STATIN DAN RISIKO KEKAMBUHAN STROKE SERTA KEMATIAN

SETELAH STROKE ISKEMIK: CATATAN KASUS STROKE FUKUOKA

Noriko Makihara, Masahiro Kamouchi, Jun Hata, Ryu Matsuo, Tetsuro Ago, Junya
Kuroda, Takahiro Kuwashiro, Hiroshi Sugimori, Takanari Kitazono, dan Segenap
Peneliti Kasus Stroke Fukuoka

ABSTRAK
Latar belakang dan tujuan: uji klinis baru-baru ini menunjukkan bahwa
pengobatan dengan statin dosis tinggi dapat mengurangi risiko kekambuhan stroke.
Namun, dosis yang disetujui di Jepang jauh lebih rendah daripada penelitian sebelumnya.
Penelitian ini bertujuan untuk menjelaskan apakah dosis statin yang diresepkan dapat
mengurangi risiko kejadian serebrovaskular (CVE: rekurensi stroke atau serangan
iskemik transien) dan semua penyebab kematian pada kelompok pasien Jepang dengan
stroke iskemik yang pertama.
Metode: 2822 pasien dengan stroke iskemik akut pertama diantara bulan Juni
2007 sampai Februari 2011 yang terdaftar di Catatan Kasus Stroke Fukuoka
dikelompokkan menjadi kelompok pengguna statin (n = 993) dan kelompok non-
pengguna (n = 1829) saat keluar dari rumah sakit dan ditindaklanjuti sampai Maret 2012.
Kami menilai risiko kumulatif CVE dan semua penyebab kematian dengan metode
KaplaneMeier, serta menghitung rasio hazard (HR) dan 95% confidential intervals (CI)
dengan menggunakan model Cox proportional hazard.
Hasil: Selama masa tindak lanjut (median, 2,0 tahun), 305 pasien terkena CVE
dan 345 meninggal. Risiko CVE dan kematian setelah 4 tahun pada kelompok pengguna
statin secara signifikan lebih rendah dibandingkan kelompok non-pengguna (13,8%
berbanding 19,5%, P = 0,005 untuk CVE; 11,8% berbanding 21,7%, P <0,001 untuk
kematian). Setelah disesuaikan dengan beberapa faktor perancu, pengobatan dengan
statin secara signifikan mengurangi risiko CVE (HR, 0,70; 95% CI, 0,53 sampai 0,92; P
= 0,011) dan semua penyebab kematian (HR, 0,67; 95% CI, 0,50 sampai 0,89; P = 0,006).
Kesimpulan: Penelitian kami menunjukkan bahwa statin dosis rendah dapat
mengurangi risiko CVE dan kematian pada pasien Jepang dengan stroke iskemik akut.
PENDAHULUAN
Banyak uji coba terkontrol secara acak menemukan bahwa pengobatan dengan 3-
hydroxy-3-methylglutaryl coenzyme A reductase inhibitors (statins) bermanfaat untuk
pencegahan stroke. Pengobatan dengan statin dosis tinggi juga dapat mengurangi risiko
rekurensi stroke. Baru-baru ini, uji coba Stroke Prevention by Aggressive Reduction in
Cholesterol Levels (SPARCL), menunjukkan bahwa atorvastatin dosis tinggi (80 mg)
dapat menurunkan risiko kekambuhan stroke pada pasien yang belum lama mendapat
serangan stroke atau serangan iskemik transien (Transient Ischemic Attack; TIA). Dalam
sebuah meta-analisis terkontrol secara acak, termasuk percobaan SPARCL, pemberian
statin ditemukan dapat penurunan risiko relatif rekurensi stroke secara signifikan.
Namun, dosis maksimal atorvastatin yang disetujui oleh Kementerian Kesehatan,
Perburuhan dan Kesejahteraan Jepang adalah 20 mg untuk hiperkolesterolemia. Dosis
statin lain yang digunakan di Jepang juga jauh lebih rendah daripada penelitian
sebelumnya.
Keefektifan statin dalam dosis yang rendah daripada yang dilaporkan sebelumnya
dalam mengurangi risiko rekurensi stroke setelah stroke iskemik masih dipertanyakan.
Selain itu, berbagai jenis statin diresepkan dalam berbagai dosis dan kepatuhan
pengobatan yang menurun seiring waktu dalam praktik medis normal. Oleh karena itu,
efek yang diharapkan mungkin tidak diperoleh dengan penggunaan praktis. Tujuan dari
penelitian ini adalah untuk menjelaskan apakah pemberian statin saat keluar dari rumah
sakit terkait dengan penurunan risiko rekurensi stroke dan kematian setelah stroke
iskemik yang pertama melalui analisa sekelompok besar pasien dengan stroke iskemik
akut di Jepang.

METODE
Subjek
Pencatatan Kasus Stroke Fukuoka (Fukuoka Stroke Registry; FSR) adalah
pencatatan multisenter berbasis rumah sakit terhadap pasien stroke akut. Desain
penelitian telah dilaporkan sebelumnya. Rumah Sakit Universitas Kyushu dan enam pusat
stroke di Fukuoka, Jepang berpartisipasi dalam pencatatan ini. Pasien mengerti mengenai
tujuan penelitian, perancangan, dan risiko serta manfaat partisipasi. Semua pasien juga
telah memberikan persetujuan secara tertulis. Data berupa karakteristik demografi,
riwayat medis, perawatan pra-rumah sakit, perawatan darurat, perawatan di rumah sakit,
kemampuan pengelolaan aktivitas kehidupan sehari-hari, gejala neurologis, dan data
laboratorium selama rawat inap dikumpulkan secara prospektif.
Stroke didefinisikan sebagai defisit neurologis fokal akibat iskemia otak atau
perdarahan yang terjadi secara mendadak. Semua pasien dalam penelitian ini menjalani
pemeriksaan pencitraan otak (computed tomography atau magnetic resonance imaging).
Stroke digolongkan ke dalam beberapa kelompok, yaitu stroke iskemik, perdarahan
intraserebral, hemoragik subarachnoid, atau jenis stroke lainnya. Stroke iskemik secara
lebih lanjut dikategorikan menjadi beberapa subtipe sesuai dengan kriteria Uji Coba Org
10172 pada Terapi Stroke Akut, dan stroke non-kardioembolik didefinisikan sebagai
oklusi pembuluh darah kecil, penyakit arteri besar, atau dari etiologi lain yang ditentukan
atau belum ditentukan. Dari 4535 kasus stroke yang ditayangkan dalam waktu 7 hari
setelah serangan, yang didaftarkan dari Juni 2007 sampai Februari 2011, 3886 kasus
diklasifikasikan sebagai stroke iskemik. Setelah mengecualikan 908 kasus dengan stroke
sebelumnya dan 156 kasus kekambuhan stroke atau kematian selama rawat inap, 2.822
pasien dengan stroke iskemik pertama dimasukkan dalam penelitian ini.
Penilaian klinis
Karakteristik dasar seperti faktor demografi, faktor risiko, komorbiditas
kardiovaskular, profil lipid (kolesterol total, kolesterol low-density lipoprotein [LDL],
kolesterol high-density lipoprotein [HDL], dan kadar trigliserida) dan skor Skala Stroke
National Institutes of Health dinilai pada pasien pertama kali masuk rumah sakit.
Merokok didefinisikan sebagai kebiasaan merokok saat ini atau sebelumnya. Hipertensi
didefinisikan sebagai riwayat tekanan darah sistolik 140 mmHg atau tekanan darah
diastolik 90 mmHg, atau riwayat pengobatan dengan obat antihipertensi. Diabetes
mellitus didefinisikan sebagai kadar glukosa darah puasa 126 mg/dL, hasil tes toleransi
75 g glukosa oral positif sebelumnya, atau riwayat pengobatan dengan obat anti-
diabetes. Penyakit jantung koroner didefinisikan sebagai riwayat angina pectoris, infark
miokard, intervensi koroner perkutan, atau operasi cangkok bypass arteri koroner.
Penyakit ginjal kronis didefinisikan sebagai laju filtrasi glomerular (GFR) <60 mL/min
atau 1,73 m2 atau proteinuria. GFR dihitung dengan menggunakan persamaan yang
diusulkan oleh Japanese Society of Nephrology: GFR (mL/min/1,73 m2)=194 X Cr-1,094
X Usia-0,287 (X 0,739 jika perempuan).
 Obat-obatan seperti statin, antitrombotik, dan antihipertensi dicatat pada saat
keluar dari rumah sakit. Statin diberikan berdasarkan pertimbangan masing-masing ahli
saraf berdasarkan Japanese Atherosclerosis Society Guidelines, yaitu ketika saat nilai
kolesterol LDL adalah 120 mg/dl (100 mg/dl jika pasien yang memiliki penyakit jantung
koroner) keatas. Pengguna statin didefinisikan sebagai pasien yang yang diresepkan statin
saat keluar dari rumah sakit.
Hasil klinis
Hasil utama adalah kejadian serebrovaskular (CVEs) yang termasuk rekurensi
stroke dan TIA. Hasil sekunder adalah kematian karena sebab apapun. Semua pasien
ditindaklanjuti pada usia 3, 6, dan 12 bulan setelah serangan, dan setiap tahun setelahnya
sampai Maret 2012, melalui wawancara langsung atau tidak langsung oleh perawat
terlatih dengan data klinis. Bila diperlukan rincian tentang kekambuhan stroke lebih
banyak dicari melalui dokter umum atau catatan rumah sakit. Semua informasi ditinjau
oleh anggota komite yang berdasarkan pada latar belakang klinis pasien.
Analisa Statistik
Semua analisis statistik dilakukan dengan menggunakan perangkat lunak JMP,
versi 9 (SAS Institute Inc. Cary, NC). Karakteristik dasar menggunakan uji 2, uji t tidak
berpasangan, atau uji Wilcoxon rank sum. Risiko kumulatif CVE atau kematian selama
masa tindak lanjut diperkirakan dengan metode KaplaneMeier. Perbedaan dalam risiko
kumulatif antara kelompok pengguna statin dan non-pengguna dibandingkan dengan
menggunakan uji log-rank. Model hazard proporsional Cox digunakan untuk menghitung
rasio hazard (HR) dan interval kepercayaan 95% (CI) untuk hasil studi dengan
penyesuaian usia dan kelamin, dan penyesuaian multivariat. Analisis kepekaan dilakukan
di antara 2208 pasien dengan stroke non-cardioembolic di awal. Analisis subkelompok
dilakukan sesuai usia (<70 tahun atau 70 tahun) dan jenis kelamin, serta heterogenitas
dalam HR antar subkelompok diuji dengan menambahkan istilah interaksi multiplikatif
ke model Cox yang sesuai. Nilai probabilitas <0,05 dianggap signifikan secara statistik.

RESULT
Karakteristik Pasien
Karakteristik pasien ditunjukkan pada Tabel 1. Dari 2822 pasien yang termasuk
dalam penelitian ini, 993 (35,2%) diobati dengan statin saat keluar dari rumah sakit. Jenis
dan dosis statin yang diresepkan pada pasien dalam penelitian ini ditunjukkan pada Tabel
tambahan. Di antara pasien yang diobati dengan statin saat keluar dari rumah sakit, 377
pasien telah menjalani pengobatan statin sebelum serangan stroke tetapi 616 pasien
lainnya mulai menerima statin selama masa rawat inap. Pengguna statin memiliki usia
rata-rata lebih rendah daripada kelompok non-pengguna. Pengguna statin juga lebih
cenderung wanita dengan memiliki riwayat hipertensi, diabetes melitus, dan penyakit
jantung koroner daripada pengguna non-pengguna. Obat anti-thrombotic dan
antihipertensi lebih sering diberikan pada pengguna statin daripada pengguna non-
pengguna. Fibrilasi atrium dan stroke cardioembolic kurang lazim pada pengguna statin
daripada pada pengguna non-pengguna. Kolesterol total, kadar kolesterol LDL, dan
trigliserida saat masuk secara signifikan lebih tinggi pada kelompok pengguna statin
daripada pada pengguna non-pengguna. Gejala neurologis kurang parah pada pengguna
statin dibanding pengguna non-pengguna.
Tabel 1. Karakteristik Dasar

Pengguna Statin Non-Pengguna Nilai p

n = 993 Statin
n = 1829
Umur (tahun) 70,0 10,9 0,001
Wanita 453 (45,6) < 0,001
Faktor Resiko
Merokok 476 (47,9) 0,106
Hipertensi 836 (84,2) < 0,001
Diabetes Mellitus 388 (39,1) < 0,001
Fibrilasi Atrium 147 (14,8) < 0,001
Penyakit Jantung 185 (18,6) < 0,001
Koroner
Penyakit Ginjal 332 (33,6) 0.436
Akut
Subtipe Stroke < 0,001
Oklusi Pembuluh 260 (26,2)
Darah Kecil
 Penyakit Pembuluh 239 (24,1)
Darah Besar
Kardioembolik 139 (14,0)
Lainnya 355 (35,7)
Terapi Statin 377 (38,0) < 0,001
Sebelum Stroke
Profil Lipid Saat Masuk Rumah Sakit (mg/dL)
Kolesterol total 215,4 44,7 < 0,001
LDL 132,3 39,6 < 0,001
HDL 52,6 13,9 0,644
Trigliserida 144,5 91,7 < 0,001
Skor Skala Stroke 3 (1-5) < 0,001
NIH
Obat yang Diresepkan Saat Keluar dari RS
Anti-trombotik 980 (98,7) < 0,001
Anti-platelet 834 (84,0) < 0,001
Anti-koagulan 227 (22,9) < 0,001
Anti-hipertensi 520 (52,4) < 0,001

Data adalah jumlah pasien (%), median (kisaran interkuartil) untuk variabel
terputus, dan mean SD untuk variabel kontinyu. Pengguna statin didefinisikan sebagai
pasien yang diresepkan dengan statin saat keluar dari rumah sakit.

Keseluruhan CVE dan angka kematian

Durasi rata-rata masa tindak lanjut adalah 2,0 tahun setelah onset stroke (kisaran
interkuartil 1,0-3,0 tahun). CVE terjadi pada 305 pasien selama masa tindak lanjut,
termasuk 221 kasus stroke iskemik, 33 perdarahan intraserebral, 3 hemoragik
subarachnoid, 29 jenis yang tidak diketahui, dan 19 dari TIA. Risiko kumulatif CVE pada
4 tahun secara signifikan lebih rendah pada pengguna statin daripada pengguna non-
pengguna (13,8% berbanding 19,5%, P = 0,005). Setelah penyesuaian usia dan kelamin
serta penyesuaian multivariat, pengobatan statin dikaitkan secara independen dengan
risiko CVE yang berkurang (HR, 0,70; 95% CI, 0,53 sampai 0,92; P = 0,011 pada model
penyesuaian multivariat; Tabel 2).
Ada 345 kematian selama masa tindak lanjut. Risiko kematian akibat kematian
pada 4 tahun adalah 11,8% pada pengguna statin dan 21,7% pada kelompok non-
pengguna (P <0,001). Setelah penyesuaian usia dan jenis kelamin serta penyesuaian
multivariat, pengobatan statin dikaitkan secara independen dengan penurunan risiko
kematian setelah stroke iskemik (HR, 0,67; 95% CI, 0,50 sampai 0,89; P = 0,006 dalam
model penyesuaian multivariat; Tabel 2).
Analisis sensitivitas di antara pasien dengan stroke non-cardioembolic
Dari 2208 pasien dengan stroke non-cardioembolic, CVE terjadi pada 235 pasien dan 204
meninggal selama masa tindak lanjut. Risiko kumulatif CVE dan kematian secara
signifikan lebih rendah pada pengguna statin daripada pengguna non-pengguna (CVE
13,5% berbanding 19,4%, P 1/4 0,006; kematian 11,2% berbanding 17,1%, P <0,001).
Setelah penyesuaian multivariat, penggunaan statin secara independen terkait dengan
penurunan risiko CVE (HR, 0,66; 95% CI, 0,49 sampai 0,89; P 1/4 0,007) dan cenderung
dikaitkan dengan tingkat kematian yang rendah (HR, 0,75; 95% CI, 0,53 sampai 1,04; P
1/4 0,084; Tabel 2).

Tabel 2. Rasio Bahaya Penggunaan Statin untuk Subpopulasi Subtipe Keseluruhan dan
Stroke

Kejadian CVE Kematian

Kejadi Kejadi H 95 Nil Kejadi Kejadi H 95 Nilai
an an R % ai p an an R % p
pada pada CI pada pada CI
kelom kelom kelom kelom
pok pok pok pok
penggu non- penggu non-
na penggu na penggu
statin na statin na
statin statin
 Keseluruh 85/993 220/18 73/993 272/18
an 29 29
Penyesuai 0.7 0.5 0.0 0.6 0.4 <0.0
an usia 5 8- 23 4 9- 01
dan jenis 0.9 0.8
kelamin 6 3
Penyesuai 0.7 0.5 0.0 0.6 0.5 0.00
an 0 3- 11 7 0- 6
multivaria 0.9 0.8
t 2 9
Subpopula 70/854 165/13 54/854 150/13
si non- 54 54
kardioemb
olik
Penyesuai 0.7 0.5 0.0 0.7 0.5 0.04
an usia 1 3- 14 3 3- 3
dan jenis 0.9 0.9
kelamin 3 9
Penyesuai 0.6 0.4 0.0 0.7 0.5 0.08
an 9 9- 07 5 3- 4
multivaria 0.8 1.0
t 9 4

Analisis subkelompok
Analisis subkelompok dilakukan sesuai usia dan jenis kelamin. HR yang
multivariat disesuaikan (95% CI) untuk CVE adalah 0,58 (0,36-0,92) pada kelompok usia
paruh baya (<70 tahun) dan 0,78 (0,55-1.10) pada kelompok lanjut usia (70 tahun) (P
untuk heterogenitas = 0,657), dan yang untuk kematian masing-masing adalah 0,70 (0,35-
1.35) dan 0,59 (0,43-0,81) (P untuk heterogenitas = 0,450). HR yang disesuaikan secara
multivariat (95% CI) untuk CVE adalah 0,68 (0,47-0,97) pada pria dan 0,70 (0,44-1,09)
pada wanita (P untuk heterogenitas = 0,938), dan yang untuk kematian adalah 0,81 (0,56-
1 .15) dan 0,50 (0,30-0,81), masing-masing (P untuk heterogenitas = 0,188). Tidak ada
bukti heterogenitas yang diamati antara kelompok usia atau antara pria dan wanita.

DISKUSI
Penelitian observasional prospektif multisenter berbasis rumah sakit ini
menunjukkan bahwa pengobatan dengan statin pada saat keluar dari rumah sakit secara
signifikan dapat penurunan risiko rekurensi CVE dan kematian setelah stroke iskemik.
Oleh karena itu, penggunaan statin praktis yang normal mungkin efektif untuk mencegah
rekurensi stroke dan memperbaiki kelangsungan hidup setelah stroke iskemik pada
populasi Jepang.
Beberapa meta-analisis uji coba terkontrol secara acak menemukan bahwa
pengobatan dengan statin mengurangi risiko bukan hanya stroke pertama kali tetapi juga
kekambuhan stroke. Selain itu, beberapa penelitian observasional juga menyarankan
bahwa statin mengurangi risiko kekambuhan stroke dan kematian setelah stroke. Namun,
dosis statin yang digunakan pada penelitian sebelumnya lebih tinggi daripada pada
penelitian saat ini. Tidak ada penelitian yang memberi bukti bahwa kisaran statin dosis
rendah yang digunakan dalam penelitian ini efektif untuk mengurangi risiko rekurensi
stroke. Di populasi Asia, statin dosis rendah ditunjukkan untuk mencapai kontrol lipid
yang cukup. Oleh karena itu, dosis statin yang optimal dapat bervariasi di antara
kelompok etnis. Jika dosis rendah juga efektif, hal ini menguntungkan karena mengurangi
risiko kejadian buruk atau stroke hemoragik. Studi validasi diperlukan mengenai efek
statin dosis rendah pada rekurensi stroke.
Jenis dan dosis statin bervariasi tergantung pada pasien individual dan dokter
umum dalam praktik normal. Secara umum, kepatuhan dengan terapi statin menurun
seiring berjalannya waktu. Namun, bukti tidak ada kaitannya dengan apakah efek statin
juga diamati pada praktik medis normal. Studi saat ini menunjukkan pada sekelompok
besar pasien Jepang dengan stroke iskemik akut yang memberi resep statin pada saat
keluar secara independen dikaitkan dengan penurunan risiko kambuhan CVE dan
kematian setelah disesuaikan dengan beberapa faktor perancu. Efek statin pada CVE dan
kematian serupa antara orang setengah baya dan orang tua, dan antara pria dan wanita.
Dalam kohort ini, statin dikaitkan dengan penurunan risiko rekurensi CVE pada pasien
dengan stroke non-cardioembolic. Pengobatan dengan statin mungkin efisien untuk
mencegah kekambuhan stroke pada pasien Jepang dengan stroke iskemik akibat
mekanisme trombotik dalam praktik normal.
Sebuah meta-analisis dan juga percobaan SPARCL menunjukkan bahwa
pengurangan risiko stroke pada pasien yang diobati dengan statin dikaitkan dengan
penurunan kadar kolesterol LDL. Analisis post-hoc pada percobaan SPARCL
menunjukkan bahwa risiko stroke relatif berkurang sebesar 28% pada pasien dengan
kadar kolesterol LDL <70 mg/dL dibandingkan dengan mereka yang memiliki kadar
kolesterol LDL> 100 mg/dL. Dalam penelitian ini, tingkat kolesterol LDL rata-rata saat
keluar dari rumah sakit lebih rendah pada pengguna statin (91,0 28,5 mg/dL) daripada
pengguna non-pengguna (108,3 28,3 mg/dL; P <0,001). Meskipun tingkat lipid jangka
panjang setelah keluar tidak tersedia dalam penelitian ini, tingkat kolesterol LDL yang
lebih rendah pada pengguna statin mungkin terkait dengan penurunan risiko rekurensi
stroke dan kematian setelah stroke iskemik.
Kekuatan dari penelitian ini meliputi desain pengamatan prospektif
multisenternya, tingginya tingkat pasien yang memberikan persetujuan untuk inklusi
(89% pasien yang memenuhi syarat), dan tingkat tindak lanjut yang tinggi (95%).
Penelitian ini juga hanya mendaftarkan pasien dengan stroke pertama kali untuk
menyingkirkan pasien yang mungkin telah menerima terapi pencegahan intensif setelah
stroke sebelumnya. Studi ini juga memiliki beberapa keterbatasan. Walaupun tidak ada
informasi mengenai kepatuhan penggunaan statin selama masa tindak lanjut, namun
ketidakpatuhan akan mengurangi perkiraan efek penggunaan statin. Karena diagnosis
subtipe stroke berulang pada dasarnya didasarkan pada wawancara telepon dan tidak
semua diputuskan oleh catatan medis termasuk pencitraan otak, sulit untuk menyelidiki
efek statin pada kekambuhan stroke pada setiap subtipe. Karena ini adalah penelitian
observasional, resep statin ditentukan oleh dokter yang hadir, yang menyebabkan perancu
oleh indikasi. Kami menggunakan model multivariat termasuk faktor-faktor yang
diidentifikasi dalam skor risiko untuk memprediksi kekambuhan pada pasien Jepang
dengan stroke iskemik (skor risiko stroke Fukuoka untuk orang Jepang: FSR-J), dan /
atau komponen yang relevan secara klinis. Selain faktor-faktor ini, faktor-faktor yang
tidak teridentifikasi mungkin juga terlibat dalam hubungan mereka sebagai pembaur.
Sebaliknya, mungkin ada kemungkinan penyesuaian lebih dalam model, sedangkan
hasilnya tidak berubah dalam analisis multivariat dengan model sederhana hanya dengan
faktor signifikan dalam analisis univariat.

Sumber terjemahan:
Makihara N, Kamouchi M, Hata J, Matsuo R, Ago T, Kuroda J et al. Statins and the risks
of stroke recurrence and death after ischemic stroke: The Fukuoka Stroke Registry.
Atherosclerosis. 2013;231(2):211-215.