ABSORBSI

1. Jelaskan bagaimana pH lambung, pengosongan lambung dan

motilitas usus mempengaruhi absorpsi obat?

v pH lambung mempengaruhi absorbsi obat :

Secara teori semakin kontras beda pH obat dengan pH local maka

semakin banyak yang ter-ion maka obat asam lemah diabsorbsi optimal
di lambung sedangkan obat basa lemah diabsorbsi optimal di usus.
Faktanya absorbsi obat asam maupun basa lebih banyak terjadi di usus
karena luas permukaan dan fungsi fisiologisnya ( terdapat fili ). Jadi
intinya semakin banyak yang ter-ion maka semakin sedikit yang
terabsorbsi.

v Gastric emptying (pengosongan lambung) mempengaruhi

absorbsi obat :

Semakin cepat lambung dikosongkan maka semakin cepat obat sampai

di usus sehingga absorbsi semakin cepat dan onset cepat. Semakin
cepat usus bergerak maka semakin sedikit obat yang terabsorbsi.

Pengosongan lambung (Feldman,1984) :

Soft drink ® GET (Gastric Emptying Time) 30 menit

Scrambled egg (digestible) ® GET (Gastric Emptying
Time) 154 menit
Radiopaque (undigestible) ® GET (Gastric Emptying
Time) 3-4 jam
Partikel besar (tablet, kapsul), ada makanan ® GET
(Gastric Emptying Time) 3-6 jam.
v Motilitas usus mempengaruhi absorpsi obat :

Semakin cepat motilitas ususnya maka semakin sedikit jumlah obat

yang terabsorbsi.
2. Jelaskan pengertian tentang first pass effect (pre sistemik eliminasi)
dan hubungannya dengan bioavaibilitas obat?

v First pass effect adalah keadaan dimana beberapa obat

yang dapat diambil oleh hati secara efisien dan dimetabolisme
secara cepat sehingga jumlah obat yang mencapai sirkulasi
sistemik jauh berkurang dibanding jumlah obat yang diabsorbsi
masuk ke dalam vena portae.
v Proses-proses kimia dan fisika menyebabkan
bioavaibilitas obat berkurang yang meliputi kelarutan obat jelek,
absorbsi gastrointestinal yang tidak lengkap, dan metabolisme
yang cepat pada saat melalui hati sebelum sampai ke sirkulasi
sistemik (first pass effect). Bioavaibilitas obat yang rendah dapat
juga dihasilkan oleh adanya first pass effect yang hebat walaupun
sebenarnya obat tersebut diabsorbsi dengan baik pada saluran
cerna.

DISTRIBUSI

1. Sebutkan organ (2) yang dapat menjadi organ reservoir obat dan
jelaskan mengapa hal tersebut dapat terjadi?

v Drug reservoir adalah komponen tubuh yang menjadi tempat

akumulasi obat sehingga terdapat dynamic effect pada avaibilitas obat.

v Komponen tubuh yang dapat menjadi drug reservoir yaitu:

GIT as reservoir : Basa lemah di lambung terionisasi maka sulit

diabsorbsi maka secara pasif terkonsentrasi di lambung.

Beberapa obat diekskresi oleh kand. Empedu dalam bentuk aktif atau
sebagai konjugat maka terjadi dihidrolisa di usus halus dan di
reabsorbsi.

Bone as reservoir : Tulang menjadi reservoirdan dapat melepaskan

agen toksik secara lambat ke sirkulasi sistemik.
2. Jelaskan kemungkinan yang terjadi pada pemberian 2 obat yang
mempunyai ikatan protein obat yang berbeda (kuat dan lemah)?

Ikatan protein obat yang berbeda dapat terjadi karena adanya tempat
ikatan yang tidak spesifik. Hal ini berakibat obat-obat dapat saling
mendesak secara kompetitif dari tempat ikatan. Obat yang terdesak
tergantung pada konsentrasi obat tersebut dan afinitas masing-masing
terhadap tempat ikatan yang tidak spesifik. Beberapa jenis obat sudah
dapat menjenuhkan tempat ikatan pada protein plasma dalam
konsentrasi plasma terapeutik.

makin lipofil obat, makin tinggi ikatan pada protein plasma.

ikatan pada protein plasma bersifar reversible
zat yang terikat pada protein plasma dari ruang intravasal
tidak dapat masuk ke dalam sel.
zat yang terikat pada protein plasma tidak dapat
dimetabolisme.
zat yang terikat pada protein plasma tidak dapat mencapai
tempat kerja dan menjadi efektif
zat yang terikat pada protein plasma tidak dapat dieliminasi
melalui ginjal dan tidak dapa dihemodialisis.
pada uremia, ikatan protein plasma obat-obatan dapat
berkurang.
Interaksi obat yang mempunyai relevansi klinis sebagai akibat saling
mendesak dari ikatan protein plasma dapat terjadi, apabila ikatan dari
protein plasma dari obat-obat yang tersedia jelas melebihi dari 90% dan
obat yang terdesak dari ikatan ini memiliki lebar terapeutik yang
sempit. Terdesaknya ikatan protein berakibat tanda-tanda overdosis
digitoksin, peningkatan bahaya perdarahan(ikatan protein plasma 99%),
timbul hipoglikemia.

METABOLISME

1. Jelaskan pengertian prodrug dan berikan contoh obatnya?

Prodrug adalah obat yang diberikan dalam bentuk nonaktif yang
kemudian diaktifkan kedalam tubuh (misal : oleh enzim di hati, di otak,
atau oleh bakteri di usus)

Contoh : L-dopa, Sulfasalazine

2. Bagaimana mekanisme toksisitas obat pada sel hepar terkait dengan

metabolisme obat tersebut?

Hepar adalah organ utama dalam metabolisme obat, terutama obat-obat

per oral. Pada dasarnya enzim hepar merubah obat menjadi bahan yang
lebih polar dan mudah larut dalam air sehingga, mudah diekskresi
melalui ginjal dan empedu. Metabolisme obat dalam hepar ada 2 tahap.
Pada tahap I, terjadi reduksi hidrolisa dan oksidasi. Pada tahap ini
belum terjadi proses detoksikasi, karenanya kadang-kadang terbentuk
suatu bahan metabolit yang justru bersifat toksik. Pada tahap ke II,
terjadi reaksi konjugasi dengan asam glukoronat, sulfat glisin, sehingga
terbentuk bahan yang kurang toksik, mudah larut dalam air dan secara
biologis kurang aktif. Metabolisme ini terjadi dalam mikrosom sel hati,
dan yang berperan: NADPH C Reduktase dan Sitokrom p 450.

Kebanyakan obat diubah di hati dalam hati, kadang-kadang dalam

ginjal dan lain-lain. Kalau fungsi hati tidak baik maka obat yang
biasanya diubah dalam hati tidak mengalami peubahan atau hanya
sebagian yang diubah. Hal tesebut menyebabkan efek obat berlangsung
lebih lama dan obat menjadi lebih toxic [4].

Metabolisme obat di hepar terganggu oleh adanya zat hepatotoksik atau

pada sirosis hepatis kaena pada keadaan-keadaan tesebut terjadi
kerusakan sel parenim hati serta enzim-enzim metabolismenya. Dalam
hal ini dosis obat yang eliminasinya terutama melalui metabolism di
hati harus disesuaikan atau dikurangi. Demikian juga penurunan alir
darah hepar, baik oleh obat maupun gangguan kardiovaskular, akan
mengurangi metabolisme obat di hati.

3. Jelaskan kemungkinan yang terjadi pada pemberian 2 obat, dimana

satu obat sebagai pemicu ensim metabolisme (enzyme inducer)?

Reaksi kimia terjadi dengan bantuan enzim. Enzim berfungsi

mempercepat reaksi kimia, tanpa ia teribat didalamnya. Enzim dalam
metabolisme dapat menghambat (inhibisi) atau mempercebat (induksi)
kerja obat.

Mekanisme induksi obat dari enzim metabolisme yaitu obat mengikat

cytosolic reseptor ® masuk ke nukleus ® kemudian menstimuli
transkripsi DNA ® produksi protein (sitokrom P450) tinggi.
Mekanisme inhibisi obat yaitu obat bertindak sebagai kompetitor
terhadap substrat ® maka obat akan menurunkan aktivitas sitokrom.

EKSKRESI

1. Jelaskan bagaimana perubahan pH urine menjadi asam atau basah

karena obat atau makanan dapat mempengaruhi ekskresi obat dan
bagaimana hubungannya dengan t1/2 obat yang lain (asam atau basah
lemah)?

Banyak obat yang bersifat asam lemah atau basa lemah, akan berubah
derajat ionisasinya bila pH lingkungan diubah, hal ini sangat
mempengaruhi ekskresinya melalui ginjal. Suatu obat yang bersifat
basa akan diekskresikan lebih cepat dalam urin yang asam karena pH
yang rendah dalam tubuli akan meningkatkan ionisasi dan menghambat
reabsorbsi obat. Sementara itu obat yang bersifat asam akan
diekskresikan jauh lebih cepat jika urin diubah menjadi alkalis. (ion
trapping effect)

Ion trapping effect ini digunakan secara klinik yaitu dengan kondisi
suatu obat diuretika dikombinasikan dengan infus natrium bikarbonat
untuk meningkatkan pH urine. Dengan cara ini ekskresi obat-obat
tertentu berupa asam dapat dipercepat. Demikian juga pengasaman urin
dapat digunakan untuk meningkatkan ekskresi obat basa.

Ionisasi asam lemah atau basa lemah tergantung pada pH cairan

tubulus. Manipulasi PH urine kadang-kadang berguna dalam
meningkatkan ekskresi ginjal. Sebagai contoh pemberian bikarbonat
membuat urin menjadi alkali, sehingga menionisasi aspirin,
membuatnya menjadi kurang larut lemak, dan meningkatkan kecepatan
ekskresi.

2. Beberapa obat mengalami enterohepatic cycle. Jelaskan bagaimana

hal tersebut terjadi dan pengaruhnya pada aktifitas farmakologik obat?

Enterohepatic Cycle

Sel-sel hati mempunyai sistem trnasport yang serupa dengan tubuli

ginjal. Sistem transport hati berfungsi untuk memindahkan berbagai
substansi dari plasma ke dalam empedu. Berbagai konjugat yang
hidrofilik (terutama glukuronida)dipekatkan ke dalam empedu dan
dikeluarkan kedalam usus. Senyawa glukuronida akan mengalami
hidrolisa melepaskan kembali obat yang aktif. Obat yang dilepaskan
tersebut akan diabsorbsi kembali oleh usus, siklus ini dapat terjadi
berulang-ulang dan disebut dengan enterohepatic cycle.Pengaruh dari
enterohepatic cycle pada farmakologik obat adalah dapat
memperpanjang lama kerja obat karena siklus membentuk semacam
reservoir obat yang bisa mencapai 20% dari seluruh obat dalam tubuh.
Contohnya digoksin (di ekskresikan kedalam empedu dalam bentuk
tanpa konjugasi)
FARMAKODINAMIK DASAR

1. Faktor-faktor apa saja yang dapat mempengaruhi farmakodinami

obat sehingga mempengaruhi efek obat dan memerlukan
penyesuaian dosis ? Jelaskan !
Faktor yang mempengaruhi yaitu ada tidaknya suatu reseptor pada saat
obat bekerja. Obat yang berikatan dengan reseptor mempunyai
hubungan antara struktur kimia obat dengan affinitasnya dengan
reseptor dan afinitas instrinsiknya. Kerja obat yaitu dengan
memperhatikan adanya receptor-selektivity dan tissue-specificity.
Spesifik yaitu hanya bekerja pada organ atau jaringan yang mempunyai
tipe reseptor ttt (mis, agonis R/muskarinik, agonis R/a. Selektif yaitu
hanya bekerja pada subtype reseptor ttt, mis agonis R/a-1, hanya
bekerja pada organ yang memiliki R/a-1, dan tidak bekerja pada a-2.
Selektifitas hilang pada dosis besar. Molekl reseptor yang berikatan
merupakan asam amino khusus, inilah yang menentukan selektifitas
ikatan molekul reseptor dengan obat jadi memerlukan penyesuaian
terhadap dosis obat yang digunakan.

1. Sebagian obat bekerja tidak melalui interaksinya dengan reseptor

. Sebutkan obat-obat tersebut dan bagaimana mekanisme
kerjanya sehingga timbul efek farmakologis.!
v Bekerja pada kanal ion : Ca antagonis, Local anastesi,
Cardiac glycoside.
v Mengubah fungsi enzim : COX inhibitor, MAO
inhibitor, AChE inhibitor.
v Bekerja pada system transpoter : Selektive Serotonin
Reuptake Inhibitor, Inhibitor of Na-2Cl-K Symporter.
v Bekerja pada sinyal transduksi protein : Tyrosine Kinase
Inhibitor, Type 5Phospodiesterase.
v Mekanisme unkonvensional : merusak struktur enzim.
1. Berdasarkan mekanisme sinyal transduksinya reseptor
diklasifikasikan menjadi 4 golongan. Uraian klasifikasi tersebut
dan beri contoh reseptornya yang disertai dengan mekanisme
transduksinya.!
 v Ligand-gated Ion Channels = reseptornya yaitu GABA
(A-type), Nikotik Ach, 5-HT3 serotonin, glutamate dan glisin
Ligand (obat) berinteraksi dengan reseptor menuju signal
kemudian terjadi konformasi reseptor sehingga kanal ion terbuka
dan ion masuk terjadi depolarisasi atau hiperpolarisasi
v G-Protein Coupled Receptors = reseptornya B
adrenergic
Gprotein dalam keadaan inaktif ketika terikat dalam bentuk
GDP dan aktif ketika dalam bentuk GTP. G-protein terdiri dari
sub-unit a, b, dan g. sub unit a berinterkasi dengan reseptor, dg
GDP/GTP dan dengan enzim effector (atau kanal ion). Type g-
protein : Gs, Gi, Go, Gq
v Tyrosine Kinase- Linked Reseptor
Obat atau hormone mengikat “ekstraseluler domain”
Allosteric effect… autofosforilasi pada intraseluler domain.
Kemudian intraseluler domain yag telah mengalami fosforilasi
selamnjutnya akan memfosforilasi protein substrat sampai timbul
suatu efek.
Agonists: insulin, EGF, other growth factor
v Ligand-Activated Transcription Factors/ Intracelluler
Terdapat dua reseptor, yaitu cytosolic dan nuclear reseptor.
Cytosolic reseptor merupakan steroid hormonyang dapat
menembus membrane sel dan mengikat reseptor di sitoplasma.
Kompleks ligan reseptor ditransport masuk ke nucleus dan
berikatan dengan rantai DNA untuk meregulasi transkripsi gen.
sedangkan nuclear reseptor yaitu hormone tiroid yang masuk ke
dalam sel dan secara pasif masuk ke nucleus untuk berikatan
dengan reseptornya dalam mempengaruhi transkripsi gen.
1. Bila kita ingin menguji suatu bahan (x) yang diduga bersifat
antagonis dengan menggunakan organ terisolasi maka harus
digunakan agonisnya dan agonis yang diblok obat (x) sampai
mencapai efek maksimum. Jelaskan 2 kemungkinan gambaran
“kurva dosis respon” dari agonis dan agonis diblok.
Agonist mempunyai afinitas untuk reseptor dan efisasi (efisasi
merupakan aktivitas instrinsik. Sedangkan antagonis hanya mempunyai
afinitas, antagonis terbagi menjadi kompetitif antagonis dan non
kompetitif antagonis.
1. Interaksi reseptor dengan obat baik agonis maupun antagonis
selain menyebabkan efek farmakologis juga menyebabkan
regulasi reseptor. Ceritakan mekanisme regulasi reseptor yang
terjadi dan berikan contoh regulasi reseptor yang dapat terjadi di
kinik.
Supersensitive atau Up-regulation:

1. Pemanjangan atau penggunaan lanjutan dari reseptor blocker

2. Penghambatan sintesis atau pelepasan hormone/neurotransmitter
(denervasi)
Desensitisasi atau Down-regulation

1. Pemanjangan atau penggunaan lanjutan dari agonis

2. Penghambatan terhadap degradasi agonis
Mekanisme :

Dynamic reseptor

Regulasi reseptor

Regulation Homeostatis

Desentization
Down Regulation
Supersentizitation
UP Regulation
Sifat regulasi : Homolog dan Heterolog.