Resiko Bioequivalensi dan Penggantinya

Teknik Uji BE In Vivo

Apa risiko produk bioinequivalen dapat disetujui jika diterapkan biowaiver?

Prednisolon “sangat mudah larut” sesuai dengan pedoman saat ini. Sehingga,
kelarutannya bukan merupakan masalah kritis dan oleh karena itu risiko
bioinequivalen disebabkan oleh perbedaan disolusi in vivo yang sangat kecil jika
formulasi uji memenuhi kriteria similaritas profil disolusi in vitro dengan formulasi
rujukan, sesuai pedoman. Pada prinsipnya, bioinequivalen juga dapat disebabkan
oleh perbedaan absorbsi GI, yang dihasilkan dari perbedaan komposisi antara
formulasi uji dan formulasi rujukan terhadap eksipien. Namun, prednisolon berada
pada batas “sangat permeabel” sesuai dengan pedoman regulator dan karenanya
absorbsi GI bukan merupakan masalah yang kritis. Oleh karena itu, risiko
bioinequivalen yang disebabkan oleh perbedaan permeabilitas akan sangat kecil.
Selanjutnya, berbagai macam eksipien (Tabel 2) telah digunakan untuk formulasi
produk obat prednisolon IR, yang memiliki MA di sejumlah negara, menunjukkan
bahwa fraksi yang diserap tidak sangat dipengaruhi oleh eksipien-eksipien tersebut.

Risiko Bioinequivalen pada Pasien

Empat kemungkinan situasi yang dapat dipertimbangkan dari keputusan

biowaiver yang salah, yaitu mendeklarasikan formulasi uji bioekuivalen terhadap
formulasi rujukan, sedangkan formulasi uji ini dinyatakan bioinequivalen ketika
dilakukan pada subjek studi BE in vivo. Formulasi uji dapat menghasilkan AUC
yang lebih rendah atau lebih tinggi dan / atau ke Cmax yang lebih rendah atau lebih
tinggi daripada produk rujukan.

Pada contoh pertama, formulasi uji yang memiliki AUC lebih rendah
daripada produk rujukan dan karenanya secara klinis kurang efektif. Ini akan
memiliki konsekuensi klinis yang serius hanya pada penyakit parah dan
mengancam jiwa yang memerlukan penanganan akut. Tapi situasi seperti itu
memerlukan dosis tinggi, dengan pemberian parenteral, hal yang seperti itu pada
penggunaan terapeutik sangat tidak mungkin terjadi pada produk prednisolon oral,
terutama pada kisaran dosis yang telah dicantumkan oleh WHO. Perlindungan lebih
lanjut yaitu karena prednisolon adalah obat dengan resep khusus, terapi akan
diperiksa secara berkala oleh dokter yang dapat menyesuaikan dosis atau mengganti
produk jika diperlukan. Situasi kedua dimana keputusan biowaiver salah akan
relevan secara klinis adalah ketika formulasi obat superbiovailabel, yaitu ketika
formulasi uji memiliki AUC lebih tinggi daripada rujukannya. Dalam situasi ini,
indeks terapeutik prednisolon yang luas akan melindungi pasien dari efek samping
yang sangat serius, karena efek samping yang serius ini diamati dengan API,
bahkan pada dosis tinggi (akut) dan kadar serum yang sangat tinggi.

Terakhir, bioinequivalen yang disebabkan oleh perbedaan Cmax antara

formulasi uji dan formulasi rujukan hanya memiliki sedikit implikasi klinis
mengingat penggunaan terapeutik tablet prednisolone IR, yang biasanya diresepkan
untuk pasien dengan penyakit kronis.

Jadi, semua pertimbangan dilakukan bersamaan, tidak ada alasan untuk

mengklasifikasikan prednisolon sebagai “Obat Indeks Terapi Sempit”, yang akan
mengeluarkannya dari biowaiving sesuai dengan peraturan regulasi FDA dan
EMEA. Juga, persyaratan Pedoman WHO yang baru diadopsi terpenuhi, yang
menyatakan “hanya jika risiko keputusan biowaiver salah dan konsekuensi evaluasi
(dari keputusan kesetaraan biowaiver-based yang salah) dalam hal kesehatan
masyarakat dan risiko terhadap masing-masing pasien sebanding dengan potensi
keuntungan yang diakibatkan dari pendekatan biowaiver yang mungkin diterapkan
pada prosedur biowaiver.”