa yang sehat, kinetika linier diamati untuk dosis tunggal berkisar antara 10 sampai 40
mg. Farmakokinetik nonlinier diamati setelah pemberian oral dosis ganda. Saat dosis
meningkat, atau seiring bertambahnya dosis, konsentrasi plasma lebih tinggi daripada yang
diperkirakan dalam studi dosis tunggal. Penyerapan buspirone ditunda oleh konsumsi
makanan, dan jumlah buspirone yang tidak berubah yang mencapai sirkulasi sistemik
meningkat. Tidak ada bukti peningkatan efek samping atau kemanjuran diubah dari buspirone
karena asupan makanan.

Distribusi Hasil dari penelitian hewan menunjukkan bahwa buspirone

didistribusikan secara luas setelah pemberian intravena (IV). Konsentrasi yang lebih tinggi
diamati di paru-paru, ginjal, dan jaringan adiposa daripada di plasma atau otak. Metabolit aktif
buspirone (1-pyrimidinylpiperazine [1-PP]) terakumulasi di otak pada konsentrasi empat
sampai lima kali lipat lebih tinggi daripada konsentrasi plasma. Volume distribusi 5,3 L / kg
pada hasil orang dewasa yang sehat setelah pemberian buspirone IV.
Kira-kira 95 persen buspirone terikat pada protein albumin plasma dan glikoprotein asam-
a1, namun tidak menggantikan ligand terikat lainnya, seperti fenitoin (Dilantin), propranolol
(Inderal), atau warfarin (Coumadin). Buspirone tidak menggantikan digoxin (Lanoxin),
walaupun temuan ini berasal dari penelitian in vitro.

Metabolisme dan Eliminasi Setelah metabolisme hati yang ekstensif, buspirone

dan metabolitnya diekskresikan dalam urin (29 sampai 63 persen) dan di tinja (18 sampai 38
persen). Studi in vitro tentang metabolisme buspirone menunjukkan bahwa dua metabolit
utama dihasilkan melalui proses yang berbeda. Ini adalah 5-hydroxybuspirone yang tidak aktif
(5-HB) melalui hidroksilasi dan 1-PP secara farmakologis aktif melalui dealkilasi oksidatif.
Studi pada hewan menunjukkan bahwa 1-PP adalah 20 sampai 25 persen kurang ampuh namun
15 sampai 30 kali lebih terkonsentrasi di otak daripada buspirone.
Waktu paruh eliminasi buspirone adalah 2 sampai 11 jam setelah dosis tunggal 10 sampai
40 mg. Untuk 1-PP, waktu paruh eliminasi adalah 6 jam setelah dosis 20 mg. Pasien dengan
gangguan ginjal atau sirosis mungkin memerlukan dosis buspirone yang lebih rendah, karena
waktu paruh eliminasi pada individu dengan kondisi tersebut berkepanjangan. Meskipun
sekresi buspirone, 5-HB, dan 1-PP pada susu manusia tidak diketahui, penelitian pada hewan
menunjukkan bahwa mereka hadir dalam jumlah yang terukur.

Farmakodinamik
 Mekanisme aksi Meskipun mekanisme tindakan buspirone sebenarnya tidak
diketahui, aktivitas farmakologisnya kemungkinan besar melibatkan banyak neurotransmitter,
termasuk sistem GABA, dopamine, 5-HT, norepinephrine, dan asetilkolin. Bukti untuk
masing-masing dibahas.

SISTEM SEROTONIN Buspirone memiliki afinitas tinggi untuk 5-HT 1A reseptor

di sistem saraf pusat (SSP), di mana ia bertindak sebagai agonis parsial atau campuran agonis
atau antagonis. Yang dominan efek tampak sebagai agonis reseptor 1A 5-HT presinaptik dan
sebagai agonis parsial pada reseptor 1A 5-HT postsynaptic. Ini adalah kemampuan buspirone
untuk menghambat penembakan spontan neuron 5-HTproducing di inti raphe dorsal yang
dianggap bertanggung jawab atas aktivitas anxiolitiknya. Buspirone diduga menghambat
penembakan melalui pengaruhnya pada autoreceptor autentik autofesenter somatodendrit.
Selain itu, aktivitas agonis buspirone ini di situs 1A 5-HT postsynaptic diperkirakan untuk
memperhitungkan aktivitas antidepresan nya.

SISTEM GABA Sifat anxiolitik Buspirone tidak secara langsung berinteraksi

dengan kompleks reseptor GABA-benzodiazepine-chloride. Buspirone tidak merangsang atau
menghambat pengikatan benzodiazepin, dan antagonis benzodiazepin (misalnya, flumazenil
[Romazicon]) tidak menghambat efek anxiolitiknya. Telah disarankan bahwa buspirone
mungkin memiliki efek tidak langsung pada sistem GABA yang dapat menyebabkan efek
anxiolitik dari senyawa ini.

SISTEM DOPAMINE Signifikansi klinis untuk efek buspirone pada sistem

dopamin belum ditetapkan, namun efek ini dianggap karena afinitas moderat untuk D 2 reseptor
di SSP. Efeknya menyarankan tampaknya antagonisme dari D 2 autoreseptor presinaptik,
sehingga meningkatkan dopamin neurotransmisi dan omset. Bukti tambahan mendukung
kemungkinan bahwa Buspirone blok postsynaptic D 2 reseptor. Akhirnya, telah dilaporkan
bahwa buspirone juga dapat berfungsi sebagai agonis dopamin. Secara keseluruhan, efek
buspirone pada sistem dopamin tidak dipahami secara jelas, dan telah disarankan bahwa efek
ini sangat penting dalam pengaturan klinis.

SISTEM NOREPINEPHRINE Metabolit pokok Buspirone ini, 1-PP, memiliki pusat

dan perifer 2 aktivitas reseptor blocking adrenergik. Hasilnya adalah peningkatan aktivitas
neuronal di lokus ceruleus dan peningkatan metabolisme norepinephrine. Ia telah
mengemukakan bahwa buspirone mungkin downregulate 1 -adrenoreceptors, serta penurunan
konsentrasi striatal norepinefrin dan peningkatan konsentrasi 3-metoksi-4-
hydroxyphenylglycol (MHPG). Efek bersih buspirone pada sistem noradrenergik tidak jelas,
dan signifikansi klinis dari kegiatan ini belum dilakukan.

SISTEM ACETYLCHOLINE Sedikit yang diketahui tentang interaksi buspirone

dengan sistem neurotransmiter kolinergik. Pada model hewan, telah ditunjukkan bahwa
buspirone meningkatkan eflux asetilkolin di hippocampus dan menurunkan asetilkolin di
striatum. Ternyata, buspirone tidak secara langsung mempengaruhi reseptor kolinergik.

Konsentrasi Darah dan Hubungan dengan Aksi Klinis Tidak ada bukti bahwa
konsentrasi cairan buspirone plasma berkaitan dengan kemanjuran klinis. Oleh karena itu,
disarankan agar penentuan konsentrasi plasma buspirone harus diperoleh secara klinis.

STUDI KLINIS
Gangguan Kecemasan Umum Beberapa percobaan multisenter, double blind,
terkontrol plasebo telah menetapkan khasiat buspirone sebagai suatu anxiolytic. Studi telah
membandingkan buspirone dengan plasebo atau senyawa anxiolytic lainnya, atau keduanya.
Obat anxiolytic lainnya yang telah berfungsi sebagai komparator dalam percobaan buspirone
termasuk diazepam (Valium), clobazam (Frisium), clorazepate (Tranxene), alprazolam
(Xanax), lorazepam (Ativan), oxazepam (Serax), dan hydroxyzine (Vistaril). Meskipun studi
ini sebagian besar pasien dengan gangguan kecemasan umum, penting untuk dicatat bahwa
mayoritas dari mereka dilakukan sebelum penerbitan edisi ketiga revisi Manual Diagnostik dan
Statistik Gangguan Mental (DSM-III-R), saat Gangguan kecemasan umum didefinisikan ulang
untuk memerlukan durasi gejala kecemasan minimal 6 bulan, bukan edisi ketiga sebelumnya
persyaratan DSM (DSM-III) hanya dalam 1 bulan. (Durasi gejala 6 bulan juga diperlukan untuk
diagnosis gangguan kecemasan umum pada edisi keempat DSM [DSM-IV].) Banyak subjek
dalam penelitian tersebut oleh karena itu mungkin tidak memiliki gangguan kecemasan yang
sama dengan kronis sebagai gangguan kecemasan umum sekarang didefinisikan. Satu studi
baru-baru ini membandingkan buspirone dengan senyawa antidepresan venlafaxine (Effexor),
serta plasebo, pada pasien dengan gangguan kecemasan umum DSM-IV. Dalam percobaan itu,
buspirone dilakukan lebih baik daripada plasebo tapi tidak serta venlafaxine.
 Meskipun beberapa penelitian gagal menunjukkan keunggulan buspirone dibandingkan
plasebo atau komparabilitas buspirone dengan agen anxiolytic lainnya, atau keduanya, sebuah
metaanalisis perbandingan terkontrol plasebo dari buspirone dengan senyawa benzodiazepin,
yang terdiri dari delapan penelitian dan 735 subjek, menunjukkan bahwa khasiat Buspirone
sebanding dengan benzodiazepin dalam pengobatan gangguan kecemasan umum DSM-III.
Namun, pasien cemas yang telah diobati dengan senyawa benzodiazepin dalam waktu 1 bulan
setelah memulai terapi dengan buspirone cenderung merespons dengan kurang baik terhadap
buspirone. Respon gejala kecemasan pada buspirone umumnya memerlukan paling sedikit 2
minggu pengobatan, dan perbaikan bertahap dapat berlanjut selama beberapa minggu lagi.
Benzodiazepin mungkin lebih bermanfaat daripada buspirone dalam memperbaiki gejala
somatik kecemasan, meskipun tampaknya sama efektifnya dalam mengurangi gejala kognitif
kecemasan.

Gangguan Kecemasan lainnya Gangguan kecemasan lainnya yang mana manfaat

dari buspirone telah dievaluasi meliputi gangguan panik, fobia sosial, gangguan stres
posttraumatic (PTSD), dan gangguan obsesif-kompulsif (OCD). Meskipun satu penelitian
plasebo-terkontrol buspirone pada pasien dengan gangguan panik yang menerima terapi
perilaku kognitif ditemukan efek menguntungkan sementara obat pada langkah-langkah
kecemasan dan penghindaran, dua percobaan terkontrol lainnya dalam gangguan panik belum
menemukan buspirone efektif. Percobaan label terbuka dari buspirone telah menyarankan
khasiat dalam pengobatan fobia sosial, walaupun penelitian double-blind dan placebo-
controlled belum dilakukan. Pengamatan yang tidak terkontrol menunjukkan bahwa buspirone
mungkin memiliki beberapa efek menguntungkan pada PTSD.
Di OCD, bukti kemanjuran buspirone, sebagai monoterapi atau agen tambahan, jarang
terjadi dan saling bertentangan. Sebuah perbandingan kecil placebo-controlled buspirone dan
clomipramine (Anafranil) sebagai monotherapies menemukan tingkat perbaikan yang sama
untuk kedua obat tersebut. Laporan lain, bagaimanapun, belum menemukan buspirone yang
efektif untuk OCD. Uji coba label terbuka telah menemukan buspirone efektif dalam
meningkatkan efek antiobsessional obat antidepresan serotonergik pada sampel dewasa dan
anak-anak. Studi terkontrol telah meneliti penggunaan buspirone bila ditambahkan terapi
dengan fluoxetine (Prozac), fluvoxamine (Luvox), dan clomipramine dan gagal mendapatkan
manfaat tambahan pada pasien dengan OCD.
 Gangguan Depresi Mayor Seperti halnya OCD, buspirone telah dipelajari sebagai
monoterapi untuk gangguan depresi mayor dan sebagai agen tambahan pada pasien yang
depresinya gagal merespons secara memadai terhadap farmakoterapi dengan obat antidepresan
standar. Uji coba terkontrol telah memeriksa keampuhan buspirone dalam pengobatan
gangguan depresi mayor dan telah menemukan bahwa hal itu lebih unggul daripada plasebo
pada ukuran gejala depresi dan cemas. Dosis mungkin perlu relatif tinggi atau, dalam beberapa
kasus, lebih besar dari dosis harian maksimum yang direkomendasikan dari produsen 60 mg
agar buspirone berguna sebagai agen antidepresan tunggal. Studi label terbuka dan laporan
kasus memiliki (walaupun tidak dengan suara bulat) menemukan buspirone bermanfaat sebagai
obat tambahan dalam gangguan depresi mayor. Dua percobaan acak, double-blind, placebo-
controlled telah menyelidiki penggunaan buspirone ini selama masa lalu. Dalam satu, tidak ada
perbedaan yang signifikan ditemukan antara buspirone dan plasebo saat ditambahkan ke terapi
yang sedang berlangsung dengan paroxetine (Paxil) atau citalopram (Celexa). Di sisi lain,
pasien yang diacak untuk penggunaan buspirone pada terapi serotonin reuptake inhibitor
selektif (SSRI) menunjukkan penurunan gejala depresi yang lebih besar dibandingkan pasien
yang diobati dengan plasebo setelah minggu pertama, namun tidak ada perbedaan pada akhir
penelitian 6 minggu. periode. Namun, di antara pasien yang gejala depresifnya parah pada saat
masuk studi, penambahan buspirone secara signifikan lebih tinggi daripada plasebo.

Penggunaan lainnya
Gangguan Penggunaan Alkohol Buspirone telah dipelajari secara ekstensif dalam
pengobatan ketergantungan alkohol. Uji coba terkontrol plasebo menunjukkan peningkatan
yang signifikan pada subyek pecandu alkohol dan kontrol. Perbedaan ini ditemukan dalam
beberapa ukuran psikopatologi namun tidak dalam ukuran konsumsi alkohol. Faktanya, bukti
menunjukkan bahwa tidak ada efek langsung pada keinginan dan konsumsi yang terlepas dari
kecemasan. Sebuah studi baru-baru ini yang menguji efek buspirone, lithium (Eskalith), dan
plasebo pada keinginan beralkohol dan konsumsi alkohol juga tidak menemukan efek
pengobatan yang berkaitan dengan plasebo. Beberapa penelitian menunjukkan bahwa
buspirone paling baik digunakan pada pecandu alkohol dengan masalah kecemasan komorbid.
Hasil penelitian tersebut telah dicampur. Tiga dari empat penelitian double-blind, placebo-
controlled melaporkan bahwa buspirone adalah agen efektif untuk digunakan dalam pecandu
alkohol karena kecemasan. Penelitian tersebut melaporkan keuntungan yang signifikan dalam
retensi perawatan, penurunan kecanduan alkohol, konsumsi kembali alkohol yang lambat,
minuman harian yang lebih sedikit selama aftercare, dan pengurangan gejala kecemasan dan
depresi yang signifikan. Studi keempat veteran alkohol di aftercare tidak menunjukkan
perbedaan antara pasien dan plasebo. Alasan perbedaan ini tidak jelas. Keuntungan lain dari
buspirone pada pecandu alkohol yang cemas termasuk pengurangan sedasi dan penurunan pada
subyek yang menerima bispirone atau alprazolam, plus atau minus etanol. Subjek dalam
kelompok buspirone kurang terbius dan kurang mengalami gangguan. Meskipun literaturnya
beragam, nampaknya buspirone dapat ditoleransi dengan baik dan dikaitkan dengan
peningkatan sejumlah tindakan perilaku pada pecandu alkohol yang mengalami kecemasan
komorbid.

Psikosis Buspirone tidak memiliki aktivitas antipsikotik pada manusia. Beberapa

percobaan klinis terbuka mengevaluasi keampuhan buspirone pada pasien skizofrenia tanpa
bukti yang jelas untuk memperbaiki gejala positif atau negatif. Aktivitas dopaminergik
Buspirone menyebabkan banyak penelitian pada hewan, dan satu studi di mana dosis buspirone
yang sangat tinggi (rata-rata 1,470 mg sehari) memiliki efek antipsikotik sementara. Namun,
dalam dosis yang khas, tidak ada efek antipsikotik yang dilaporkan.
Buspirone juga telah diuji sebagai kemungkinan pengobatan akrolis akibat neuroleptik. Itu
tidak berpengaruh pada 60 persen, efek positif pada 20 persen, dan efek negatif pada 20 persen
pasien dengan sindrom itu. Jadi, buspirone dianggap memiliki nilai terbatas dalam pengobatan
akutasi neuroleptik-induced.

Agresi Buspirone telah diuji dalam sejumlah penelitian sebagai agen antiaggresi.
Penelitian pada hewan menunjukkan bahwa buspirone adalah senyawa anticonflict yang
efektif. Dalam uji coba terkontrol plasebo, buspirone ditunjukkan untuk mengurangi agresi dan
kecemasan pada lima dari enam orang yang mengalami keterlambatan mental tertunda secara
progresif. Sebuah studi pada pasien yang mengalami cedera otak traumatis mengungkapkan
bahwa pengobatan dengan buspirone dikaitkan dengan perbaikan pada Skala Penilaian
Neurobehavioral. Pada subjek dengan kerusakan otak dan agresi, sembilan dari sepuluh pasien
mengalami beberapa perbaikan saat menggunakan buspirone. Di antara pasien yang
menunjukkan penurunan skor gejala yang signifikan (50 persen), dosis buspirone relatif tinggi
(rata-rata 50 mg per hari). Dalam sebuah studi open-label terhadap 25 anak-anak yang dirawat
di rumah sakit dengan agresi berat, buspirone memiliki kegunaan yang terbatas. Faktanya, 24
persen anak-anak mengalami agresi dan agitasi yang memburuk atau mengembangkan mania
euforia. Pada anak-anak yang menoleransi buspirone, ada penurunan 52 persen pada gejala
depresi, penurunan 29 persen dalam agresi, dan 86 persen lebih sedikit waktu dalam
pengasingan. Namun, hanya tiga dari 25 anak asli yang membaik cukup untuk melanjutkan
buspirone setelah penelitian. Peran Buspirone dalam pengelolaan agresi tidak jelas, namun
mungkin ada manfaat khusus pada pasien agresif atau cemas yang tertunda secara progresif,
terbelakang mental, atau mengalami cedera otak traumatis.

Attention-Deficit / Hyperactivity Disorder Pasien dengan ADHD umumnya

mengalami kecemasan komorbid dan agresif. Akibatnya, ada minat untuk menguji buspirone
pada ADHD. Dalam uji klinis terbuka terhadap 12 anak, buspirone dilaporkan menyebabkan
peningkatan signifikan pada perilaku hiperaktif, impulsif, kurang hati-hati, dan mengganggu
pada semua anak-anak. Buspirone dikaitkan dengan beberapa efek samping dan, dilaporkan,
anak-anak memiliki kembalinya gejala, setelah buspirone dihentikan. Dalam sebuah laporan,
buspirone juga efektif dalam mengurangi gejala gangguan menantang oposisi pada anak-anak
yang juga menderita ADHD. Karena kedua penelitian ini bersifat open-label, percobaan klinis
terkontrol diperlukan sebelum peran buspirone dalam ADHD dipahami.

Gangguan Pembangunan Pervasif Laporan kasus awal menggambarkan

peningkatan perilaku hiperaktif pada dua dari empat anak yang diagnosis utamanya adalah
autisme. Penelitian ini diperluas menjadi 22 subyek dengan gangguan perkembangan
pervasive. Dalam sebuah uji coba open-label, 16 (sembilan di antaranya menunjukkan respon
yang ditandai dan tujuh di antaranya menunjukkan respon moderat) dari 22 mata pelajaran
diklasifikasikan sebagai responden dan terus dalam pengobatan buspirone selama setahun
penuh. Manfaat utama adalah pengurangan mudah marah dan kecemasan, dengan perbaikan
datang sedini 6 sampai 8 minggu. Uji coba crossover double-blind, placebo-controlled 3
minggu dengan buspirone pada satu anak autis menemukan obat tersebut aman dan efektif
dalam mengurangi hiperaktif. Uji coba terkontrol diperlukan untuk memahami peran buspirone
pada autisme dan gangguan perkembangan pervasive lainnya.

Gangguan pramenstruasi Dua percobaan terkontrol menemukan buspirone lebih

efektif daripada plasebo dalam mengurangi gejala somatik dan psikis yang terkait dengan
sindrom pramenstruasi. Tidak ada penelitian yang membandingkan buspirone dengan SSRI
(disetujui untuk pengobatan gangguan dysphoric pramenstruasi), sehingga kemanjuran
buspirone dibandingkan dengan agen yang disetujui masih belum jelas.

Gangguan Somatoform Buspirone telah dilaporkan efektif dalam sakit kepala

ketegangan kronis dan di SSRI nonresponders dengan gangguan dismorfik tubuh. Peran
buspirone dalam pengobatan gangguan somatoform klasik belum ditunjukkan.

Disfungsi Seksual Tiga studi melaporkan kegunaan buspirone sebagai penangkal

SSRI yang menyebabkan disfungsi seksual. Di sebuah studi retrospektif, buspirone efektif
dalam mengurangi disfungsi seksual pada 11 dari 16 pasien yang diobati dengan SSRI. Sebuah
studi acak terkontrol plasebo terhadap buspirone atau amantadine (Symmetrel)
mengungkapkan bahwa keduanya lebih unggul dari plasebo dalam membalikkan gejala
disfungsi seksual. Sebuah studi terkontrol kedua melaporkan bahwa buspirone lebih tinggi
terhadap plasebo dalam membalikkan disfungsi seksual, dengan wanita lebih diuntungkan
daripada pria. Tanggapan tersebut dilaporkan jelas selama minggu pertama pengobatan, tanpa
ada perbaikan lebih lanjut setelahnya. Tampaknya buspirone bisa menjadi agen yang berguna
pada beberapa pasien yang mengalami disfungsi seksual yang diinduksi oleh SSRI. Tidak jelas
pasien mana yang menjadi responden.

Ketergantungan Nikotin Sebuah uji coba terkontrol plasebo dari kemanjuran

buspirone di penghentian merokok diikuti beberapa studi open-label yang melaporkan hasil
yang beragam, dengan tingkat pantang bervariasi 36-88 persen pada kelompok buspirone,
dibandingkan dengan 16-89 persen pada kelompok plasebo. sidang dikendalikan diuji
buspirone terhadap plasebo dalam format double-blind. Seratus pasien dipelajari (51 dengan
buspirone, 49 dengan plasebo), dan ukuran hasil termasuk tingkat penghentian dan keparahan
gejala penarikan. Buspirone tidak berbeda dari plasebo di tingkat penghentian atau
meminimalkan gejala penarikan.

EFEK PADA ORGAN KHUSUS DAN SISTEM

Sistem saraf Efek samping yang paling sering ditemui dari buspirone adalah mereka
yang berhubungan dengan SSP. Mereka antara lain pusing, gugup, sakit kepala, pusing, dan
impian terganggu. gejala ekstrapiramidal dan akatisia telah dilaporkan dalam hubungan dengan
buspirone tetapi tampaknya menjadi langka.
Gastrointestinal Sistem Mual kadang-kadang dilaporkan oleh pasien yang memakai
buspirone.

Sistem kardiovaskular Frekuensi gejala dapat dijadikan acuan untuk sistem

kardiovaskular pada pasien yang memakai buspirone tidak melebihi dari pasien yang diobati
dengan plasebo.

Efek dermatologis efek dermatologis samping dengan buspirone telah langka.

Sistem endokrin administrasi akut dari buspirone memiliki beberapa efek neuroendokrin.
Meskipun demikian, efek samping dari administrasi buspirone berkelanjutan yang dapat
dijadikan acuan untuk sistem endokrin, seperti galaktorea dan tiroid kelainan, jarang
terjadi.

Lainnya Sistem Buspirone belum berhubungan dengan efek samping lain yang sering
terjadi.

INDIKASI THERAPEUTIC
The Food and Drug Administration (FDA) telah menyetujui indikasi buspirone untuk
pengelolaan gangguan kecemasan atau bantuan jangka pendek dari gejala kecemasan. FDA
telah menilai bahwa kemanjurannya dalam mengobati pasien yang diagnosis kira-kira sesuai
dengan gangguan kecemasan umum telah dibuktikan. Meskipun, seperti dicatat sebelumnya,
buspirone telah digunakan dalam sejumlah konteks yang berbeda, penggunaannya dalam
pengobatan kecemasan adalah indikasi yang hanya disetujui FDA.

PENCEGAHAN DAN EFEK SAMPING

Buspirone merupakan kontraindikasi pada pasien dengan hipersensitivitas dikenal untuk itu.
Karena metabolisme atau ekskresi obat dapat dikompromikan dengan adanya disfungsi hati
atau ginjal, dosis mungkin perlu dikurangi pada pasien dengan penyakit hati atau ginjal.
Dalam uji klinis terkontrol plasebo, sering terjadi efek buruk yang terkait dengan buspirone
ke tingkat yang lebih besar daripada dengan plasebo termasuk pusing, mual, sakit kepala,
gugup, pusing, dan agitasi. Kejang dilaporkan terjadi pada pasien dengan OCD untuk siapa
buspirone diresepkan dalam upaya untuk meningkatkan efek dari senyawa SSRI. Administrasi
buspirone mungkin berhubungan dengan peningkatan risiko mania atau hypomania pada
pasien bipolar.
Buspirone tidak cross-toleran dengan benzodiazepin, barbiturat, propanediols, atau alkohol.
Meskipun administrasi buspirone selama benzodiazepine lancip dapat memperbaiki gejala
penarikan benzodiazepine, penarikan tersebut harus tetap dilakukan secara bertahap. Buspirone
tidak harus tiba-tiba diganti benzodiazepin pada pasien yang telah mengambil benzodiazepin
untuk jangka waktu yang signifikan.
Studi hewan pengerat dengan buspirone telah menemukan bukti karsinogenisitas,
teratogenicity, atau gangguan kesuburan. Buspirone tidak muncul terkait dengan asam
deoksiribonukleat (DNA) kerusakan atau kromosom anomali. FDA penggunaan-in-kehamilan
rating untuk buspirone adalah kategori B (tidak ada bukti risiko pada manusia), meskipun tidak
ada data untuk mendukung keamanan buspirone pada kehamilan manusia. Buspirone dan
metabolitnya diekskresikan dalam susu pada tikus dan kemungkinan diekskresikan dalam ASI
juga.

INTERAKSI OBAT
administrasi bersamaan buspirone dengan senyawa antidepresan monoamine oxidase
inhibitor (MAOI) telah dikaitkan dengan peningkatan tekanan darah. Buspirone telah
ditemukan untuk meningkatkan haloperidol (Haldol) konsentrasi serum ketika dua obat yang
dipakai bersamaan. Buspirone sangat terikat protein, meningkatkan kemungkinan bahwa
mungkin menggantikan obat lain dari mengikat protein situs. In vitro, itu tidak menggantikan
obat erat protein-terikat, termasuk fenitoin, propranolol, dan warfarin, meskipun ada laporan
dari perpanjangan waktu protrombin pada pasien untuk siapa buspirone ditambahkan ke
rejimen yang termasuk warfarin, serta fenitoin , fenobarbital (Barbita), digoxin, dan L-tiroksin.
Buspirone dapat menggantikan dari situs pengikatan protein kurang terikat erat obat, seperti
digoxin,meskipun signifikansi klinis yang tidak dikenal.
Menambahkan buspirone untuk diazepam tidak mempengaruhi parameter farmakokinetik
untuk senyawa induk (diazepam) tetapi meningkatkan konsentrasi nordiazepam.
Penyelenggara buspirone dengan hipnotis benzodiazepin triazolam (Halcion) atau flurazepam
(Dalmane) tidak meningkatkan durasi atau intensitas efek penenang dari senyawa tersebut. Zat
yang menghambat aktivitas sitokrom P450 3A4 isoform (misalnya, eritromisin [E-Mycin],
itraconazole [Sporanox], nefazodone [Serzone], dan jus jeruk) meningkatkan konsentrasi
buspirone plasma.

LABORATORIUM GANGGUAN
Buspirone belum dilaporkan mengganggu nilai-nilai laboratorium klinis.

DOSIS DAN ADMINISTRASI

Buspirone disiapkan sebagai buspirone hidroklorida. Ini tersedia dalam 5, 10, 15-, dan tablet
30 mg. Tablet 15- dan 30-mg mencetak gol sehingga mereka dapat membelah atau trisected.
Dosis dewasa awal adalah 10 sampai 15 mg per hari dalam dua atau tiga dosis terbagi. Dosis
dapat ditingkatkan dengan penambahan sebesar 5 mg per hari dengan interval 2 sampai 3 hari.
dosis terbagi sebesar 30 sampai 60 mg per hari, sebagai ditoleransi, biasanya diperlukan untuk
respon terapi yang optimal.

DISARANKAN LINTAS PUSTAKA

Gangguan kecemasan dibahas dalam Bab 14 , gangguan mood dibahas dalam Bab 13 ,
gangguan penggunaan zat dibahas dalam Bab 11 , dan anxiolytics benzodiazepine dibahas
dalam Bagian 31.11 .

31,14: Kalsium Saluran Inhibitors

Steven Dubovsky MD

SEJARAH
Psychobiology kompleks gangguan mood tidak mungkin dijelaskan oleh perubahan
neurotransmitter tunggal atau reseptor. Utusan intraseluler, di sisi lain, mengatur beberapa
aspek dari fungsi saraf, dan regulasi abnormal satu utusan dapat memiliki beberapa efek hilir
pada afektif, kognitif, dan sistem perilaku. Ion kalsium intraseluler sangat menarik dalam hal
ini, karena mengatur aktivitas neurotransmiter, seperti serotonin dan dopamin, dan memiliki
tindakan biphasic ( Gambar. 31,14-1 ). Meningkat moderat konsentrasi ion kalsium intraseluler
gratis ([Ca 2+ ] i ) merangsang aktivitas selular, sedangkan ketinggian lebih besar menghambat
fungsi yang sama. Sebuah hiperaktif intraseluler Ca 2+ sinyal yang memberikan kontribusi untuk
aktivasi mania pada saat yang sama bahwa ia menekan perilaku dan lainnya mempengaruhi
sistem regulasi bisa menjelaskan mengapa begitu banyak bipolar pasien memiliki fluktuasi
yang cepat antara mania dan depresi atau pengalaman kedua negara pada waktu yang sama.
Koreksi hiperaktif kalsium signaling intraseluler juga bisa menjelaskan mengapa perawatan
seperti lithium (Eskalith) dapat meningkatkan mania dan depresi bipolar.
GAMBAR 31,14-1 intraselular ion kalsium signaling. Konsentrasi ion kalsium intraseluler
([Ca 2+ ] i ) meningkat dengan masuk ke dalam ruang ekstraseluler dan dengan rilis dari toko
intraseluler. Kalsium memasuki sitosol melalui reseptor dioperasikan (misalnya, N -methyl- d
-aspartate) dan saluran ion spesifik potensial tergantung, serta dalam pertukaran untuk natrium
intraseluler. Stimulasi berbagai reseptor G-protein-terkait (misalnya serotonin tipe 2, dopamin
tipe 2) mengaktifkan omset dari sistem phosphoinositol membran, dengan produksi inositol
trifosfat (IP 3 ) dan diasilgliserol (DG). IP 3 rilis ion kalsium dari toko intraseluler, dan DG
menarik protein kinase C (PKC) ke membran sel, di mana itu diaktifkan oleh Ca 2+ . Meningkat
moderat [Ca 2+ ] i merangsang proses seluler dengan mengaktifkan PKC dan berbagai enzim lain
yang diaktifkan oleh kalsium-kalmodulin (CaM) kompleks; meningkat lebih besar menekan
proses yang sama. CBZ, carbamazepine; CCB, calcium channel blocker; Li, lithium; NL,
neuroleptik; PIP 2 , phosphatidylinositol bifosfat; PLC, fosfolipase C; TCA, antidepresan
trisiklik.
Gratis intraseluler Ca 2+ konsentrasi biasanya diatur ketat di sekitar 100 nmol, atau 0,0001
dari Ca 2+ konsentrasi dalam cairan ekstrasel. Ketinggian beristirahat [Ca 2+ ] i , serta dari [Ca 2+ ]
i dirangsang oleh agonis yang termasuk trombin, platelet-activating factor, dan serotonin, telah
ditemukan di trombosit darah, limfosit, dan limfoblas sakit afektif manik dan bipolar pasien
depresi tetapi tidak di trombosit pasien bipolar yang euthymic setelah pengobatan dengan
berbagai obat atau terapi electroconvulsive (ECT). Beberapa peneliti telah menemukan
serotonin-dirangsang peningkatan yang lebih besar dalam platelet [Ca 2+ ] i pada pasien depresi
unipolar daripada kelompok kontrol, dengan menumpulkan sinyal intraseluler yang berlebihan
oleh serotonin reuptake inhibitor, tetapi kebanyakan penelitian menemukan bahwa istirahat
tinggi dan agonis dirangsang peningkatan [Ca 2+ ] i dalam sel perifer khusus untuk gangguan
bipolar, terjadi dengan sama frekuensi mania dan depresi bipolar.
Peningkatan [Ca 2+
] i di gangguan mood bipolar mungkin lengan efektor dari sejumlah
perubahan hulu. Satu konsisten melaporkan menemukan di sel perifer pasien dengan gangguan
bipolar adalah hiperaktivitas dari protein G, yang benci dengan pengobatan lithium jangka
panjang. Membran phosphatidylinositol (PI) omset, yang terkait dengan berbagai reseptor,
termasuk serotonin tipe 2 (5-HT 2 ) dan dopamin tipe 2 (D 2 ) Reseptor, dapat terutama
meningkat atau dapat ditingkatkan oleh protein G hiperaktif; dalam kedua kasus, ini akan
mengakibatkan peningkatan pelepasan disimpan kalsium intraseluler atau peningkatan
aktivitas protein kinase C (PKC) proses tergantung, atau keduanya. Studi awal menunjukkan
bahwa aktivitas PKC otak dapat terutama meningkat pada gangguan bipolar. Masuknya
kalsium dari ruang ekstraselular dapat ditingkatkan dengan hiperaktivitas saluran kalsium atau
dengan peningkatan pertukaran natrium intraseluler kalsium ekstraseluler. Intervensi yang
bertindak pada setiap titik dalam kaskade kalsium mobilisasi intraseluler atau tindakan bisa
mengimbangi disregulasi pada titik-titik lain di kaskade.
Dalam inkubasi vitro dengan lithium dan carbamazepine (Tegretol) menurunkan trombosit
dan limfosit [Ca 2+ ] i signifikan pada pasien bipolar sakit tapi tidak di kontrol atau euthymic
pasien bipolar. Lamotrigin (Lamictal), obat-obatan lain yang ditemukan berguna dalam
gangguan bipolar, juga memiliki sifat antagonis kalsium. Attenuation dari hiperaktif kalsium
sinyal intraseluler oleh obat antimanik mungkin memiliki sejumlah mekanisme yang berbeda
( Gambar. 31,14-1 ). Lithium menghambat langkah penting dalam perputaran PI membran
(inositol-1-monophosphatase), yang dapat mengurangi produksi inositol trifosfat (IP 3 ),
Sehingga mengurangi mobilisasi kalsium dari toko intraseluler; kemungkinan ini disarankan
oleh temuan bahwa lithium-diperlakukan pasien bipolar, tetapi tidak kontrol, telah mengurangi
trombosit phosphatidylinositol bifosfat (PIP 2 ). Lithium juga dapat mengganggu aktivitas
saluran kalsium atau dapat meningkatkan kalsium penghabisan, mungkin melalui efek pada
natrium fluks. Carbamazepine menghambat Ca 2+ arus dalam berbagai model, dan tentu saja
waktu penekanan potensi kalsium tergantung sebanding dengan yang dihasilkan oleh saluran
kalsium inhibitor verapamil (Calan, Isoptin). Lamotrigin juga menghambat saluran kalsium.

KIMIA
Kelas yang berbeda dari inhibitor kalsium channel (calcium channel blockers [CCBs])
memiliki struktur yang berbeda secara signifikan ( Gambar. 31,14-2 ), yang mengarah ke
diferensial aktivitas di berbagai jaringan yang tergantung pada interaksi dengan saluran ion
spesifik dalam membran neuronal. Verapamil, yang pertama antagonis calcium channel untuk
diperkenalkan, disintesis pada tahun 1962. Sebuah turunan fenil alkylamine dari papaverine
(Pavarine), verapamil ditemukan memiliki efek inotropik negatif yang, pada tahun 1967,
diduga sebagai akibat pengurangan eksitasi-kontraksi kopling disebabkan oleh penghambatan
masuknya kalsium ke dalam sel jantung. Tiga kelas tambahan CCBs telah dikembangkan (
Tabel 31,14-1 ). Karena heterogenitas mereka struktur dan tindakan, obat ini tidak dapat
dipertukarkan. Namun, mereka semua memiliki kapasitas untuk mengurangi rangsangan yang
berlebihan dari sistem selular beragam.
 Verapamil dan diltiazem (Cardizem) adalah serbuk kristal yang larut dalam air dan
kloroform. Nifedipine (Procardia) tidak larut dalam air, tetapi larut dalam etanol. Nimodipin
(Nimotop), sebuah 1,4-dihidropiridin (DHP) yang tidak larut dalam air tetapi sangat lipofilik,
memiliki dua congenersisradipine terkait erat (DynaCirc) dan amlodipine (Norvasc).
Amlodipine adalah bubuk kristal putih yang sedikit larut dalam air dan etanol.

GAMBAR 31,14-2 Struktur inhibitor saluran kalsium.

Tabel 31,14-1 Kalsium Saluran Inhibitor Kelas
Kelas Contoh
fenil alkylamine Verapamil (Calan, Isoptin), norverapamil
1,4-dihidropiridin Nifedipine (Procardia), nicardipine (Cardene), nimodipin (Nimotop),
(DHP) amlodipine (Norvasc), isradipin (DynaCirc), nitrendipin
Benzodiazepin Diltiazem (Cardizem)
Diphenylpiperazine Flunarizine (Sibelium), sinarizin

TINDAKAN Farmakologi

farmakokinetik
Penyerapan The CCBs yang hampir sepenuhnya diserap setelah pemberian oral (
Tabel 31,14-2 ), namun bioavailabilitas menurun dengan luas pertama-pass hati dan
metabolisme mungkin usus. Metabolisme lintas pertama juga menghasilkan variabilitas
antarindividu yang cukup besar dalam tingkat darah dengan dosis yang diberikan. Seperti
tercantum dalam Tabel 31,14-2 , bioavailabilitas oral dari CCBs kurang dari itu obat lain yang
digunakan untuk mengobati mania, tetapi konsentrasi yang efektif untuk indikasi utama mereka
adalah urutan besarnya lebih rendah. Konsentrasi serum yang optimal untuk gangguan mood
belum diselidiki.
Verapamil dimetabolisme oleh D -dealkylation dan O -demethylation setidaknya 12
metabolit. Salah satunya, norverapamil, memiliki sekitar 20 persen sebanyak aktivitas
kardiovaskular pada model hewan dan paruh 10 jam. Diltiazem, yang dimetabolisme oleh O -
deacetylation atau N -demethylation, memiliki metabolit aktif yang tidak tampak secara klinis
penting. Nifedipine, nicardipine (Cardene), dan sebagian besar dihydropyridines lain memiliki
metabolit tidak aktif. Mayoritas orang yang metabolisme yang cepat dari nifedipine dan DHPs
mungkin lainnya; sekitar 17 persen adalah metabolisme lambat.

Tabel 31,14-2 Perbandingan Kimia Beberapa Kalsium Channel Blocker dan Beberapa
mood stabilizer
Protein
plasma Volume Eliminasi Konsentrasi yang
Ketersediaan Binding Distribusi (L Half-Life efektif untuk
Obat oral (%) (%) / kg) (jam) Indikasi Primer
 Verapamil 22 8 90 5.0 2.1 4.0 1.5 40.120 ng / mL
(Calan, Isoptin)
Diltiazem 44 10 78 3.0 1.2 6.0 1.2 Tidak diketahui
(Cardizem)
Nifedipine 50 13 96 0,8 0,22 3.0 1.3 2767 ng / mL
(Procardia)
Lithium 100 0 0,8 0,34 22,0 8,0 0.51.5 mEq / L
(Eskalith)
Carbamazepine 70 74 1,4 0,4 15.0 5.0 412 g / mL
(Tegretol)
Divalproex 100 93 0,2 0,07 14,0 2,2 50.125 g / mL
(Depakote)

Distribusi tingkat puncak plasma dari mayoritas agen memblokir saluran kalsium dicapai
dalam waktu 30 menit sampai 3 jam setelah dosis oral, namun amlodipine tidak mencapai
konsentrasi plasma puncak selama 6 jam. Semua CCBs secara luas terikat pada protein plasma.
Kebanyakan CCBs diekskresikan dalam ASI. Verapamil dan norverapamil dapat pulih dari
cairan serebrospinal manusia (CSF) setelah pemberian oral, dan konsentrasi
alkylamines fenil di otak cukup untuk menjadi pelindung setelah iskemia serebral pada tikus.
Namun, nimodipin lebih lipofilik melintasi penghalang bloodbrain lebih mudah.

Penghapusan Sebagian CCBs memiliki eliminasi waktu paruh di kisaran 1,3-6,0 jam,
kecuali untuk amlodipine, yang memiliki paruh 35 sampai 50 jam. Meskipun amlodipine dapat
diberikan sekali sehari, pendek setengah-hidup paling CCBs memerlukan beberapa dosis
harian. Namun, karena pemberian berulang jenuh hati metabolisme enzim, bioavailabilitas dan
setengah-hidup meningkat dengan administrasi kronis, dan interval pemberian dosis dapat
ditingkatkan.

farmakodinamik
Mekanisme Aksi ion kalsium masuk sitosol melalui saluran reseptor dioperasikan terjaga
keamanannya oleh reseptor untuk hormon dan pemancar, seperti asam amino rangsang, dan
melalui PDCs terjaga keamanannya oleh potensial membran. Jalur tambahan untuk masuk
kalsium termasuk kebocoran melalui saluran ungated dan pertukaran ion kalsium ekstraseluler
untuk ion natrium intraseluler (Na + ) ( Gambar. 31,14-1 ). Dalam kondisi fisiologis, PDCs dapat
diatur dengan peristiwa reseptor-mediated, seperti produksi inositol trifosfat, dan reseptor
dioperasikan saluran dapat terjaga keamanannya dengan tegangan peristiwa tergantung. Selain
itu, ekstraseluler Ca 2+
memasuki sel dapat melepaskan ion kalsium dari toko
intraseluler, dan memicu jumlah ion kalsium dilepaskan dari toko intraseluler mungkin
memfasilitasi kalsium pembukaan saluran. Bahkan perubahan halus fungsi satu jenis saluran
kalsium karena itu mungkin memiliki efek yang signifikan pada keseimbangan keseluruhan
aktivitas selular tergantung kalsium.
Agen memblokir saluran kalsium berinteraksi dengan saluran potensial tergantung (PDC).
Jenis saluran terdiri dari lima subunit allosterically terkait, disebut 1 , a 2 , , , dan ; yang 1
saluran memiliki daerah hidrofobik yang membentang membran sel dan menguraikan kalsium
pori yang sebenarnya ( Gambar. 31,14-3 ). Di otak, saluran kalsium potensial tergantung
terlokalisasi di daerah yang kaya di sinapsis, mungkin karena tinggi [Ca 2+ ] saya harus diproduksi
dengan cepat untuk mengatur pelepasan neurotransmitter. Regulator endogen yang tidak terkait
dengan neurotransmitter muncul untuk memodulasi gating PDC dan CCB mengikat dan dapat
diubah di negara-negara penyakit.
Empat subtipe dari PDCs telah diidentifikasi. L (tahan lama) channel, satu-satunya PDC
ditampilkan pasti untuk mengikat CCBs, membutuhkan depolarisasi signifikan untuk Ca 2+

masuk dan menginaktivasi perlahan-lahan. L-jenis saluran kalsium tidak berpartisipasi secara
langsung dalam pelepasan neurotransmitter, tetapi mereka memainkan peran penting dalam
menentukan rangsangan saraf. T (transient) channel diaktifkan oleh depolarisasi kecil dan
menginaktivasi cepat. T-jenis saluran kalsium mungkin terlibat dalam aksi ethosuximide
(Zarontin), asam valproik (Depakene), dan divalproex (Depakote) dalam pengobatan kejang
adanya. N (tidak L atau T) saluran, yang terutama ditemukan pada sistem saraf pusat (SSP)
neuron, tidak responsif untuk CCBs. Sebuah inactivating cepat P (sel Purkinje) channel
diidentifikasi dalam sel Purkinje cerebellum tidak sensitif terhadap DHP CCBs. N dan P
saluran dapat berpartisipasi dalam pelepasan neurotransmiter dalam menanggapi potensial
aksi, sedangkan peran saluran L kurang tertentu.Studi dari tindakan CCBs tertentu pada saluran
L mungkin rumit oleh diferensial mengikat CCBs oleh saluran yang sama pada jaringan yang
berbeda, perubahan temuan oleh perubahan kecil dalam kondisi eksperimental, dan kesulitan
membedakan antara N dan saluran L.
Calcium channel inhibitors (CCBs) mengurangi Ca 2+
masuknya melalui L (long-acting)
jenis saluran kalsium potensial tergantung. Setidaknya empat dan mungkin tujuh atau lebih
berbeda situs mengikat untuk kelas yang berbeda dari CCBs ada pada channel L 1 subunit,
allosterically terkait satu sama lain dan ke Ca 2+ situs gating. CCBs berbeda karena itu mungkin
memiliki spektrum yang berbeda dari tindakan. Misalnya, nimodipin juga memiliki sifat
antikonvulsan yang dapat berkontribusi untuk kegiatan di sindrom berbeda dari CCBs yang
tidak antikonvulsan. Tindakan intraseluler ion kalsium (Ca 2+ ) juga dapat dihambat oleh zat-zat
yang meningkatkan penghabisan, penyimpanan intraseluler, atau pengikatan Ca 2+
untuk
menonaktifkan protein atau yang mengaktifkan utusan kedua dengan tindakan yang
bertentangan. Namun, CCBs adalah satu-satunya obat dalam penggunaan klinis luas untuk
kegiatan kalsium antagonis mereka.

GAMBAR 31,14-3 Struktur calcium channel blocker situs mengikat. BP, benzodiazepine situs
mengikat; DHP, 1,4-dihidropiridin situs mengikat; DPP, diphenylpiperazine situs mengikat; O,
calcium channel lainnya memblokir agen situs mengikat; PA, fenil alkilamina situs mengikat.

Agen memblokir saluran kalsium mengikat terutama untuk saluran L. Nimodipin,

nicardipine, methoxyverapamil, flunarizine (Sibelium), dan cinnarazine mungkin juga
memusuhi saluran T, dan fenil situs alkylamine mengikat ada pada membran mitokondria
bagian dalam. Setidaknya empat dan mungkin tujuh atau lebih berbeda situs mengikat telah
diidentifikasi untuk 1 subunit, allosterically terkait satu sama lain dan untuk Ca 2+ 1 subunit
CCB situs mengikat. Subunit lainnya, dan mungkin faktor-faktor yang beredar endogen
lainnya, dapat mengubah konformasi dari 1 subunit, mengubah afinitas saluran L untuk CCB
diberikan.
Sejauh ini, empat gen yang terpisah coding untuk 1 subunit telah diidentifikasi,
memproduksi versi yang berbeda dari situs mengikat CCB. Tergantung pada distribusi situs
mengikat untuk kelas kimia tertentu CCBs, kelas yang mungkin lebih atau kurang aktif dalam
jaringan atau tertentu wilayah. Variasi dalam struktur CCB menghasilkan variasi dalam potensi
di saluran L yang berbeda pada jaringan yang berbeda. Misalnya, dihydropyridines lebih
selektif untuk jaringan pembuluh darah, sedangkan verapamil dan diltiazem memiliki sifat
antiaritmia lebih menonjol.
Beberapa fitur tambahan dari saluran kalsium berkontribusi profil aktivitas CCBs struktur
yang berbeda. Seiring dengan regulasi alosterik dan pengaruh yang beredar modulator,
potensial membran menentukan konformasi dan, oleh karena itu, afinitas situs mengikat CCB.
Dihydropyridine mengikat ditingkatkan oleh depolarisasi membran, CCB menstabilkan
saluran dalam keadaan tidak aktif. Kebanyakan DHPs yang bermuatan pada pH fisiologis dan
mudah mendapatkan akses ke reseptor melalui membran sel jika cukup depolarized. DHPs
bermuatan seperti amlodipine, memiliki onsets lambat dari tindakan karena interaksi dengan
bermuatan negatif kelompok kepala fosfat dalam membran sel. Verapamil dan diltiazem, yang
juga dibebankan pada pH fisiologis,mendapatkan akses ke reseptor melalui saluran terbuka dan
oleh karena itu lebih aktif ketika saluran bukaan yang lebih sering. Kegiatan ketergantungan
CCBs diisi dan tak bermuatan membuat obat ini jauh lebih kuat dalam jaringan hiperaktif
daripada di jaringan normal. Akibatnya, tindakan diukur dalam persiapan sel yang normal
mungkin tidak mencerminkan aktivitas di negara-negara patologis.
Beberapa keberatan dapat diajukan hipotesis bahwa pelemahan dari kenaikan berlebihan
dalam [Ca 2+ ] i adalah mekanisme utama dari aksi CCBs di penyakit bipolar. Pertama, seperti
disebutkan sebelumnya, saluran L tidak muncul untuk terlibat dalam pelepasan aksi
potentialdependent neurotransmiter. Namun, neurotransmiter mengaktifkan saluran L,
membuat mereka merupakan komponen penting dari sinyal saraf, dan tidak yakin bahwa
disfungsi neurotransmitter adalah patofisiologi utama gangguan mood pula. Demikian pula,
konsentrasi rendah CCBs tidak mempengaruhi pelepasan neurotransmitter atau saraf Ca 2+ arus,
karena depolarisasi di sel-sel ini biasanya terlalu singkat untuk memungkinkan cukup mengikat
dari CCBs, tetapi konsentrasi yang lebih tinggi dari CCBs dapat mengubah aktivitas neuron
dalam cara mendasar lain, dan CCBs memiliki efek signifikan pada neuron dengan depolarisasi
berkepanjangan atau ditandai. Ini mungkin mengapa efek obat antimanik, seperti lithium, pada
[Ca 2+ ] i yang jelas dalam sel perifer hiperaktif dari pasien bipolar tetapi tidak dalam sel-sel
normal aktif dari kontrol.
Hal ini juga bisa berpendapat bahwa itu adalah milik antikonvulsan beberapa CCBs dan
tidak efeknya pada Ca 2+ arus yang menyumbang untuk kegiatan antimanik mereka. Nimodipin,
sebuah CCB dengan sifat antikonvulsan yang pasti, tampaknya sangat berguna dalam
pengobatan gangguan mood, meskipun ini mungkin lebih merupakan fungsi dari kelarutan
lipid yang tinggi. Meskipun pengurangan rangsangan saraf yang menyampaikan efek
antikonvulsan ke CCBs, efek ini tidak tampak sebanding dengan potensi antimanik mereka.
Selain itu, potensi antikonvulsan dari banyak yang CCBs terwujud terutama pada model hewan
dan tidak seperti nampak pada epilepsi manusia atau kejang yang disebabkan elektrik.

DESAIN DAN INTERPRETASI STUDI OBAT KLINIK

Jenis pertama dari antagonis kalsium yang digunakan dalam psikiatri itu kalsitonin
(Cibacalcin), yang menurunkan [Ca 2+ ] i dengan mengemudi Ca 2+ ke dalam situs penyimpanan
intraseluler. John Scott Carman dan Richard A. Wyatt menemukan bahwa tiga pasien manic
mengalami penurunan sementara agitasi setelah suntikan subkutan salmon kalsitonin
(Calcimar) tapi tidak setelah pemberian plasebo. Dalam sidang berikutnya, sekelompok
sembilan pasien dengan apa yang disebut penderitaan psikopatologis kronis disertai dengan
depresi atau kecemasan tetapi tidak ada diagnosis resmi merasa ditenangkan dan menunjukkan
penurunan skor skala rating kejiwaan singkat setelah menerima dosis yang tidak ditentukan
salmon kalsitonin selama 20 hari.
Laporan pertama dari penggunaan CCB dalam pengobatan mania adalah double-blind,
terkontrol plasebo dari verapamil pada pasien manik tunggal. Alasan untuk memilih CCB
khusus ini adalah bahwa itu adalah satu-satunya CCB bahwa produsen akan membuat tersedia
pada waktu di mana tidak ada obat-obat ini telah disetujui untuk digunakan di Amerika Serikat.
Berdasarkan pengalaman positif awal dalam laporan kasus dan uji coba terbuka, studi double-
blind dari verapamil dalam gangguan bipolar telah dilakukan. Karena kurangnya minat
produsen CCB dalam aplikasi kejiwaan dari CCBs, ada belum ada yang besar, percobaan
multicenter dari obat ini dalam gangguan mood.
 Dalam penelitian awal, verapamil adalah unggul dengan plasebo dan tidak ada perawatan
dalam pengobatan mania, dan dua studi melaporkan efikasi antimanik setara dengan lithium.
A 2-minggu sidang terbuka diltiazem di tujuh pasien manik, 3-tahun tindak lanjut dari pasien
bipolar untuk siapa flunarizine berhasil diganti untuk lithium, percobaan 1 minggu nimodipin,
dan berkepanjangan double-blind tindak lanjut dari tiga pasien bipolar yang menerima dosis
tinggi nimodipin menyarankan aplikasi antimanik kemungkinan obat-obat ini.
Verapamil telah dicatat untuk mencegah hypomania antidepresan-diinduksi. Diperpanjang
tindak lanjut dari beberapa pasien menunjukkan kegunaan nimodipin sebagai terapi
pemeliharaan pada penyakit bipolar, dan verapamil juga telah ditemukan efektif dalam
pengaturan klinis dalam mencegah kekambuhan afektif. pengamatan memanjang hati telah
menyarankan kemungkinan kegunaan nimodipin untuk bersepeda ultradian dan depresi singkat
berulang. Kelompok Robert Post, yang telah mempelopori penggunaan nimodipin di gangguan
bipolar, menemukan bahwa dibutakan monoterapi dengan nimodipin lebih efektif daripada
plasebo selama 10 dari 30 pasien dengan tahan api, sangat bipolar berulang dan gangguan mood
unipolar; augmentasi nimodipin dengan carbamazepine secara substansial meningkatkan status
4 dari 14 responden nimodipin parsial. Sifat yang sangat tahan api penyakit pasien dan evaluasi
hati-hati respon menggunakan hidup-charting metode peningkatan kepercayaan Post dalam
hasil, meskipun sampel kecil.
Dalam salah satu dari dua percobaan negatif verapamil di mania, single-blind lithium
diproduksi secara signifikan lebih banyak perbaikan dari skala penilaian mania dari verapamil
dalam 28 hari uji coba secara acak dari 40 pasien manik. Namun, dosis dan frekuensi pemberian
verapamil lebih rendah dari biasanya efektif, dan kedua kelompok masih cukup gejala pada
akhir persidangan. Penelitian negatif kedua adalah percobaan tugas acak dari 32 pasien akut
manik, kebanyakan dari mereka psikotik, dengan plasebo atau verapamil diberikan tiga kali
per hari. Kedua kelompok memiliki pengurangan sama ringan dan statistik tidak signifikan
dalam mania dan depresi Peringkat skor skala. Namun, pasien hanya tetap dalam perawatan
selama rata-rata 9,3 (verapamil) menjadi 13,3 (plasebo) hari, durasi pengobatan yang tidak
akan dianggap memadai untuk setiap obat antimanik.Kebanyakan pasien dalam praktek klinis
dengan mania psikotik akan diobati dengan obat antipsikotik bersama dengan atau sebelum
obat antimanik. Selain itu, meskipun penulis menyatakan bahwa dosis verapamil dapat
disesuaikan untuk sebanyak 480 mg per hari, dosis yang sebenarnya diterima tidak dicatat, dan
verapamil tidak mungkin telah diberikan cukup sering untuk mencapai steady state akut.
Akhirnya, tidak ada data yang disajikan untuk menentukan apakah pasien telah disembuhkan
dengan lithium atau perawatan lainnya; pasien yang telah merespon monoterapi verapamil di
kebanyakan studi juga telah responsif terhadap lithium.