BAB I

PENDAHULUAN

Thalasemia adalah penyakit kelainan darah yaitu anemia hemolitik

herediter yang diturunkan secara autosomal resesif dengan disebabkan oleh defek
genetik pada pembentukan rantai globin.Penyakit ini baru muncul pada seseorang
apabila ia memiliki dua gen talasemia yang berasal dari kedua orang tuanya yaitu
satu dari ayah dan satu dari ibu.
Berdasarkan data terakhir dari Badan Organisasi Kesehatan Dunia (WHO)
menyebutkan 250 juta penduduk dunia (4,5%) membawa genetik Thalasemia.
Dari 250 juta, 80-90 juta di antaranya membawa genetik Thalasemia Beta.1
Sementara itu di Indonesia Jumlah penderita Thalasemia hingga tahun
2009 naik menjadi 8, 3 persen dari 3.653 penderita yang tercatat pada tahun 2006.
Hampir 90% para penderita penyakit genetik sintesis Hemoglobin (Hb) ini berasal
dari kalangan masyarakat miskin.
Saat ini, penyakit thalasemia merupakan penyakit genetika yang cukup
banyak di Indonesia. Frekuensinya terus meningkat per tahun. Walupun begitu,
masyarakat tidak menaruh perhatian yang cukup besar terhadap penyakit yang
sudah menjadi salah satu penyakit genetika terbanyak ini. Hal ini disebabkan
karena gejala awal dari penyakit sangat umum. Padahal gejala akhir yang
ditimbulkan akan sangat fatal jika tidak ditangani secara akurat, cepat, dan tepat.
Melihat kenyataan ini, maka sebaiknya kita harus mewaspadai dengan cara
mengetahui dengan benar informasi tentang penyakit ini, sehingga penyakit ini
dapat diidentifikasi dan penanganannya pun dapat dilakukan secara dini dengan
cara yang tepat.

1
 BAB II
TINJAUAN PUSTAKA

A. Definisi
Thalasemia adalah sekelompok heterogen gangguan genetik pada
sintesis hemoglobin yang ditandai dengan tidak ada atau berkurangnya
sintesis rantai globin. Thalassemia merupakan sekelompok anemia
hipokromik herediter dengan berbagai derajat keparahan.
B. Epidemiologi
Di seluruh dunia, 15 juta orang memiliki presentasi klinis dari
thalassemia. Fakta ini mendukung thalassemia sebagai salah satu penyakit
turunan yang terbanyak menyerang hampir semua golongan etnik dan
terdapat pada hampir seluruh negara di dunia. Beberapa tipe thalassemia
lebih umum terdapat pada area tertentu di dunia. Thalassemia-β lebih
sering ditemukan di negara-negara Mediteraniam seperti Yunani, Itali dan
Spanyol. Banyak pulau-pulau Mediterania seperti Ciprus, Sardinia, dan
Malta, memiliki insidens thalassemia-β mayor yang tinggi secara
signifikan. Thalassemia-β juga umum ditemukan di Afrika Utara, India,
Timur Tengah, dan Eropa Timur. Sebaliknya, thalassemia-α lebih sering
ditemukan di Asia Tenggara, India, Timur Tengah, dan Afrika.

Gambar 1. Daerah Penyebaran Thalassemia/Sabuk Thalassemia

2
C. Patofisiologi
Thalassemia adalah kelainan herediter dari sintesis Hb akibat dari
gangguan produksi rantai globin. Penurunan produksi dari satu atau lebih
rantai globin tertentu (α,β,γ,δ) akan menghentikan sintesis Hb dan
menghasilkan ketidakseimbangan dengan terjadinya produksi rantai globin
lain yang normal.
Karena dua tipe rantai globin (α dan non-α) berpasangan antara
satu sama lain dengan rasio hampir 1:1 untuk membentuk Hb normal,
maka akan terjadi produksi berlebihan dari rantai globin yang normal dan
terjadi akumulasi rantai tersebut di dalam sel menyebabkan sel menjadi
tidak stabil dan memudahkan terjadinya destruksi sel. Ketidakseimbangan
ini merupakan suatu tanda khas pada semua bentuk thalassemia. Karena
alasan ini, pada sebagian besar thalassemia kurang sesuai disebut sebagai
hemoglobinopati karena pada tipe thalassemia tersebut didapatkan rantai
globin normal secara struktural dan juga karena defeknya terbatas pada
menurunnya produksi dari rantai globin tertentu.
Tipe thalassemia biasanya membawa nama dari rantai yang
tereduksi. Reduksi bervariasi dari mulai sedikit penurunan hingga tidak
diproduksi sama sekali (complete absence). Sebagai contoh, apabila rantai
β hanya sedikit diproduksi, tipe thalassemia-nya dinamakan sebagai
thalassemia-β+, sedangkan tipe thalassemia-β° menandakan bahwa pada
tipe tersebut rantai β tidak diproduksi sama sekali. Konsekuensi dari
gangguan produksi rantai globin mengakibatkan berkurangnya deposisi
Hb pada sel darah merah (hipokromatik). Defisiensi Hb menyebabkan sel
darah merah menjadi lebih kecil, yang mengarah kegambaran klasik
thalassemia yaitu anemia hipokromik mikrositik. Hal ini berlaku hampir
pada semua bentuk anemia yang disebabkan oleh adanya gangguan
produksi dari salah satu atau kedua komponen Hb : heme atau globin.
Namun hal ini tidak terjadi pada silent carrier, karena pada penderita ini
jumlah Hb dan indeks sel darah merah berada dalam batas normal.

3
 Pada tipe trait thalassemia-β yang paling umum, level Hb A2
(δ2/α2) biasanya meningkat. Hal ini disebabkan oleh meningkatnya
penggunaan rantai δ oleh rantai α bebas yang eksesif, yang mengakibatkan
terjadinya kekurangan rantai β adekuat untuk dijadikan pasangan. Gen δ,
tidak seperti gen β dan α, diketahui memiliki keterbatasan fisiologis dalam
kemampuannya untuk memproduksi rantai δ yang stabil dengan
berpasangan dengan rantai α, rantai δ memproduksi Hb A2 (kira-kira 2,5-
3% dari total Hb). Sebagian dari rantai α yang berlebihan digunakan untuk
membentuk Hb A2, dimana sisanya (rantai α) akan terpresipitasi di dalam
sel, bereaksi dengan membran sel, mengintervensi divisi sel normal, dan
bertindak sebagai benda asing sehingga terjadinya destruksi dari sel darah
merah. Tingkat toksisitas yang disebabkan oleh rantai yang berlebihan
bervariasi berdasarkan tipe dari rantai itu sendiri (misalnya toksisitas dari
rantai α pada thalassemia-β lebih nyata dibandingkan toksisitas rantai β
pada thalassemia-α). Dalam bentuk yang berat, seperti thalassemia-β
mayor atau anemia Cooley, berlaku patofisiologi yang sama dimana
terdapat adanya substansial yang berlebihan. Kelebihan rantai α bebas
yang signifikan akibat kurangnya rantai β akan menyebabkan terjadinya
pemecahan prekursor sel darah merah di sumsum tulang (eritropoesis
inefektif).

D. Klasifikasi Thalassemia dan Presentasi Klinisnya

Saat ini dikenal sejumlah besar sindrom thalasemia; masing-
masing melibatkan penurunan produksi satu atau lebih rantai globin, yang
membentuk bermacam-macam jenis Hb yang ditemukan pada sel darah
merah. Jenis yang paling penting dalam praktek klinis adalah sindrom
yang mempengaruhi baik atau sintesis rantai α maupun β.
Thalassemia-α
Anemia mikrositik yang disebabkan oleh defisiensi sintesis globin-
α banyak ditemukan di Afrika, negara di daerah Mediterania, dan sebagian
besar Asia. Delesi gen globin-α menyebabkan sebagian besar kelainan ini.

4
Terdapat empat gen globin-α pada individu normal, dan empat bentuk
thalassemia-α yang berbeda telah diketahui sesuai dengan delesi satu, dua,
tiga, dan semua empat gen ini.
Genotip Jumlah gen Presentasi Hemoglobin
α Klinis Elektroforesis
Saat Lahir >6
bulan
αα/αα 4 Normal N N
-α/αα 3 Silent carrier 0-3 % Hb Barts N
--/αα atau – 2 Trait thal-α 2-10% HbBarts N
α/-α
--/-α 1 Penyakit Hb H 15-30% Hb Hb H
Bart
--/-- 0 Hydrops >75% Hb Bart -
fetalis
Tabel 1. Thalassemia-α
Ket : N = hasil normal, Hb = hemoglobin, Hb Bart’s = γ4, HbH = β4

Thalasemia Beta
Thalasemia beta merupakan hasil dari defisiensi atau tidak
adanya sintesis rantai globin beta, yang menyebabkan berlebihnya
rantai alfa. Sintesis globin beta dikontrol oleh satu gen pada setiap
kromosom 11. Thalasemia beta terjadi pada sekitar 200 titik mutasi dan
(jarang) menghapus dua gen. Produksi rantai globin beta dapat berkisar
dari mendekati normal hingga tidak ada, yang menyebabkan
bermacamnya tingkatan berlebihnya produksi rantai globin alfa atau
rantai beta globin. Defek pada satu gen, thalasemia beta (minor)
asimtomatik dan menyebabkan mikrositosis dan anemia ringan. Jika
sintesis dari kedua gen sangat berkurang atau tidak ada, orang tersebut
terkena thalasemia beta mayor, yang juga diketahui sebagai anemia
Cooley. Orang dengan thalasemia mayor hampir tidak bergejala pada
saat lahir karena adanya HbF, tetapi gejala mulai terlihat pada usia

5
 enam bulan. Jika sintesis rantai beta sangat berkurang, orang tersebut
mengalami thalasemia beta intermedia. Orang tersebut mengalami
gejala yang kurang berat dan tidak membutuhkan transfusi seumur
hidup untuk bertahan hingga berumur 20 tahun.

E. Penegakan Diagnosis
Diagnosis thalassemia dapat ditegakkan dengan:

1. Anamnesis
- Mudal lelah dan lemah

- Kulit pucat

- Penurunan nafus makan

- Perut membesar

- Keterlambatan tumbuh kembang

- Kurang konsentrasi

- Sesak nafas

2. Pemeriksaan fisik

- Wajah: fascies Cooley (tulang pipi dan dahi menonjol, tulang

hidung masuk ke dalam, serta gigi geligi tidak rata)

- Mata: konjungtiva anemis dan sklera ikterik

- Mulut: gigi geligi tidak rata dan terkadang terjadi maloklusi

- Thorax: kardiomegali dan suara murmur dan gallop jantung

- Abdomen: hepatosplenomegali

3. Pemeriksaan penunjang

Pemeriksaan laboratorium yang perlu untuk menegakkan

diagnosis thalasemia ialah:

6
a. Darah
Pemeriksaan darah yang dilakukan pada pasien yang
dicurigai menderita thalasemia adalah
- Darah rutin
Kadar hemoglobin menurun. Dapat ditemukan peningkatan
jumlah lekosit, ditemukan pula peningkatan dari sel PMN. Bila
terjadi hipersplenisme akan terjadi penurunan dari jumlah
trombosit.
- Hitung retikulosit
Hitung retikulosit meningkat antara 2-8 %.
- Gambaran darah tepi
Anemia pada thalassemia mayor mempunyai sifat
mikrositik hipokrom. Pada gambaran sediaan darah tepi akan
ditemukan retikulosit, poikilositosis, tear drops sel dan target sel.

- Serum Iron & Total Iron Binding Capacity

Kedua pemeriksaan ini dilakukan untuk menyingkirkan
kemungkinan anemia terjadi karena defisiensi besi. Pada anemia
defisiensi besi SI akan menurun, sedangkan TIBC akan meningkat.
- LFT
Kadar unconjugated bilirubin akan meningkat sampai 2-4
mg%. bila angka tersebut sudah terlampaui maka harus dipikir
adanya kemungkinan hepatitis, obstruksi batu empedu dan
cholangitis. Serum SGOT dan SGPT akan meningkat dan

7
 menandakan adanya kerusakan hepar. Akibat dari kerusakan ini
akan berakibat juga terjadi kelainan dalam faktor pembekuan
darah.
b. Elektroforesis Hb
Diagnosis definitif ditegakkan dengan pemeriksaan
eleltroforesis hemoglobin. Pemeriksaan ini tidak hanya ditujukan
pada penderita thalassemia saja, namun juga pada orang tua, dan
saudara sekandung jika ada. Pemeriksaan ini untuk melihat jenis
hemoglobin dan kadar Hb A2. petunjuk adanya thalassemia α
adalah ditemukannya Hb Barts dan Hb H. Pada thalassemia β kadar
Hb F bervariasi antara 10-90%, sedangkan dalam keadaan normal
kadarnya tidak melebihi 1%.

c. Pemeriksaan sumsum tulang

Pada sumsum tulang akan tampak suatu proses eritropoesis
yang sangat aktif sekali. Ratio rata-rata antara myeloid dan eritroid
adalah 0,8. pada keadaan normal biasanya nilai perbandingannya
10 : 3.
d. Pemeriksaan rontgen
Ada hubungan erat antara metabolisme tulang dan
eritropoesis. Bila tidak mendapat tranfusi dijumpai osteopeni,
resorbsi tulang meningkat, mineralisasi berkurang, dan dapat
diperbaiki dengan pemberian tranfusi darah secara berkala. Apabila
tranfusi tidak optimal terjadi ekspansi rongga sumsum dan
penipisan dari korteknya. Trabekulasi memberi gambaran mozaik

8
 pada tulang. Tulang terngkorak memberikan gambaran yang khas,
disebut dengan “hair on end” yaitu menyerupai rambut berdiri
potongan pendek pada anak besar, korteks menipis, diploe melebar
dengan trabekula tegak lurus pada korteks.Foto tulang pipih dan
ujung tulang panjang : perluasan sumsum tulang sehingga trabekula
tampak jelas.

Hair on end Trabekula tulang

jelas

F. Stadium Thalassemia
Terdapat suatu sistem pembagian stadium thalassemia berdasarkan
jumlah kumulatif transfusi darah yang diberikan pada penderita untuk
menentukan tingkat gejala yang melibatkan kardiovaskuler dan untuk
memutuskan kapan untuk memulai terapi khelasi pada pasien dengan
thalassemia-β mayor atau intermedia. Pada sistem ini, pasien dibagi
menjadi tiga kelompok, yaitu :
1. Stadium I
Merupakan mereka yang mendapat transfusi kurang dari 100 unit
Packed Red Cells (PRC). Penderita biasanya asimtomatik, pada
echokardiogram (ECG) hanya ditemukan sedikit penebalan pada dinding
ventrikel kiri dan elektrokardiogram (EKG) dalam 24 jam normal.
2. Stadium II
Merupakan mereka yang mendapat transfusi antara 100-400 unit
PRC dan memiliki keluhan lemah-lesu. Pada ECG ditemukan penebalan
dan dilatasi pada dinding ventrikel kiri. Dapat ditemukan pulsasi atrial dan
ventricular abnormal pada EKG dalam 24 jam.

9
 3. Stadium III
Gejala berkisar dari palpitasi hingga gagal jantung kongestif,
menurunnya fraksi ejeksi pada ECG. Pada EKG dalam 24 jam ditemukan
pulsasi premature dari atrial dan ventrikular.

G. Terapi
Penderita trait thalassemia tidak memerlukan terapi ataupun
perawatan lanjut setelah diagnosis awal dibuat. Terapi preparat besi
sebaiknya tidak diberikan kecuali memang dipastikan terdapat defisiensi
besi dan harus segera dihentikan apabila nilai Hb yang potensial pada
penderita tersebut telah tercapai. Diperlukan konseling pada semua
penderita dengan kelainan genetik, khususnya mereka yang memiliki
anggota keluarga yang berisiko untuk terkena penyakit thalassemia berat.
Penderita thalassemia berat membutuhkan terapi medis, dan
regimen transfusi darah merupakan terapi awal untuk memperpanjang
masa hidup. Transfusi darah harus dimulai pada usia dini ketika anak
mulai mengalami gejala dan setelah periode pengamatan awal untuk
menilai apakah anak dapat mempertahankan nilai Hb dalam batas normal
tanpa transfusi.
- Transfusi Darah
Transfusi darah bertujuan untuk mempertahankan nilai Hb tetap
pada level 9 - 9.5 gr/dL sepanjang waktu. Pada pasien yang
membutuhkan transfusi darah reguler, maka dibutuhkan suatu studi
lengkap untuk keperluan pretransfusi. Pemeriksaan tersebut meliputi
fenotip sel darah merah, vaksinasi hepatitis B (bila perlu), dan
pemeriksaan hepatitis. Darah yang akan ditransfusikan harus rendah
leukosit, 10-15 mL/kg PRC dengan kecepatan 5 mL/kg/jam setiap 3-5
minggu biasanya merupakan regimen yang adekuat untuk
mempertahankan nilai Hb yang diinginkan. Pertimbangkan pemberikan
asetaminofen dan difenhidramin sebelum transfusi untuk mencegah
demam dan reaksi alergi.

10
 Komplikasi Transfusi Darah
Komplikasi utama dari transfusi adalah yang berkaitan dengan
transmisi bahan infeksius ataupun terjadinya iron overload. Penderita
thalassemia mayor biasanya lebih mudah untuk terkena infeksi
dibanding anak normal, bahkan tanpa diberikan transfusi. Beberapa
tahun lalu, 25% pasien yang menerima transfusi terekspose virus
hepatitis B. Saat ini, dengan adanya imunisasi, insidens tersebut sudah
jauh berkurang. Virus Hepatitis C (HCV) merupakan penyebab utama
hepatitis pada remaja usia di atas 15 tahun dengan thalassemia. Infeksi
oleh organisme opurtunistik dapat menyebabkan demam dan enteriris
pada penderita dengan iron overload, khususnya mereka yang
mendapat terapi khelasi dengan Deferoksamin (DFO). Demam yang
tidak jelas penyebabnya, sebaiknya diterapi dengan Gentamisin dan
Trimetoprim-Sulfametoksazol.
- Terapi Khelasi (Pengikat Besi)
Apabila diberikan sebagai kombinasi dengan transfusi, terapi
khelasi dapat menunda onset dari kelainan jantung dan, pada beberapa
pasien, bahkan dapat mencegah kelainan jantung tersebut.
Chelating agent yang biasa dipakai adalah DFO yang
merupakan kompleks hidroksilamin dengan afinitas tinggi terhadap
besi. Rute pemberiannya sangat penting untuk mencapai tujuan terapi,
yaitu untuk mencapai keseimbangan besi negatif (lebih banyak
diekskresi dibanding yang diserap). Karena DFO tidak diserap di usus,
maka rute pemberiannya harus melalui parenteral (intravena,
intramuskular, atau subkutan). Dosis total yang diberikan adalah 30-
40mg/kg/hari diinfuskan selama 8-12 jam saat pasien tidur selama 5
hari/minggu.
- Transplantasi Sel Stem Hematopoetik (TSSH)
TSSH merupakan satu-satunya yang terapi kuratif untuk
thalassemia yang saat ini diketahui. Prognosis yang buruk pasca TSSH
berhubungan dengan adanya hepatomegali, fibrosis portal dan terapi

11
 khelasi yang inefektif sebelum transplantasi dilakukan.
Prognosis bagi penderita yang memiliki ketiga karakteristik ini adalah
59%, sedangkan pada penderita yang tidak memiliki ketiganya adalah
90%. Meskipun transfusi darah tidak diperlukan setelah transplantasi
sukses dilakukan, individu tertentu perlu terus mendapat terapi khelasi
untuk menghilangkan zat besi yang berlebihan. Waktu yang optimal
untuk memulai pengobatan tersebut adalah setahun setelah TSSH.
Prognosis jangka panjang pasca transplantasi, termasuk fertilitas tidak
diketahui. Biaya jangka panjang terapi standar diketahui lebih tinggi
daripada biaya transplantasi. Kemungkinan kanker setelah TSSH juga
harus dipertimbangkan.
- Terapi Bedah
Splenektomi merupakan prosedur pembedahan utama yang
digunakan pada pasien dengan thalassemia. Limpa diketahui
mengandung sejumlah besar besi nontoksik (yaitu fungsi
penyimpanan). Limpa juga meningkatkan perusakan sel darah merah
dan distribusi besi. Fakta-fakta ini harus selalu dipertimbangkan
sebelum memutuskan melakukan splenektomi.. Limpa berfungsi
sebagai penyimpanan untuk besi nontoksik, sehingga melindungi
seluruh tubuh dari besi tersebut. Pengangkatan limpa yang terlalu dini
dapat membahayakan. Sebaliknya, splenektomi dibenarkan apabila
limpa menjadi hiperaktif menyebabkan penghancuran sel darah merah
yang berlebihan dan dengan demikian meningkatkan kebutuhan
transfusi darah, menghasilkan lebih banyak akumulasi besi.
Splenektomi dapat bermanfaat pada pasien yang membutuhkan
lebih dari 200-250 mL/kg PRC per tahun untuk mempertahankan
tingkat Hb 10 gr / dL karena dapat menurunkan kebutuhan sel darah
merah sampai 30%.

12
 Gambar 9. Splenektomi
Risiko yang terkait dengan splenektomi minimal, dan banyak
prosedur sekarang dilakukan dengan laparoskopi. Biasanya, prosedur
ditunda bila memungkinkan sampai anak berusia 4-5 tahun atau lebih.
Pengobatan agresif dengan antibiotik harus selalu diberikan untuk
setiap keluhan demam sambil menunggu hasil kultur. Dosis rendah
Aspirin setiap hari juga bermanfaat jika platelet meningkat menjadi
lebih dari 600.000 / μL pasca splenektomi.

- Diet
Pasien dianjurkan menjalani diet normal dengan suplemen
sebagai berikut : asam folat, asam askorbat dosis rendah dan alfa-
tokoferol. Sebaiknya zat besi tidak diberikan, dan makanan yang kaya
akan zat besi juga dihindari. Kopi dan teh diketahui dapat membantu
mengurangi penyerapan zat besi di usus.

H. Komplikasi
Akibat anemia yang berat dan lama, sering terjadi gagal jantung.
Tranfusi darah yang berulang ulang dan proses hemolisis menyebabkan
kadar besi dalam darah sangat tinggi, sehingga di timbun dalam
berbagai jarigan tubuh seperti hepar, limpa, kulit, jantung dan lain lain.
Hal ini menyebabkan gangguan fungsi alat tersebut (hemokromatosis).

13
 Limpa yang besar mudah ruptur akibat trauma ringan. Kadang kadang
thalasemia disertai tanda hiperspleenisme seperti leukopenia dan
trompositopenia. Kematian terutama disebabkan oleh infeksi dan gagal
jantung.
Hepatitis pasca transfusi biasa dijumpai, apalagi bila darah
transfusi telah diperiksa terlebih dahulu terhadap HBsAg. Hemosiderosis
mengakibatkan sirosis hepatis, diabetes melitus dan jantung. Pigmentasi
kulit meningkat apabila ada hemosiderosis, karena peningkatan deposisi
melanin.

I. Skrining
Dapat dilakukan skrining premarital dengan menggunakan
pedigree. Atau bisa juga dilakukan pemeriksaan terhadap setiap wanita
hamil berdasar ras, melalui ukuran eritrosit, kadar Hb A2 (meningkat pada
thalassemia-β). Bila kadarnya normal, pasien dikirim ke pusat yang bisa
menganalisis rantai α.

J. Prognosis
Prognosis bergantung pada tipe dan tingkat keparahan dari
thalassemia. Seperti dijelaskan sebelumnya, kondisi klinis penderita
thalassemia sangat bervariasi dari ringan bahkan asimtomatik hingga berat
dan mengancam jiwa.

14
 BAB 4
KESIMPULAN
Thalassemia merupakan penyakit genetik yang disebabkan oleh
ketidaknormalan pada protein globin yang terdapat di gen. Dapat menyerang siapa
aja dengan berbagai etnik ras di seluruh dunia dan termasuk salah satu penyakit
genetik kelainan darah yang terbanyak di Indonesia. Jika globin alfa yang rusak
maka penyakit itu dinamakan alfa-thalassemia dan jika globin beta yang rusak
maka penyakit itu dinamakan alfa thalassemia. Gejala yang terjadi dimulai dari
anemia hingga gangguan tumbuh kembang. Pemeriksaan thalasemia bisa
dilakukan melalui pemeriksaan darah, Hb elektroforesa, pemeriksaan sumsum
tulang dan roentgen. Thalassemia harus sudah diobati sejak dini agar tidak
berdampak fatal. Pengobatan yang dilakukan adalah dengan melakukan transfusi
darah, meminum beberapa suplemen asam folat, terapi kelasi besi, splenektomi,
hingga transplantasi sumsum tulang. Thalasemia bisa diketahui sedini mungkin
dengan proses skrining.

15
 DAFTAR PUSTAKA

Atmakusuma, Djumhana. 2009. Thalassemia : Manifetasi Klinis, Pendekatan

Diagnosis, dan Thalssemia Intermedia. Buku Ajar Ilmu Penyakit Dalam
Jilid II Edisi V. Jakarta : InternaPublishing.

Berhman, RE; Kliegman, RM ; Arvin: Nelson Ilmu Kesehatan Anak, volume 2,

edisi 15. Penerbit Buku Kedokteran EGC, Jakarta : 2005, hal 1708-1712
Children's Hospital & Research Center Oakland. 2005. “What is Thalassemia and
Treating Thalassemia”.

Haemoglobinopathies. The Pathophysiology of Beta-thalassemia Major, C.B.

Modell, from theDepartment of Paediatrics, University College Hospital,
London, J. clin. Path., 27, Suppl. (Roy. Coll.Path.), 8, 12-18

Hassan R dan Alatas H. (2002). Buku Kuliah 1 Ilmu Kesehatan anak. bagian 19

Hematologi hal. 419-450 ,Bagian ilmu kesehatan anak Fakultas Kedokteran

Universitas Indonesia : Jakarta

Herman, Dicky Pribadi. Pediatrik Praktis Edisi 3. Bandung. 2007.

Hoffbrand,A. Kapita Selekta Hematologi. Jakarta: EGC. 2005.
Markum : Buku Ajar Ilmu Kesehatan Anak jilid 1. FKUI, Jakarta : 1991, hal 331
Paediatrica Indonesiana, The Indonesian Journal of pediatrics and Perinatal
Medicine, volume 46, No.5-6. Indonesian Pediatric Society, Jakarta: 2006,
page 134-138
Permono, H. BAmbang; Sutaryo; Windiastuti, Endang; Abdulsalam, Maria; IDG
Ugrasena: Buku Ajar Hematologi-Onkologi Anak, Cetakan ketiga. Penerbit
Badan Penerbit IDAI, Jakarta : 2010, hlm 64-84

Risan, Nelly Amalia, dkk. Pedoman Diagnosis dan Terapi Ilmu Kesehatan Anak.
Bandung : Ilmu kesehatan Anak UNPAD. 2005.
Robbins,dkk. Buku Ajar Patologi. Edisi 7. Jakarta: EGC. 2007.

16