Biosintesis Nukleotida

Biosintetis nukleotida Purin

Situs utama dari sintesis purin dalam hati. Sintesis dari nukleotida purin dimulai dengan
PRPP dan mengarah pada nukleotida sepenuhnya terbentuk pertama, 5'inosin-monophosphate
(IMP). Jalur ini yang digambarkan di bawah ini. Basis purin tanpa gugus ribosa terlampir
adalah hipoksantin. Basis purin dibangun di atas ribosa dengan beberapa amidotransferase
dan reaksi transformylation. Sintesis IMP membutuhkan lima mol ATP, dua mol glutamin,
salah satu mol glisin, satu mol CO 2, satu mol aspartate dan dua mol formate. Para gugus
formil dilakukan pada tetrahydrofolate (THF) dalam bentuk N 5, N 10-methenyl-THF dan N 10-formil-
THF.

Enzim nama:
1. Glutamin amidotransferase phosphoribosylpyrophosphate
2. Glycinamide sintase ribotide
3. Glycinamide transformylase ribotide
4. Formylglycinamide sintase
5. Sintase ribotide aminoimidazole
6. Karboksilase ribotide aminoimidazole
7. Succinylaminoimidazolecarboxamide sintase ribotide
8. Adenylosuccinate lyase
9. Transformylase aminoimidazole ribotide karboksamida
10. IMP cyclohydrolase
Sintesis membentuk nukleotida purin penuh pertama, monofosfat inosin, IMP dimulai dengan
5-phospho--ribosyl-1-pirofosfat, PRPP. Melalui serangkaian reaksi menggunakan ATP,
tetrahydrofolate (THF) derivatif, glutamin, glisin dan aspartate IMP ini menghasilkan jalur.
Tingkat membatasi reaksi dikatalisis oleh glutamin amidotransferase PRPP, enzim ditandai
dengan 1 pada Gambar tersebut. Struktur nucleobase dari IMP (hipoksantin) ditunjukkan.
IMP merupakan titik cabang untuk biosintesis purin, karena dapat dikonversi menjadi baik
AMP atau GMP melalui dua jalur reaksi yang berbeda. Jalur yang mengarah ke AMP
membutuhkan energi dalam bentuk GTP; yang mengarah ke GMP memerlukan energi dalam
bentuk ATP. Pemanfaatan GTP dalam jalur untuk sintesis AMP memungkinkan sel untuk
mengontrol proporsi AMP dan GMP untuk dekat kesetaraan. Akumulasi dari GTP berlebih
akan menyebabkan sintesis AMP dipercepat dari IMP sebaliknya, dengan mengorbankan
sintesis GMP. Sebaliknya, karena konversi IMP untuk GMP membutuhkan ATP, akumulasi
dari kelebihan ATP menyebabkan sintesis dipercepat GMP atas bahwa dari AMP.

Synthesis of AMP and GMP from IMP Sintesis AMP dan GMP dari IMP

back to the top kembali ke atas

Peraturan Sintesis Nukleotida Purine

Tingkat membatasi langkah-langkah penting dalam biosintesis purin terjadi pada langkah
pertama dua jalur tersebut. Sintesis PRPP oleh sintetase PRPP adalah umpan balik dihambat
oleh purin-5'-nukleotida (terutama AMP dan GMP). Kombinatorial pengaruh kedua
nukleotida yang terbesar, misalnya, inhibisi maksimal ketika ada konsentrasi yang benar dari
kedua adenin dan guanin nukleotida dicapai.
Reaksi amidotransferase dikatalisis oleh amidotransferase PRPP juga umpan balik dihambat
allosterically dengan mengikat ATP, ADP dan AMP pada satu situs hambat dan GTP, PDB
dan GMP di lain. Sebaliknya aktivitas enzim yang dirangsang oleh PRPP.
Selain itu, biosintesis purin diatur dalam jalur cabang dari IMP dengan AMP dan GMP.
Akumulasi dari kelebihan ATP menyebabkan sintesis percepatan GMP, dan kelebihan GTP
menyebabkan sintesis AMP dipercepat.
Katabolisme dan Pengangkatan Nukleotida
Purine
Katabolisme dari nukleotida purin akhirnya lead ke produksi asam urat yang larut dan
diekskresikan dalam urin sebagai kristal natrium urat.

Katabolisme Nukleotida Purine

Sintesis nukleotida dari basa purin dan nukleosida purin terjadi dalam serangkaian langkah-
langkah yang dikenal sebagai jalur penyelamatan. Dasar bebas purin, adenin, guanin, dan
hipoksantin, dapat dikonversi untuk nukleotida yang sesuai mereka dengan
phosphoribosylation. Dua enzim transferase kunci yang terlibat dalam penyelamatan dari
purin: fosforibosiltransferase adenosin (Aprt), yang mengkatalisis reaksi berikut:
adenine + PRPP <> AMP + PP i adenin + PRPP <-> AMP + PP i
dan-guanin fosforibosiltransferase hipoksantin (HGPRT), yang mengkatalisis reaksi berikut:
hypoxanthine + PRPP <> IMP + PP i hipoksantin + PRPP <-> IMP + PP i
guanine + PRPP <> GMP + PP i guanin + PRPP <-> GMP + PP i
Sebuah penting enzim kritis sisa barang purin dengan cepat membagi sel adalah deaminase
adenosin (ADA) yang mengkatalisis deaminasi adenosin untuk inosin. Kekurangan dalam
hasil ADA dalam gangguan yang disebut imunodefisiensi gabungan yang berat, SCID (dan
secara singkat diuraikan di bawah).

Salvage jalur untuk nukleotida purin

phosphorylases nukleotida Purine (PNPS) juga dapat berkontribusi untuk menyelamatkan

dari basis melalui pembalikan dari jalur katabolisme. Namun, jalur ini kurang signifikan
dibandingkan dikatalisis oleh phosphoribosyltransferases.
Sintesis AMP dari IMP dan menyelamatkan dari IMP melalui katabolisme AMP memiliki
efek bersih dari deaminating aspartat untuk fumarat. Proses ini telah disebut siklus nukleotida
purin (lihat diagram di bawah). Siklus ini sangat penting dalam sel otot. Peningkatan aktivitas
otot membuat permintaan peningkatan siklus TCA , untuk menghasilkan NADH lebih untuk
produksi ATP. Namun, otot tidak memiliki sebagian besar enzim reaksi anapleurotic utama.
Otot replenishes-siklus intermediet TCA dalam bentuk fumarat dihasilkan oleh siklus
nukleotida purin.

Siklus nukleotida purin melayani fungsi penting dalam berolahraga otot. Generasi fumarat
menyediakan otot rangka dengan hanya sumber 'atas substrat anapleurotic untuk siklus TCA .
Dalam rangka untuk melanjutkan operasi dari siklus selama latihan, protein otot harus
dimanfaatkan untuk memasok nitrogen amino untuk generasi aspartate. Generasi asparate
terjadi oleh reaksi transaminasi standar yang interconvert asam amino dengan -ketoglutarate
untuk membentuk glutamat dan glutamat dengan oksaloasetat untuk membentuk aspartat.
Myoadenylate deaminase adalah khusus isoenzyme AMP deaminase otot, dan kekurangan
dalam deaminase myoadenylate menyebabkan kelelahan pasca-latihan, kram dan mialgia.

Signifikansi klinis Metabolisme Purine

Masalah klinis yang berhubungan dengan metabolisme nukleotida pada manusia sebagian
besar adalah hasil dari katabolisme abnormal purin. Para klinis konsekuensi dari berbagai
metabolisme abnormal purin dari ringan dan bahkan fatal gangguan parah. Manifestasi klinis
dari katabolisme purin abnormal timbul dari hal tdk dpt memecahkan produk sampingan dari
degradasi, asam urat. Gout adalah suatu kondisi yang dihasilkan dari pengendapan asam urat
sebagai monosodium urat (MSU) atau kalsium pirofosfat dihidrat (CPPD) kristal dalam
cairan sinovial sendi , yang menyebabkan peradangan berat dan arthritis. The inflammatory
response is due to the crystals engaging the caspase-1-activating inflammasome resulting in
the production of interleukin-1 (IL-1) and IL-18. Respon inflamasi ini disebabkan oleh
kristal melibatkan caspase-1-mengaktifkan inflammasome mengakibatkan produksi
interleukin-1 (IL-1) dan IL-18. Sebagian besar bentuk gout adalah hasil produksi kelebihan
dan katabolisme purin akibat atau kekurangan parsial dalam enzim penyelamatan, HGPRT.
Sebagian besar bentuk encok dapat diobati dengan mengelola antimetabolit: allopurinol.
Senyawa ini adalah analog struktural yang sangat menghambat hipoksantin xanthine oxidase.
Dua gangguan berat, keduanya cukup baik dijelaskan, berkaitan dengan cacat dalam
metabolisme purin: -Nyhan sindrom Lesch dan berat penyakit imunodefisiensi gabungan
(SCID) . Lesch-Nyhan sindrom hasil dari hilangnya gen HGPRT fungsional. Kelainan ini
diwariskan sebagai suatu sifat terkait seks, dengan HGPRT gen pada kromosom X (Xq26-
q27.2). Pasien dengan pameran ini cacat bukan hanya gejala yang parah gout tetapi juga
kerusakan parah sistem saraf. Dalam kebanyakan kasus serius, pasien resor untuk melukai
diri sendiri. . Kematian biasanya terjadi sebelum pasien mencapai tahun ke-20 mereka.
SCID yang paling sering (90%) yang disebabkan oleh kekurangan dalam enzim adenosin
deaminase (ADA). Ini adalah enzim yang bertanggung jawab untuk mengubah adenosin
untuk inosin dalam katabolisme dari purin. Kekurangan ini selektif mengarah pada
penghancuran B dan limfosit T, sel-sel yang mount respon imun. Dengan tidak adanya ADA,
deoxyadenosine difosforilasi menjadi menghasilkan tingkat dATP yang 50 kali lipat lebih
tinggi dari biasanya. Tingkat sangat tinggi di limfosit, yang memiliki jumlah berlimpah dari
enzim penyelamatan, termasuk kinase nukleosida. Konsentrasi tinggi dari dATP
ribonucleotide menghambat reduktase (lihat di bawah), sehingga mencegah dNTP lain dari
yang dihasilkan. The net effect is to inhibit DNA synthesis. Efek bersih adalah untuk
menghambat sintesis DNA. Since lymphocytes must be able to proliferate dramatically in
response to antigenic challenge, the inability to synthesize DNA seriously impairs the
immune responses, and the disease is usually fatal in infancy unless special protective
measures are taken. Sejak limfosit harus mampu berkembang biak secara dramatis dalam
menanggapi tantangan antigen, ketidakmampuan untuk mensintesis DNA serius merusak
respon imun, dan penyakit ini biasanya berakibat fatal pada masa bayi kecuali tindakan
pengamanan khusus yang diambil. A less severe immunodeficiency results when there is a
lack of purine nucleoside phosphorylase (PNP), another purine-degradative enzyme. Sebuah
Immunodeficiency hasil kurang parah ketika ada kurangnya fosforilasa nukleosida purin
(PNP), lain-degradatif enzim purin.
One of the many glycogen storage diseases von Gierke disease also leads to excessive uric
acid production. Salah satu dari banyak penyakit penyimpanan glikogen Gierke penyakit von
juga menyebabkan produksi asam urat berlebihan. This disorder results from a deficiency in
glucose 6-phosphatase activity. Ini hasil gangguan dari kekurangan di 6-fosfatase aktivitas
glukosa. The increased availability of glucose-6-phosphate increases the rate of flux through
the pentose phosphate pathway, yielding an elevation in the level of ribose-5-phosphate and
consequently PRPP. Ketersediaan peningkatan-6-fosfat glukosa meningkatkan laju fluks
melalui jalur fosfat pentosa, menghasilkan ketinggian di tingkat-5-fosfat dan akibatnya PRPP
ribosa. The increases in PRPP then result in excess purine biosynthesis. Peningkatan PRPP
maka hasilnya dalam biosintesis purin berlebihan.

Gangguan Metabolisme Purine

Kekacauan Cacat Sifat Cacat Komentar
3 cacat enzim berbeda
dapat menyebabkan gout:
Encok PRPP sintetase Kegiatan hyperuricemia
HGPRT sebuah kekurangan
glukosa-6-fosfatase
 Lesch-Nyhan kurangnya
HGPRT lihat di atas
sindrom enzim
kurangnya
SCID ADA b lihat di atas
enzim
kurangnya
Immunodeficiency PNP c lihat di atas
enzim
kurangnya 2,8-dihydroxyadenine,
Ginjal lithiasis APRT d
enzim ginjal lithiasis
kurangnya hypouricemia dan lithiasis
Xanthinuria Xanthine oksidase
enzim ginjal xanthine
von Gierke defisiensi
Glukosa-6-fosfatase lihat di atas
penyakit enzim
a-guanin fosforibosiltransferase hipoksantin
b adenosin deaminase
c nukleotida purin fosforilasa
d adenosin fosforibosiltransferase

Biosintesis Nukleotida pirimidin

Sintesis dari pirimidin kurang kompleks dibandingkan dengan purin, karena dasar jauh lebih
sederhana. Basis menyelesaikan pertama adalah berasal dari 1 mol glutamin, salah satu mol
ATP dan satu mol CO 2 (yang merupakan karbamoilfosfat) dan satu mol aspartate. Sebuah
mol tambahan glutamin dan ATP yang diperlukan dalam konversi UTP untuk CTP adalah.
Jalur biosintesis pirimidin yang digambarkan di bawah ini.
karbamoilfosfat digunakan untuk sintesis nukleotida pirimidin berasal dari glutamin dan
bikarbonat, dalam sitosol, yang bertentangan dengan siklus karbamoil fosfat urea berasal dari
amonia dan bikarbonat dalam mitokondria. Reaksi siklus urea dikatalisis oleh sintetase
karbamoilfosfat I (CPS-I) sedangkan prekursor nukleotida pirimidin disintesis oleh CPS-II.
karbamoilfosfat kemudian kental dengan aspartat dalam reaksi dikatalisis oleh enzim yang
membatasi laju biosintesis nukleotida pirimidin, transcarbamoylase aspartate (ATCase).

Synthesis of carbamoyl phosphate by CPS II Sintesis karbamoilfosfat oleh

CPS II
Enzim nama:
1. Aspartate transcarbamoylase, ATCase
2. Karbamoil dehydratase aspartate
3. Dihydroorotate dehidrogenase
4. Orotate fosforibosiltransferase
5.-5'-fosfat karboksilase orotidine
Sintesis UMP dari karbamoilfosfat. Karbamoil fosfat digunakan dalam sintesis nukleotida
pirimidin berbeda dari yang disintesis pada siklus urea, melainkan disintesis dari glutamin
bukan amonia dan disintesis dalam sitosol. Reaksi ini dikatalisis oleh sintetase karbamoil
fosfat II (CPS-II). Selanjutnya karbamoilfosfat dimasukkan ke dalam jalur biosintesis
nukleotida pirimidin melalui aksi transcarbamoylase aspartat, ATCase (enzim # 1) yang
adalah tingkat membatasi langkah dalam biosintesis pirimidin. Setelah penyelesaian sintesis
UMP dapat difosforilasi menjadi UTP dan digunakan sebagai substrat untuk sintase CTP
untuk sintesis nukleotida CTP uridin. juga merupakan prekursor untuk sintesis de novo dari
nukleotida timin. Tempatkan mouse di atas nama menengah hijau untuk melihat struktur.
Sintesis pirimidin berbeda dalam dua cara yang signifikan dari tahun purin.Pertama, struktur
cincin dipasang sebagai basa bebas, tidak dibangun di atas PRPP. PRPP is added to the first
fully formed pyrimidine base (orotic acid), forming orotate monophosphate (OMP), which is
subsequently decarboxylated to UMP. PRPP ditambahkan ke base pirimidin terbentuk penuh
pertama (asam orotic), membentuk monofosfat orotate (OMP), yang kemudian dekarboksilasi
untuk UMP. Second, there is no branch in the pyrimidine synthesis pathway. Kedua, tidak
ada cabang di jalur sintesis pirimidin. UMP is phosphorylated twice to yield UTP (ATP is the
phosphate donor). UMP adalah fosforilasi dua kali untuk menghasilkan UTP (ATP
merupakan donor fosfat). The first phosphorylation is catalyzed by uridylate kinase and the
second by ubiquitous nucleoside diphosphate kinase. Yang pertama adalah fosforilasi
dikatalisis oleh kinase uridylate dan yang kedua oleh nukleosida difosfat kinase mana-mana.
Finally UTP is aminated by the action of CTP synthase, generating CTP. Akhirnya UTP
aminated oleh aksi sintase CTP, menghasilkan CTP. The thymine nucleotides are in turn
derived by de novo synthesis from dUMP or by salvage pathways from deoxyuridine or
deoxythymidine. Para nukleotida timin pada gilirannya diturunkan oleh sintesis de novo dari
DUMP atau dengan jalur penyelamatan dari deoxyuridine atau deoxythymidine.
Sintesis CTP dari UTP

Sintesis dari Nukleotida Timin

The novo de dTTP jalur sintesis pertama yang membutuhkan penggunaan DUMP dari
metabolisme baik UDP atau CDP. tempat pembuangan sampah diubah menjadi dTMP oleh
aksi sintase timidilat. Kelompok metil (ingat timin yang 5-metil urasil) yang disumbangkan
oleh N 5, N 10-metilen THF, mirip dengan sumbangan dari kelompok metil selama biosintesis
dari purin. Properti unik dari tindakan sintase timidilat adalah bahwa THF dikonversi menjadi
dihydrofolate (DBD), seperti reaksi hanya menghasilkan DBD dari THF,. Dalam rangka
untuk sintase timidilat reaksi untuk melanjutkan THF harus dibuat ulang dari DBD. Hal ini
dicapai melalui aksi reduktase dihydrofolate (DHFR). THF kemudian diubah menjadi N 5, N
10-THF
melalui tindakan transferase hidroksimetil serin. Peran penting dalam biosintesis
nukleotida DHFR timidin membuatnya menjadi target ideal untuk agen kemoterapi (lihat di
bawah).

Sintesis dTMP dari DUMP

Jalur penyelamatan untuk dTTP sintesis melibatkan enzim kinase timidin yang dapat
menggunakan salah timidin atau deoxyuridine sebagai substrat:
thymidine + ATP <> TMP + ADP timidin + ATP <-> TMP + ADP
deoxyuridine + ATP <> dUMP + ADP deoxyuridine + ATP <-> DUMP + ADP
Kegiatan kinase timidin (salah satu dari berbagai deoxyribonucleotide kinase) adalah unik
karena berfluktuasi dengan siklus sel, naik ke puncak aktivitas selama fase sintesis DNA,
melainkan dihambat oleh dTTP.
Relevansi klinis Tetrahydrofolate
Tetrahydrofolate (THF) dibuat ulang dari dihydrofolate tersebut (DBD) produk dari reaksi
sintase timidilat oleh aksi reduktase dihydrofolate (DHFR), sebuah enzim yang memerlukan
NADPH. Sel yang tidak dapat beregenerasi THF menderita sintesis DNA yang rusak dan
akhirnya kematian. Untuk alasan ini, serta fakta bahwa dTTP digunakan hanya dalam DNA,
adalah terapi dapat menargetkan sel-sel berkembang biak cepat daripada partisi non-
proliferasi sel melalui penghambatan sintase timidilat bertindak. Banyak anti-kanker obat
langsung untuk menghambat sintase timidilat, maupun tidak langsung oleh DHFR
menghambat.
Kelas molekul digunakan untuk menghambat sintase timidilat disebut bunuh diri substrat
karena mereka ireversibel menghambat enzim. Molekul kelas ini termasuk 5-fluorouracil dan
5-fluorodeoxyuridine. Keduanya telah diubah di dalam sel untuk 5-fluorodeoxyuridylate,
FdUMP.t Hal ini metabolit obat yang menghambat sintase timidilat. Banyak DHFR inhibitor
telah disintesis, termasuk methotrexate, aminopterin, dan trimetoprim. Masing-masing adalah
analog asam folat.

Peraturan Biosintesis pirimidin

Peraturan sintesis pirimidin terjadi terutama pada langkah pertama yang dikatalisis oleh
aspartat transcarbamoylase, ATCase. Dihambat oleh CTP dan diaktifkan oleh ATP, ATCase
adalah protein multifungsi dalam sel mamalia. Hal ini mampu mengkatalisis pembentukan
karbamoilfosfat, aspartate karbamoil, dan dihydroorotate. Kegiatan sintetase karbamoil dari
kompleks ini disebut II karbamoil fosfat sintetase (CPS-II) sebagai lawan CPS-I, yang terlibat
dalam siklus urea . ATCase, dan karenanya kegiatan CPS-II, yang diterjemahkan ke
sitoplasma dan lebih suka glutamin sebagai substrat. CPS-I dari siklus urea terlokalisir di
mitokondria dan menggunakan amonia. The-II domain CPS diaktifkan oleh ATP dan
dihambat oleh UDP, UTP, dUTP, dan CTP.
Peran glisin dalam peraturan ATCase adalah untuk bertindak sebagai inhibitor kompetitif
pengikatan situs glutamin,. Seperti dalam peraturan purin sintesis ATP tingkat juga mengatur
biosintesis pirimidin pada tingkat pembentukan PRPP. Peningkatan tingkat hasil PRPP dalam
aktivasi sintesis pirimidin.
Ada juga peraturan dekarboksilase OMP: kompetitif enzim ini dihambat oleh UMP dan, pada
tingkat yang lebih rendah, oleh CMP. Akhirnya, sintase CTP adalah umpan balik-dihambat
oleh CTP dan diaktifkan oleh GTP.

Nucleotides Katabolisme dan

Pengangkatan Nukleotida pirimidin
Katabolisme dari nukleotida pirimidin berujung pada -alanine (ketika CMP dan UMP yang
terdegradasi) atau -aminoisobutyrate (ketika dTMP yang terdegradasi) dan NH 3 dan CO 2.
The -alanin dan -aminoisobutyrate berfungsi sebagai-NH 2 donor dalam transaminasi dari
-ketoglutarate untuk glutamat. Reaksi selanjutnya mengubah produk untuk malonyl-KoA
(yang dapat dialihkan untuk sintesis asam lemak) atau methylmalonyl-CoA (yang dikonversi
ke suksinil-CoA dan dapat didorong ke siklus TCA).
The penyelamatan basis pirimidin memiliki kurang signifikansi klinis daripada purin, karena
kelarutan dengan-produk katabolisme pirimidin. Namun, seperti ditunjukkan di atas, jalur
penyelamatan untuk timidin sintesis nukleotida ini terutama penting dalam persiapan untuk
pembelahan sel. Urasil dapat diselamatkan untuk membentuk UMP melalui aksi bersama dari
fosforilasa uridin dan kinase uridin, seperti ditunjukkan:
uracil + ribose-1-phosphate <> uridine + P i urasil + ribosa-1-fosfat <-> uridin + P i
uridine + ATP > UMP + ADP uridin + ATP -> UMP + ADP
Deoxyuridine juga merupakan substrat untuk fosforilasa uridin. Pembentukan dTMP, dengan
sisa dari dTMP membutuhkan fosforilasa thymine dan sebelumnya timidin kinase yang
ditemui:
thymine + deoxyribose-1-phosphate <> thymidine + P i + timin deoksiribosa-1-
fosfat <-> timidin + P i
thymidine + ATP > dTMP + ADP timidin + ATP -> ADP + dTMP
The penyelamatan dari deoxycytidine dikatalisis oleh kinase deoxycytidine:
deoxycytidine + ATP <> dCMP + ADP deoxycytidine + ATP <-> dCMP + ADP
Deoxyadenosine dan deoxyguanosine juga substrat untuk kinase deoxycytidine, meskipun m
K untuk substrat ini jauh lebih tinggi dibandingkan deoxycytidine.
Fungsi utama dari kinase pirimidin nukleosida adalah untuk menjaga keseimbangan selular
antara tingkat pirimidin nukleosida dan monophosphates pirimidin nukleosida. Namun,
karena konsentrasi seluler dan plasma secara keseluruhan pirimidin nukleosida, serta mereka
yang ribosa-1-fosfat, yang rendah, sisa dari pirimidin oleh kinase relatif tidak efisien.

Metabolism Signifikansi klinis

Metabolisme pirimidin
Karena produk katabolisme pirimidin yang larut, hanya sedikit gangguan akibat kelebihan
tingkat sintesis atau katabolisme. Dua kelainan bawaan yang mempengaruhi biosintesis
pirimidin adalah hasil dari kekurangan dalam bifunctional enzim mengkatalisis langkah-
langkah terakhir dua sintesis UMP, orotate transferase phosphoribosyl dan dekarboksilase
OMP. Hasil ini kekurangan dalam aciduria orotic yang menyebabkan pertumbuhan
terbelakang, dan anemia parah yang disebabkan oleh eritrosit hipokrom dan sumsum tulang
megaloblastik. Leukopenia juga umum di acidurias orotic. Kelainan dapat diobati dengan
uridin dan / atau cytidine, yang mengarah ke produksi UMP meningkat melalui aksi kinase
nukleosida. UMP kemudian menghambat CPS-II, sehingga menghaluskan produksi asam
orotic.

Gangguan Metabolisme pirimidin

Kekacauan Enzim rusak Komentar
aciduria Orotic, transferase phosphoribosyl dan
lihat di atas
Tipe I dekarboksilase OMP
Orotic aciduria,
OMP dekarboksilase lihat di atas
Tipe II
 Orotic untuk
aciduria karena
enzim siklus urea, meningkat fosfat keluar karbamoil
kekurangan OTC
transcarbamoylase ornithine, mitokondria dan biosintesis pirimidin
(Tidak ada
kekurangan menambah; ensefalopati hepatik
komponen
hematologi)
transaminase, mempengaruhi
-aminoisobutyric fungsi siklus urea selama
sering terjadi pada orang Timur
aciduria deaminasi of-amino asam
ke-keto asam
allopurinol dan-azauridine perawatan
6 menyebabkan acidurias orotic tanpa
obat aciduria orotic OMP dekarboksilase komponen hematologi; katabolik-
produk mereka dengan menghambat
dekarboksilase OMP

Pembentukan deoksiribonukleotida
Sel yang khas berisi 5 to10 kali lebih banyak RNA (mRNA, rRNA dan tRNA) sebagai DNA.
Oleh karena itu, mayoritas biosintesis nukleotida memiliki sebagai tujuan produksi rNTPs.
Namun, karena sel-sel proliferasi perlu untuk mereplikasi genom mereka, produksi dNTP
juga diperlukan. Proses ini dimulai dengan pengurangan rNDPs, diikuti oleh fosforilasi untuk
menghasilkan dNTP. Fosforilasi dNDPs untuk dNTP dikatalisis oleh nukleosida difosfat
kinase yang sama yang phosphorylates rNDPs untuk rNTPs, menggunakan ATP sebagai
donor fosfat.
Ribonucleotide reduktase (RR) adalah enzim multifungsi yang berisi aktif tiol kelompok-
redoks untuk transfer elektron selama reaksi reduksi. Dalam proses mengurangi rNDP untuk
dNDP sebuah, RR menjadi teroksidasi. RR berkurang pada gilirannya, baik oleh thioredoxin
atau glutaredoxin. Sumber utama dari elektron NADPH. Elektron shuttled melalui
serangkaian langkah-langkah yang melibatkan kompleks enzim yang menumbuhkan bentuk
penurunan thioredoxin atau glutaredoxin. Enzim ini thioredoxin reductase dan glutathione
reduktase masing-masing.
Ribonucleotide reduktase reaksi

Peraturan dNTP Formasi

Ribonucleotide reduktase adalah enzim hanya digunakan pada generasi semua
deoksiribonukleotida. Oleh karena itu, aktivitas dan spesifisitas substrat harus diatur secara
ketat untuk memastikan produksi seimbang dari semua empat dNTP diperlukan untuk
replikasi DNA. Peraturan tersebut terjadi dengan mengikat dari efektor trifosfat nukleosida ke
salah satu situs kegiatan atau situs spesifisitas kompleks enzim. Kegiatan situs mengikat baik
ATP atau dATP dengan afinitas yang rendah, sedangkan situs mengikat spesifisitas ATP,
dATP, dGTP, atau dTTP dengan afinitas yang tinggi. Pengikatan ATP di lokasi kegiatan
mengarah ke aktivitas enzim meningkat, sedangkan pengikatan dATP menghambat enzim.
Pengikatan nukleotida di situs spesifisitas efektif memungkinkan enzim untuk mendeteksi
kelimpahan relatif dari empat dNTP dan untuk menyesuaikan afinitas untuk melimpah dNTP
kurang, dalam rangka mencapai keseimbangan produksi.thioredoxin reductase dan
glutathione reduktase masing-masing.

Interkonversi dari Nukleotida

Selama katabolisme asam nukleat, nukleosida mono-dan diphosphates dilepaskan. Para
nukleosida tidak mengakumulasi ke tingkat yang signifikan, karena aksi kinase nukleosida.
Ini termasuk kedua nukleosida monofosfat (NMP) nukleosida difosfat kinase dan (NDP)
kinase. The NMP kinase mengkatalisis reaksi ATP-tergantung dari jenis:
(d)NMP + ATP <> (d)NDP + ADP (D) NMP + ATP <-> (d) NDP + ADP
Ada empat kelas kinase NMP yang mengkatalisis, masing-masing, fosforilasi:
1;. AMP dan lembab ini dikenal sebagai kinase kinase siklase.
2 dan. GMP dGMP.
3. CMP, UMP dan dCMP.
4. DTMP.
Enzim kinase siklase adalah penting untuk memastikan tingkat yang memadai dari energi di
dalam sel seperti hati dan otot. Reaksi dominan dikatalisis oleh kinase siklase adalah:
2ADP <> AMP + ATP 2ADP <-> AMP + ATP
The NDP kinase mengkatalisis reaksi dari jenis:
N 1 TP + N 2 DP <> N 1 DP + N 2 TP N 1 TP + N 2 DP <-> DP + N 1 N 2 TP
N 1 bisa mewakili ribo purin-atau deoxyribonucleotide; N 2 a-pirimidin ribo atau
deoxyribonucleotide. Aktivitas kinase NDP dapat berkisar dari 10 sampai 100 kali lebih
tinggi dibandingkan dengan kinase NMP. Perbedaan dalam aktivitas menjaga intraseluler
tingkat tinggi relatif dari (d) NTP relatif terhadap (d) NDPs. Berbeda dengan spesifisitas
substrat terlihat untuk kinase NMP, yang kinase RPN mengakui spektrum yang luas dari (d)
NDPs dan d) NT.

Biosintesis Nukleotida
Nukleotida ini memerankan peran kunci dalam hampir semua peristiwa biokimia :
1. Merupakan prekursor aktif untuk DNA & RNA
2. Derivat nukleotida merupakan zat antara aktif pada banyak proses biosintesis. Misalnya,
UDP-Glukosa dan CDP-Diasilgliserol merupakan prekursor glikogen dan fosfogliserida. S-
Adenosil metionin membawa gugus metil aktif.
3. ATP yaitu suatu nukletida adenin, adalah suatu penukar energi yang universal pada sistem
biologiGTP merupakan sumber energi pada banyak jenis gerakan makromolekul seperti
translokasi rantai peptida Nasens pada ribosom dan pengaktifan protein yang terangkai
dengan sinyal.
4. Nukleotida adenin mempunyai komponen 3 macam koenzim terpenting : NAD+, FAD dan
KoA.
5. Nukelotidajuga berperan sebagai regulator metabolik. AMP siklik, yang tersebar luas
merupakan mediator pada kerja berbagai hormon. Modifikasi kovalen pada ATP mengubah
aktivitas berbagai enzim seperti pada fosforilasi Glikogen sintase dan Glutamin sintetase.

Nukleotida disintesis dari :

1. Unit-unit penyusun yang sederhana (Sintesis De Novo)
Purin dan Pirimidin dibentuk secara De Novo dari asam-asam amino, derivat tetrahidrofolat,
NH4+ dan CO2.
2. Atau melalui pendauran ulang basa-basa yang sudah terbentuk (Sintesis Penyelamatan /
Salvage)
Fragmen gula fosfor pada ribonukleotida berasal dari 5-fosforibosil-1-pirofosfat yang
metupakan donor aktif. Deoksiribonukleotida disintesis melalui reduksi (dTMP) dibentuk
pada metilasi dioksidasi uridilat (dUMP).
Akan kita lihat bagaimana berbagai nukleotida diolah dari unit-unit penyusun sederhana yang
tertentu juga sama menariknya adalah sirkuit pengatur yang berliku-liku agar terjadi sintesis
nukleotida-nukleotida utama yang sesuai keperluan.
Suatu pengertian mengenai metabolisme nukleotida juga berguna untuk memberikan
pengertian mengenai proses penyakit dan pengobatannya. Analog-analog nukleotida
merupakan obat penting pada pengobatan kanker, infeksi virus, penyakit otoimun, dan
kelainan genetic seperti piral.

aBiosintesis Nukleotida

Purin dan pirimidin biosintesis sangat penting untuk semua sel karena molekul ini digunakan
untuk mensintesis ATP, beberapa kofaktor, asam ribonukleat (RNA), asam deoksiribonukleat
(DNA), dan komponen sel penting lainnya. Hampir semua mikroorganisme dapat mensintesis
purin dan pirimidin karena ini sangat penting untuk replikasi DNA dan transkripsi untuk
fungsi sel.
Purin dan pirimidin adalah basa nitrogen siklik dengan beberapa ikatan ganda. Adenin dan
guanin adalah purin, yang terdiri dari dua cincin bergabung, sedangkan pirimidin (urasil,
sitosin, dan, timin) hanya memiliki satu cincin. Sebuah purin atau pirimidin dasar bergabung
dengan gula pentosa, baik ribosa atau deoksiribosa, adalah nukleosida. Sebuah nukleotida
adalah nukleosida dengan satu atau lebih gugus fosfat melekat pada gula. Asam amino
berpartisipasi dalam sintesis basa nitrogen dan nukleotida dalam berbagai cara, termasuk
menyediakan nitrogen yang merupakan bagian dari semua purin dan pirimidin. Fosfor hadir
dalam nukleotida disediakan oleh mekanisme lain.

Biosintesis Purin
Jalur biosintesis untuk purin sangat kompleks, urutan 11 langkah di mana tujuh molekul yang
berbeda memberikan kontribusi bagian untuk kerangka purin akhir . Jalur ini dimulai dengan
ribosa 5-fosfat dan kerangka purin disusun pada gula ini. Oleh karena itu produk purin
pertama dari jalur adalah asam inosinic nukleotida, bukan basa purin bebas. Kofaktor asam
folat sangat penting dalam biosintesis purin.
Turunan asam folat berkontribusi karbon dua dan delapan sampai kerangka purin. Setelah
asam inosinic telah dibentuk, jalur yang relatif singkat mensintesis adenosin monofosfat dan
guanosin monofosfat, dan menghasilkan difosfat nukleosida trifosfat dan oleh transfer fosfat
dari ATP. DNA mengandung asam deoksiribonukleat (ribosa tidak memiliki gugus hidroksil
pada karbon dua) bukan ribonucleotides yang ditemukan di RNA. Deoksiribonukleotida
timbul dari pengurangan difosfat nukleosida atau trifosfat nukleosida mengandung dua rute
yang berbeda. Beberapa mikroorganisme mengurangi trifosfat dengan sistem sebagai
kofaktor. Beberapa mikroba lainnya seperti E. coli, mengurangi membutuhkan vitamin B 12
ribose dalam difosfat nukleosida. Kedua sistem menggunakan sedikit protein yang
mengandung sulfur yang disebut thioredoxin sebagai reduktor mereka.

Biosintesis Pirimidin
Pirimidin biosintesis dimulai dengan asam aspartat dan karbamoilfosfat, molekul energi
tinggi disintesis dari bikarbonat dan amonia yang diberikan oleh asam amino glutamin.
Aspartat karbamoiltransferase mengkatalisis kondensasi dua substrat untuk membentuk
carbamoylaspartate, yang kemudian diubah menjadi produk pirimidin awal, asam orotic.
Sebuah nukleotida dihasilkan oleh penambahan ribosa 5-fosfat, dengan menggunakan energi
tinggi antara 5-phosphoribosyl 1-pirofosfat. Dengan demikian pembangunan cincin pirimidin
selesai sebelum ribose ditambahkan, berbeda dengan sintesis cincin purin, yang dimulai
dengan ribosa 5-fosfat. Monofosfat Orotidine dekarboksilasi, menghasilkan uridin
monofosfat. Ini diikuti dengan pembentukan uridin tri-fosfat dan cytidine trifosfat. Kedua
nukleotida dikurangi dengan cara yang sama bahwa nukleotida purin yang membuat deoksi-
bentuk yang diperlukan untuk sintesis DNA. Deoksitimidin mono-fosfat dibuat ketika
monofosfat deoxyuridine yang termetilasi dengan turunan asam folat.

Tahapan biosintesis Purin

1.Sintesis purin diawali oleh reaksi pembentukan molekul PRPP (5-phospho ribosil
pyro phosphate) yang berasal dari ribosa-5P yang mengkaitkan ATP dan ion Mg+
sebagai aktivator.

2.Selanjutnya pembentukan senyawa 5-Phosphoribosilamin dari hasil reaksi PRPP dengan

glutamin. Reaksi ini menghasilkan pula asam amino glutamat + Ppi.
3.Berikutnya pembentukan senyawa GAR (glycin amid ribosil-5P) dari hasil reaksi
ribosilamin-5P dengan glisin yang mengaktipkan ATP dan Mg+ sebagai aktivator dan yang
dikatalisis oleh enzim GAR syn-thetase.

4.Kemudian GAR melakukan reaksi formilasi yang dikatalisis oleh enzim transformilase
dengan koenzim FH4 (tetrahidrofolat) dan senyawa donor gugus formil, membentuk senyawa
formil glisin amid ribosil-5P nya. Atom karbon gugus formil tersebut menempati posisi atom
C-8 inti purin.
5.Kemudian senyawa formil glisin amid ribosil 5P melakukn reaksi aminasi (pada atom
karbon ke-4 nya) dengan senyawa donor amino (berupa glutamin) dan terbentuknya senyawa
formil- glisinamidin- ribosil-5P.atom N gugus amino yang baru menempati posisi N-3 inti
purin.

6.Selanjutnya terjadi reaksi penutupan rantai dan terbentuknya senyawa amino- imidazole-
ribosil-5P, selanjutnya senyawa-senyawa amino- imidazole- ribosil-5P melakukan fiksasi
CO2 dengan biotin sebagai koenzim dan atom karbon yang difiksasi tersebut menempati
atom C (6) inti purin. Dilanjutkan reaksinya dengan aspartat membentuk senyawa 5-amino-
4- imidazole- N- suksinil karboksamid ribosil-5P.

7.Senyawa 5-amino- 4- amidazole- karboksamid- ribosil- 5P, melakukan reaksi formilasi

yang dikatalisis oleh enzim transformilase dengan koenzim FH4 (tetrahidrofolat) dan
senyawa donor gugus formil, maka terbentukny senyawa 5- formamido- 4- imidazole
karboksamide- ribosil-5P.

8.Akhirnya terjadilah reaksi penutupan cincin yang ke-2 kalinya terbentuklah derivat purin
yang pertama berupa IMP (inosin monophosphate= inosinic acid) yaitu derivat hiposantin
atau 6- oksipurin. Sedangkan AMP dan GMP diturunkan dari IMP

Tahapan biosintesis pirimidin

1.Biosintesis pirimidin diawali oleh reaksi pembentukan karbamoil-P yang dihasilkan dari
reaksi antara glutamin, ATP dan CO2 yang dikatalisis oleh enzim karbamoil-P sintetase yang
berlangsung didalam sitosol. Berbeda dengan enzim karbamoil-P sinthase yang bekerja pada
reaksi pembentukan urea, dimana reaksi nya berlangsung bukan didalam sitosol melainkan
didalam mitokondria.

2.Berikutnya karbamoil-P berkondensasi dengan asam aspartat menghasilkan senyawa

karbamoil-asparta. Reaksi ini dikatalisis oleh enzim aspartat transkarbamoilase.

3.Berikutnya terjadi reaksi penutupan rantai sambil membebaskan H2O dari molekul
karbamoil-aspartat sehingga dihasilkan asam dehidro orotat (DHOA= dihidroorotic acid).
Reaksi tersebut dikatalisis oleh enzim dihidroorotase.

4.Berikutnya melalui reaksi yang dikatalisis oleh enzim DHOA dehidrogenase dengan
koenzim NAD+ , DHOA menghasilkan asam arotat (OA=orotic acid).

5.Selanjutnya terjadi reaksi penambahan gugus ribosa-P pada asam orotat. Reaksi ini
dikatalisis oleh enzim orotat fosforibosil transferase dan dihasilkan orotidilat OMP (orotidin
mono posphate).

6.Akhirnya enzim orotidilat dikarboksilase mengkatalisis reaksi dikarboksilasi orotidilat dan

menghasilkan uridilat (uridin mono phosphate)yaitu produk nukleotida pertama pada
biosintesis pirimidin.

7.Pada reaksi (12) adalah satu-satunya reaksi biosintesis nukleotida pirimidin yang
membutuhkan turunan tetrahidrofolat. Gugus metilen pada N5N10
metilen-tetrahidrofolat direduksi menjadi gugus metal yang ditransfer dan tetrahidrofolat
dioksidasi menjadi dihidrofolat. Agar sintesis pirimidin dapat berlangsung dihidrofolat harus
direduksi kembali menjadi tetrahidrofolat, reaksi ini dikatalisis oleh dehidrofolatreduktase.
Oleh karena itu, sel yang sedang membelah, yang harus mengasilkan TMP dan dihidrofolat.