Farmaka

Volume 4 Nomor 4 Suplemen 1 321

REVIEW : TEKNIK PENINGKATAN KELARUTAN OBAT

Willybrordus Yoga P.A.P.1, Rini Hendriani2

Fakultas Farmasi Universitas Padjadjaran
Jl. Raya Bandung Sumedang km 21 Jatinangor 45363

willybrordus1908@gmail.com

Abstrak

Kelarutan merupakan parameter penting bagi suatu obat dalam mencapai konsentrasi
yang dibutuhkan untuk menghasilkan respon farmakologi. Banyak obat memiliki kelarutan yang
buruk di dalam air, padahal obat harus berada dalam bentuk terlarut ketika akan diabsorpsi.
Banyak teknik yang telah dikembangkan untuk peningkatan kelarutan obat meliputi modifikasi
fisik, modifikasi kimia, ataupun teknik lain.

Kata kunci: Kelarutan, Peningkatan, Obat

Abstract

Solubility is an important parameter in pharmaceutical. The solubility of drugs have a role

to determine concentration to achieve the required pharmacological response. Any drugs to be
absorbed must be in the form of solution. Many techniques have been developed to increase the
solubility which include physical and chemical modification and other method.

Keywords : Solubility, Increase, Drugs

Pendahuluan sirkulasi sistemik untuk menghasilkan

respon farmakologi (Edward dan Li, 2008;

Kelarutan merupakan keadaan suatu
Vemula et al., 2010). Obat yang memiliki
senyawa baik padat, cair, ataupun gas yang
kelarutan rendah dalam air sering
terlarut dalam padatan, cairan, atau gas yang
membutuhkan dosis yang tinggi untuk
akan membentuk larutan homogen.
mencapai konsentrasi terapeutik setelah
Kelarutan tersebut bergantung pada pelarut
pemberian oral. Umumnya obat yang
yang digunakan serta suhu dan tekanan
bersifat asam lemah atau basa lemah
(Lachman, 1986). Di bidang farmasi,
memiliki kelarutan terhadap air yang buruk
kelarutan memiliki peran penting dalam
(Savjani et al., 2012).
menentukan bentuk sediaan dan untuk

menentukan konsentrasi yang dicapai pada

Farmaka
Volume 4 Nomor 4 Suplemen 1 322

Pada sepuluh tahun terakhir ini, Dalam review ini akan dijabarkan

jumlah obat yang memiliki kelarutannya beberapa penelitian tentang berbagai cara

rendah semakin meningkat. Kelarutan obat dalam meningkatkan kelarutan suatu obat.

ini berkorelasi dengan bioavaibilitas

Metode
(Speiser, 1988). Umumnya obat dengan
Untuk review ini, digunakan sumber
kelarutan rendah, memiliki permeabilitas
data primer dari internet dengan
yang baik sehingga sering digolongkan
menggunakan mesin pencari/search engine
dalam kelas II menurut Biopharmaceutics
secara online seperti Google, NCBI,
Classification System (BCS). Efek negatif
Sciencedirect, Researchgate, Portalgaruda.
dari obat yang memiliki kelarutan rendah
Penelusuran lebih lanjut dilakukan secara
yaitu penyerapan buruk, efektivitas obat
manual berdasarkan pada daftar pustaka
akan berkurang, dan dosis yang dibutuhkan
yang relevan sehingga didapatkan sumber
akan lebih tinggi (Yellela, 2010; Sharma et
pencarian lain seperti menggunakan e-book
al., 2009; Kumar et al.,, 2011).
ataupun e-journal. Pustaka dipisahkan
Dilakukan pendekatan baru untuk
berdasarkan kualitas baik secara
memudahkan dan meningkatkan kelarutan
internasional ataupun secara nasional yang
serta laju disolusi obat dengan berbagai cara
terakreditasi.
berupa : perubahan bentuk fisik, perubahan
Hasil
bentuk kimia (Savjani et al., 2012),

penambahan eksipien hidrofilik, hingga Teknik untuk memperbaiki kelarutan

memodifikasi dan merubah struktur zat suatu obat dapat dikategorikan ke dalam

dengan dijadikan bentuk garamnya ataupun modifikasi fisik, modifikasi kimia, dan

dijadikan bentuk kokristalnya (Setyawan teknik lainnya (Savjani et al., 2012).

dkk., 2013)
Farmaka
Volume 4 Nomor 4 Suplemen 1 323

Tabel 1.1. Teknik Memperbaiki Kelarutan berdasarkan Modifikasi Fisik, Kimia, dan Teknik Lain

Teknik Contoh

Modifikasi Fisik / physical modification Pengecilan ukuran partikel (mikronisasi &

nanosuspensi)

Ko-kristal

Solid disperse

Teknik kriogenik

Modifikasi kimia / chemical modification Pembentukan garam

Penggunaan buffer

Perubahan pH

Teknik lain Penggunaan adjuvant (surfaktan)

Penggunaan kosolven

Hydrotrophy

Supercritial Fluid Process

Tabel 1.2. Teknik dan Peningkatan Kelarutan Obat dengan Berbagai Metode

Teknik Metode Kelarutan Referensi

Teknik lain Kombinasi penambahan surfaktan Meningkat (Noviza dkk.,

(Penggunaan Ryoto sugar ester dan kosolven 2015)

Surfaktan) propilen glikol dalam peningkatan

kelarutan parasetamol
Farmaka
Volume 4 Nomor 4 Suplemen 1 324

Modifikasi Fisika Pencampuran Kalsium Artovastatin Meningkat (Gozali dkk.,

(Pembentukan dengan Koformer Isonikotinamid 2014)

KoKristal) dengan metode solvent drop

grinding

Modifikasi Fisika Pencampuran Didanosin dengan Meningkat (Alatas dkk.,

(Pembentukan koformer nikotinamid 2014)

KoKristal) menggunakan metode slurry dan

pencampuran Didanosin dengan

menggunakan koformer L-arginin

dengan metode solvent evaporation

Teknik lain Pembentukan kompleks inklusi Meningkat (Indrawati

(Supercritical Fluid Ketoprofen dengan -Siklodekstrin dkk., 2013)

Process) dengan metode Karbondioksida

Superkritis

Metode Fisika ( Ko- Pembentukan komplek inklusi Meningkat (Widjaja dkk.,

presipitasi) Ketoprofen dengan Hidroksipropil 2014)

-Siklodekstrin

Modifikasi Fisika Pembentukan mikro-emulsi Meningkat (Qureshi et al.,

(Mikro-emulsi) Lovastatin 2015)

Modifikasi Fisika Pembentukan dispersi padat Meningkat (Sharma dan

(Dispersi padat) Carvedilol dengan PVP K30 Jain, 2010)

Modifikasi Fisika Pembentuka disperse padat Meningkat (Patel et al.,

(Dispersi padat) Benfotiamin dengan PVP K30 dan 2012)

HPMC E4

Pembahasan Mikronisasi
Farmaka
Volume 4 Nomor 4 Suplemen 1 325

Mikronisasi merupakan salah satu ditambahkan solven ataupun surfaktan.

teknik konvensional untuk mengurangi Nanosuspensi telah diaplikasikan untuk obat

ukuran partikel. Mikronisasi dapat oral dan parenteral dan memiliki hasil yang

meningkatkan laju disolusi obat dengan baik.

meningkatkan luas permukaannya. Ukuran

Pembuatan nanosuspensi dapat
partikel berkurang maka luas permukaan
dilakukan dengan cara homogenisasi dan
akan meningkat sehingga meningkatkan laju
penggilingan basah. Homogenisasi biasanya
disolusinya. Umumnya mikronisasi tidak
dilakukan untuk mengurangi ukuran partikel
cocok untuk obat yang memiliki dosis tinggi
dalam skala industri dan dapat menggunakan
karena tidak akan mengubah kejenuhan
homogenizer konvensional, sonikator
kelarutan obat tersebut (Blagden et al.,
ataupun high shear fluid processor. Sediaan
2007).
dibuat dalam bentuk suspensi kemudian

Nanosuspensi dimasukkan kedalam katup dan ditekan

dengan tekanan tinggi. Sehingga air akan

Teknologi nanosuspensi merupakan
menjadi gelembung dan akan keluar dari
teknik yang efisien untuk obat obat yang
katup yang memiliki ukuran nanopartikel.
bersifat hidrofobik. Nanosuspensi dapat
Mekanisme ini dapat memecah partikel
digunakan untuk obat yang memiliki
menjadi ukuran yang lebih kecil. Pada
kelarutan yang buruk di dalam air ataupun
penggilingan basah, zat disemprotkan
minyak. Ukuran partikel padat yang
dengan pelarut organik yang mudah
terdistribusi biasanya kurang dari satu
menguap kedalam larutan yang dipanaskan
mikron dengan ukuran partikel rata rata
sehingga akan terbentuk endapan dengan
200nm dan 600nm (Muller et al., 2000).
adanya surfaktan (Patel et al., 2011).
Nanosuspensi dilakukan dengan membuat

zat aktif menjadi nanokristal kemudian Solid Dispersi

Farmaka
Volume 4 Nomor 4 Suplemen 1 326

Solid dispersi / dispersi padat termasuk mempersiapkan campuran eutektik

salah satu teknik dalam meningkatkan yang sederhana. Sulfatiazol dan urea

disolusi, absorpsi dan efek terapi suatu obat. digunakan sebagai matriks yang

Dispersi padat mengacu kepada produk solid dilelehkan kemudian didinginkan.

yang minimal terdiri atas dua komponen Campuran obat dan pembawa hanya

yang berbeda, yang memiliki matriks mengalami pemanasan dengan suhu

hidrofilik dan hidrofobik. Untuk senyawa tinggi selama satu menit sehingga

hidrofilik yang umum digunakan adalah obat termolabil dapat diproses

polyvinylpyrrrolidone (PVP), poli etilen (Sekiguchi dan Noboru, 1961).

glikol (PEG). Surfaktan seperti Tween-80 b. Solvent evaporation method : Obat

juga dapat digunakan dalam dispersi padat dan pembawa dilarutkan dengan

(Savjani et al., 2012). Pada penelitian pelarut kemudian pelarut diuapkan

peningkatan kelarutan obat indometasin dibawah vakum sehingga akan

dengan menggunakan PEG4000 dan menghasilkan padatan. Metode ini

Gelucire 50/13 didapatkan hasil bahwa pertama kali dilakukan dengan

stuktur indometasin dengan PEG4000 akan menggunakan beta-karoten lipofilik

menghasilkan bentuk seperti Kristal dan dengan pvp (Tachibana dan

terjadi peningkatan disolusi (El-badry et al., Nakamura, 1965).

2009). Berbagai teknik dispersi padat

Teknik Kriogenik
digunakan untuk obat yang memiliki sifat
Teknik kriogenik telah dikembangkan untuk
hidrofobik dengan tujuan meningkatkan
meningkatkan kelarutan suatu obat dengan
kelarutan yaitu :
menciptakan partikel obat berbentuk amorf
a. Hot melt method / metode panas
dengan struktur nanopartikel dan memiliki
leleh : penggunaan metode ini untuk
porositas yang tinggi dengan kondisi suhu
Farmaka
Volume 4 Nomor 4 Suplemen 1 327

yang sangat rendah. Sehingga terbentuk meningkatkan kelarutan obat tersebut (Jain

serbuk kering yang dapat diperoleh dari et al., 2004).

proses pengeringan seperti freeze drying

Penambahan Surfaktan
(Leuenberger, 2002)
Penggunaan surfaktan khususnya

surfaktan non-ionik dapat meningkatkan

. kelarutan obat. Telah dilakukan penelitian

terhadap enrofloksasin dengan menggunakan

Pembentukan Garam
surfaktan dan kelarutannya meningkat
Metode yang paling mudah dan paling
hingga 26 kali (Seedher dan Agarwal, 2009).
umum untuk dilakukan adalah obat yang
Hidrotropi
memiliki sifat asam atau basa diubah

menjadi bentuk garamnya sehingga Hidrotropi merupakan proses

kelarutannya dan laju disolusinya dapat pelarutan dengan penambahan sejumlah

meningkat seperti aspirin, teofilin dan besar zat terlarut lain untuk meningkatkan

barbiturat (Patil dan Sahoo, 2010). kelarutan zat terlarut yang diinginkan di

dalam air. Senyawa yang bertindak sebagai

Pengaturan pH
agen hidrotropi merupakan senyawa ion
Obat dapat ditingkatkan kelarutannya
garam organik, senyawa asam/basa.
dalam air dengan adanya pengaturan pH.
Senyawa hidrotropi umumnya senyawa ion
Penggunaan buffer yang sesuai kapasitas dan
garam organik, dengan adanya penambahan
tolerabilitas pH sangat penting dalam
senyawa asam akan meningkatkan kelarutan
pengaturan pH. Bila eksipien yang terlarut
senyawa yang kurang larut dalam air, proses
menyebabkan pH lingkungan lebih tinggi
ini disebut salting in sedangkan zat yang
dibandingkan pKa obat asam lemah maka
menurunkan kelarutan disebut salting out.
Farmaka
Volume 4 Nomor 4 Suplemen 1 328

Beberapa garam dengan jumlah kation dan dapat menarik obat obat yang memiliki

anion yang besar memiliki kelarutan yang sifat termolabil, selain itu gas karbon

tinggi dalam larutan berair. Klasifikasi dioksida tidak toksik dan murah (Sareen et

senyawa hidrotrop berdasarkan struktur al., 2012; Dohrn et al., 2007).

molekul sangat sulit, karena banyak variasi

Ko-kristal
senyawa yang memiliki sifat ini seperti
Kokristal merupakan senyawa padat
etanol, alcohol aromatik, alkaloid (kafein
yang terdiri atas dua atau lebih komponen
dan nikotin) dan surfaktan ionik seperti SDS
padat yang membentuk satu kisi kristal yang
(Sodium dodecyl sulphate) (Patil dan Sahoo,
berbeda dan dihubungkan dengan adanya
2010).
ikatan antar molekul seperti ikatan hydrogen
Supercritial Fluid Process / Fluida
dan Van der Waals. Metode kokristal
Superkritis
memiliki berbagai keuntungan yaitu tidak

Fluida superkritis yaitu ketika suatu akan mempengaruhi farmakologi dan hanya

zat berada pada suhu dan tekanan yang mempengaruhi kelarutan, laju disolusi dan

berada di atas titik termodinamika. Teknik kompresibilitas (Zaini dkk., 2011).

Fluida superkritis ini dapat diterapkan untuk Dilakukan penelitian kokristal dengan

meningkatkan kelarutan obat. Dalam menggunakan artovastatin dengan

penelitian ini, disperse padat karbamazepin isonikotinamid dan memiliki hasil

dengan PEG4000 di dalam aseton di sebuah peningkatan kelarutan sebesar 85.53% selain

bejana. Kemudian ditambahkan CO2 itu dengan dibentuk kokristal terjadi

superkritis sehingga didapatkan partikel peningkatan disolusi sebesar 3.28% (Gozali,

bebas pelarut. Penggunaan gas karbon 2014).

dioksida ini memiliki keuntungan karena

Simpulan
suhunya rendah dan tekanan yang membuat
Farmaka
Volume 4 Nomor 4 Suplemen 1 329

Kelarutan obat merupakan salah satu Nikotinamid Atau L-Arginin. J

tahapan penting dalam absorpsi obat di Sains Mater Indones.

dalam saluran pencernaan. Berbagai teknik 2014;15(2):94102.

dapat digunakan untuk meningkatkan Blagden, N., M. de Matas, P.T. Gavan, dan

kelarutan obat. Dapat digunakan satu metode P.York. Crystal Engineering of

atau kombinasi metode (metode fisika , Pharmaceutical Ingredient to

kimia ataupun teknik lain) agar mencapai Improve Solubility and

tujuan formulasi yang lebih baik, Dissolution Rates. Elsevier,

bioavaibilitas obat yang lebih, mampu untuk 2007;59:617-630.

mengurangi dosis bahkan mengurangi biaya Dohrn R., Bertakis E., Behrend O., Voutsas

produksi. E., Tassios D. Melting Point

Depression by Using Supercritical

Ucapan Terima Kasih
CO2 for A Novel Melt Dispersion
Dalam menyelesaikan review ini,
Micronization Process. J Mol Liq,
penulis menyadari banyak pihak yang telah
2007;131:53-59.
membantu. Penulis ingin mengucapkan
Edward K.H. dan D.Li. Solubility in
terima kasih kepada Bapak Rizky Abdullah
Drug Like Properties : Concept,
selaku dosen metodologi dan penelitian, dan
Structure, Design, and Methods,
kepada teman-teman Farmasi UNPAD 2013
from ADME to Toxicity
yang telah membantu.
Optimization. Elsevier.2008;56

Daftar Pustaka El-badry Mahmoud, Gihan Fetih,

Mohamed Fathy. Improvement of

Alatas F, Soewandhi SN, Sasongko L.
Solubility and Dissolution Rate of
Kelarutan dan Stabilitas Kimia
Indomethacin by Solid
Kompleks Didanosin Dengan
Dispersions in Gelucire 50/13 and
Farmaka
Volume 4 Nomor 4 Suplemen 1 330

PEG4000. Saudi Pharmaceutical Hydrophobic Drugs. Pharmacie

Journal. 2009;17(3):217-225. Globale.2011;3(3): 001007.

Gozali Dolih, Husein H.Bahti, Sundani Lachman L., H.Lieberman dan J.N. Kanig.

N.Soewandhi, dan Marline The Theory and Practice of

Abdassah. Pembentukan Kokristal Industrial Pharmacy Edisi ke-3.

Antara Kalium Atorvastatin Amerika Serikat : Lea &

dengan Isonikotinamid dan Febiger.1986.

Karakterisasinya. Jurnal Sains Leuenberger H. Spray Freeze Drying The

Materi Indonesia, Process of Choice for Low Water

2014;15(2):103-110. Soluble Drugs? Journal of

Indrawati S, Rohmah N, Rahmawati Y. Nanoparticle Research.

Penggunaan Karbondioksida 2002;4(1):111-119.

Superkritis dalam Pembentukan Muller RH, Jacobs C, Kayser O.

Kompleks Inklusi. J Tek POMITS. Nanosuspensions for the

2013;2(1):13. formulation of poorly soluble

Jain A, Ran Y, Yalkowsky SH. Effect of drugs. Pharmaceutical Emulsions

pH-sodium lauryl sulfate and Suspensions. 2000;105:383-

combination on solubilization of 407.

PG-300995 (an Anti-HIV agent): Noviza D, Febriyanti N, Umar S.

A technical note. AAPS Solubilsasi Parasetamol dengan

PharmSciTech. 2004;5(3):65-67. Ryoto Sugar Ester dan Propilen

Kumar A., S. K. Sahoo, K. Padhee, P. S. Glikol. J Sains Farm Klin.

Kochar, A. Sathapathy, and N. 2015;01(02):1329.

Pathak. Review on Solubility Patel SM, Patel RP, Prajapati BG.

Enhancement Techniques for Solubility enhancement of

Farmaka
Volume 4 Nomor 4 Suplemen 1 331

benfotiamine, a lipid derivative of Rabbits. Asian J Pharm Sci. ;

thiamine by solid dispersion 2015;10(1):4056.

technique. Journal of Pharmacy & Sareen S, Mathew G, Joseph L.

Bioallied Sciences. 2012;4:104- Improvement In Solubility Of

S105. Poor Water-Soluble Drugs By

Patel, Vishal R., and Y. K. Agrawal. Solid Dispersion. International

Nanosuspension: An Approach to Journal of Pharmaceutical

Enhance Solubility of Investigation. 2012;2(1):12-17.

Drugs. Journal of Advanced Savjani Ketan T., Anuradha K. Gajjar, dan

Pharmaceutical Technology & Jignasa K. Savjani. Drug

Research . 2011;2(2): 8187. Solubility: Importance and

Patil S.V, dan Sahoo S.K. Pharmaceutical Enhancement Techniques. ISRN

Overview of Spherical Pharmaceutics.2012;(2012):

Crystallization. Der Pharmacia 195727.

Letter. 2010;2(1):421-426. Seedher N, Agarwal P. Various Solvent

Qureshi MJ, Mallikarjun C, Kian WG. Systems for Solubility

Enhancement Of Solubility And Enhancement of

Therapeutic Potential Of Poorly Enrofloxacin. Indian Journal of

Soluble Lovastatin By SMEDDS Pharmaceutical Sciences.

Formulation Adsorbed On 2009;71(1):82-87.

Directly Compressed Spray Dried Sekiguchi Keiji, dan Noboru Obi. Studies

Magnesium Aluminometasilicate on Absorption of Eutectic

Liquid Loadable Tablets: A Study Mixture.I. A Comparison of The

In Diet Induced Hyperlipidemic Behavior of Eutectic Mixture of

Sulfathiazole and that of Ordinary

Farmaka
Volume 4 Nomor 4 Suplemen 1 332

Sulfathiazole in Man. Chem nanosuspensions for the

Pharm Bull. 1961;9:866-872. formulation of poorly soluble

Setyawan Dwi, Retno Sari, Helmy Yusuf, drugs. Medpharm Stuttgart:

Riesta Primaharinastiti. Scientific Publishers, pp. 1528.

Preparation and Characterization 1998.

of Artesunate-Nicotinamide Tachibana T, Nakamura A,. A Method Of

Cocrystal by Solvent Evaporation Preparing An Aqueous Colloidal

and Slurry Method. Asian Journal Dispersion of Organic Materials

of Pharmaceutical and Clinical by Using Water-Soluble

Researc. 2013;7(1):62-65. Polymers: Dispersion of Beta-

Sharma A, Jain CP. Preparation and Carotene by Polyvinylpyrralidone.

characterization of solid Kolloid-Z. Polym.

dispersions of carvedilol with PVP 1965;203(2):130-133.

K30. Research in Pharmaceutical Vemula V.R., V.Lagishetty, dan S.Lingala.

Sciences. 2010;5(1):49-56. Solubility Enhancement

Sharma D., M. Soni, S. Kumar, and G. D. Techniques. International Journal

Gupta, Solubility of Pharmaceutical Science Review

EnhancementEminent Role in and Research. 2010;5(1):41 51.

Poorly Soluble Drugs, Research Widjaja B, Radjaram A, Utami HW. Studi

Journal of Pharmacy and Kelarutan Dan Disolusi Kompleks

Technology. 2009;2(2):220224. Inklusi Ketoprofen-Hidroksipropil

Speiser, PP. Poorly soluble drugs: a -Siklodekstrin (Dibuat Dengan

challenge in drug delivery. In Metode Kopresipitasi). J Farm dan

Mller RH, Benita S, Bhm B Ilmu Kefarmasian Indonesia.

(eds). Emulsions and 2014;1(1):313.

Farmaka
Volume 4 Nomor 4 Suplemen 1 333

Yellela, S.R.K. Pharmaceutical

Technologies for Enhancing Oral

Bioavability of Poorly Soluble

Drugs. Journal of Bioequivalence

& Bioavaibilit. 2010;2(2):28-36.

Zaini E., A.Halim, S.N.Soewandhi dan

D.Setiawan. "Peningkatan Laju

Pelarutan Trimetoprim Melalui

Metode Ko-Kristalisasi Dengan

Nikotinamida." Jurnal Farmasi

Indonesia, 2011;5(4); 205 -212.