BAB II

TINJAUAN PUSTAKA

1. Sistem Imun

Kata imun berasal dari bahasa Latin immunis yang berarti bebas

dari beban. Sistem imun adalah semua mekanisme yang digunakan tubuh

untuk mempertahankan keutuhannya sebagai perlindungan terhadap

bahaya yang ditimbulkan berbagai bahan dalam lingkungan hidup yang

dianggap asing bagi tubuh. Mekanisme tersebut melibatkan gabungan sel,

molekul, dan jaringan yang berperan dalam resistensi terhadap infeksi

yang disebabkan oleh berbagai unsur patogen yang terdapat di lingkungan

sekitar kita seperti virus, bakteri, fungus, protozoa dan parasit. Sedangkan

reaksi yang dikoordinasi oleh sel-sel, molekul-molekul dan bahan lainnya

terhadap mikroba disebut dengan respon imun.4

Sistem imun memiliki tiga fungsi yaitu fungsi pertahanan melawan

patogen, fungsi homeostasis (mempertahankan keseimbangan kondisi

tubuh dengan cara memusnahkan sel-sel yang sudah tidak berguna) dan

pengawasan(surveillance). Pada fungsi pengawasan dini (surveillance)

sistem imun akan mengenali sel-sel abnormal yang timbul di dalam tubuh

dikarenakan virus maupun zat kimia. Sistem imun akan mengenali sel

abnormal tersebut dan memusnahkannya. Fungsi fisiologis sistem imun

yang terpenting adalah mencegah infeksi dan melakukan eradikasi

terhadap infeksi yang sudah ada.5

3
 Respon imun ada dua yaitu imunitas alamiah atau nonspesifik/

natural/innate/native/nonadaptif dan imunitas dapatan atau spesifik/

adaptif/ acquired.3

Gambar 1. Mekanisme imunitas bawaan dan imunitas adaptif

Mekanisme imunitas bawaan merupakan pertahanan awal melawan
infeksi. Sedangkan respon imun adaptif timbul setelahnya dan
dimediasi oleh limfosit dan produknya. Antibodi mengeblok infeksi
dan mengeliminasi mikroba, eradikasi mikroba ekstrasel dilakukan
oleh sel T. Kinetika respon imun bawaan dan adaptif berbeda
tergantung dari jenis infeksinya.

a. Respon imun nonspesifik

Respon imun nonspesifik merupakan imunitas bawaan (innate

imunity) dimana respon imun terhadap zat asing dapat terjadi

walaupun tubuh sebelumnya tidak pernah terpapar oleh zat tersebut.

Imunitas nonspesifik berperan paling awal dalam pertahanan tubuh

melawan mikroba patogen yaitu dengan menghalangi masuknya

mikroba dan dengan segera mengeliminasi mikroba yang masuk ke

4
 jaringan tubuh.2

Respon imun jenis ini akan selalu memberikan respon yang

sama terhadap semua jenis agen infektif dan tidak memiliki

kemampuan untuk mengenali agen infektif meskipun sudah pernah

terpapar sebelumnya. Yang termasuk dalam respon imun nonspesifik

adalah pertahanan fisik, biokimia, humoral dan seluler.2

b. Respon imun spesifik

Respon imun spesifik merupakan respon yang didapat dari

stimulasi oleh agen infektif (antigen/imunogen) dan dapat meningkat

pada paparan berikutnya. Target dari respon imun spesifik adalah

antigen, yaitu suatu substansi yang asing (bagi hospes) yang dapat

menginduksi respon imun spesifik. Antigen bereaksi dengan T-cell

Receptor (TCR) dan antibodi. Antigen dapat berupa molekul yang

berada di permukaan unsur patogen maupun toksin yang diproduksi

oleh antigen yang bersangkutan.2

Ada tiga tipe sel yang terlibat dalam respon imun spesifik yaitu

sel T, sel B dan APC (makrofag dan sel dendritik). Respon imun

spesifik meliputi aktivasi dan maturasi sel T, sel mediator dan sel B

untuk memproduksi antibodi yang cukup untuk melawan antigen.

Pada hakekatnya respon imun spesifik merupakan interaksi antara

bebagai komponen dalam sistem imun secara bersama-sama.2

Respon imun spesifik terdiri dari respon imun seluler (cell-

mediated immunity) dan respon imun humoral. Perbedaan kedua

5
respon imun tersebut terletak pada molekul yang berperan dalam

melawan agen infektif, namun tujuan utamanya sama yaitu untuk

menghilangkan antigen. Respon imun seluler diperlukan untuk

melawan mikroba yang berada di dalam sel (intraseluler) seperti

virus dan bakteri. Respon ini dimediasi oleh limfosit T (sel T) dan

berperan mendukung penghancuran mikroba yang berada di dalam

fagosit dan membunuh sel yang terinfeksi. Beberapa sel T juga

berkontribusi dalam eradikasi mikroba ekstraseluler dengan merekrut

leukosit yang menghancurkan patogen dan membantu sel B membuat

antibodi yang efektif.5

Agen infektif yang berada di luar sel dapat dilawan dengan

respon imun humoral. Respon ini dimediasi oleh serum antibodi,

suatu protein yang disekresikan oleh sel B. Sel B berdiferensiasi

menjadi satu klon sel plasma yang memproduksi dan melepaskan

antibodi spesifik ke dalam darah serta membentuk klon sel B

memori. Sel B menghasilkan antibodi yang spesifik untuk antigen

tertentu. Antibodi ini berikatan dengan antigen membentuk suatu

kompleks antigen-antibodi yang dapat mengaktivasi komplemen dan

mengakibatkan hancurnya antigen tersebut.5

Respon imun humoral ada dalam darah dan cairan sekresi seperti

mukosa, saliva, air mata dan ASI. Elemen lain yang berperan penting

dalam respon imun humoral adalah sistem komplemen. Sistem

komplemen diaktivasi oleh reaksi antara antigen dan antibodi. Ketika

6
 aktif sistem komplemen akan melisiskan sel target atau

meningkatkan kemampuan fagositosis sel fagosit.5

Interaksi respon imun seluler dengan humoral disebut antibody

dependent cell mediated cytotoxicity (ADCC) karena sitolisis baru

terjadi bila dibantu antibodi. Dalam hal ini antibodi berfungsi

melapisi antigen sasaran sehingga sel NK dapat melekat pada sel

atau antigen sasaran dan menghancurkannya.5

2. Imunomodulator

Imunomodulator adalah berbagai macam bahan baik

rekombinan, sintetik maupun alamiah yang merupakan obat-obatan

yang digunakan dalam imunoterapi yang dapat mengembalikan dan

memperbaiki sistem imun yang fungsinya terganggu atau untuk

menekan yang fungsinya berlebihan. Pengaruh senyawa tersebut

terhadap respon imun dapat tergantung pada dosis, rute pemberian

dan waktu pemberian. Imunoterapi merupakan suatu pendekatan

pengobatan dengan cara merestorasi, meningkatkan atau mensupresi

respon imun.4

Ada dua cara mekanisme kerja dari obat imunomodulator

yaitu up regulation (menguatkan sistem imun tubuh/imunostimulasi

dan imunorestorasi) dan down regulation (menekan reaksi sistem

imun yang berlebihan atau imunosupresi). Imunostimulasi adalah

cara memperbaiki fungsi sistem imun menggunakan bahan yang

7
 merangsang sistem tersebut. Bahan yang dapat menginduksi atau

meningkatkan sistem imun disebut dengan imunostimulan, yang

diperlukan pada pengobatan penyakit infeksi, imunodefisiensi dan

keganasan (kanker).Imunorestorasi adalah suatu cara mengembalikan

fungsi sistem imun yang terganggu dengan memberikan berbagai

komponen sistem imun, seperti immunoglobulin dalam bentuk

immune serum globulin (ISG), hyperimmune serum globulin (HSG),

plasma, transplantasi sumsum tulang, jaringan hati, timus,

plasmaferesis, dan leukoferesis. Imunosupresi merupakan tindakan

menekan respon imun. Senyawa yang dapat menekan respon imun

disebut dengan imunosupresan. Penekanan sistem imun diperlukan

pada beberapa kondisi misalnya transplantasi organ dan penyakit

inflamasi yang menimbulkan kerusakan atau gejala sistemik seperti

autoimun atau auto inflamasi.4

3. Makrofag

Sel fagosit mononuklear adalah sel efektor yang berperan

penting dalam imunitas nonspesifik maupun imunitas spesifik. Sel

fagosit mononuklear yang paling dominan adalah makrofag.

Makrofag berperan penting dalam pertahanan hospes karena

memproduksi sitokin yang menginisiasi dan meregulasi inflamasi.

8
Makrofag akan memakan dan menghancurkan mikroba, serta

membersihkan jaringan yang mati dan menginisiasi proses perbaikan

jaringan. Makrofag berperan dalam imunitas nonspesifik melalui aksi

fagositosis mikroba dan produksi sitokin yang selanjutnya akan

mengaktifkan mediator-mediator inflamasi. Sedangkan dalam

imunitas spesifik makrofag berperan sebagai efektor yang

mengekspresikan protein mikroba yang telah difagosit kepada sel T.

Selanjutnya sel T akan menstimulasi makrofag untuk

menghancurkan mikroba tersebut. Pada permukaan makrofag

terdapat reseptor untuk antibodi yang apabila diduduki oleh antibodi

akan memicu fagositosis makrofag.2

Sel ini berasal dari sel induk pluripoten yang mengalami

diferensiasi menjadi sel pre-monosit yang meninggalkan sumsum

tulang dan masuk ke dalam sirkuasi untuk selanjutnya berdiferensiasi

menjadi monosit matang.Monosit adalah fagosit yang didistribusikan

secara luas di organ limfoid dan organ lainnya, berperan sebagai

APC yang akan mengenal dan menyerang mikroba dan sel kanker,

memproduksi sitokin, mengarahkan pertahanan sebagai respon

terhadap infeksi, remodeling dan perbaikan jaringan. Sel monosit

yang matang akan bermigrasi ke berbagai jaringan untuk

berdiferensiasi menjadi makrofag jaringan spesifik dengan berbagai

fungsi. Makrofag yang hidup dalam jaringan sebagai makrofag

9
residen (fixed macrophage) berbentuk khusus tergantung jaringan

yang ditempati, misalnya di usus (makrofag intestinal), kulit (sel

dendritik atau sel Langerhans), paru (makrofag alveolar, sel

Langerhans), hati (sel Kuppfer), otak (sel mikroglia), ginjal (sel

mesangial), jaringan ikat (histosit), tulang (osteoklas) dan cairan

peritoneum (makrofag peritoneal).2

Makrofag memiliki dua fungsi utama yaitu menelan dan

menghancurkan agen infektif yang masuk ke dalam tubuh serta

mengambil antigen dan memprosesnya untuk kemudian menyajikan

antigen tersebut pada permukaannya kepada sel T. Fungsi makrofag

yang kedua disebut dengan Antigen Presenting Cell (APC).

Makrofag dan monosit dapat hidup lama, mempunyai beberapa

granul dan melepas berbagai bahan di antaranya lisozim,

komplemen, interferon dan sitokin yang semuanya berkontribusi

dalam pertahanan nonspesifik maupun spesifik.2

10
 Gambar 2. Tahapan fagositosis mikroba oleh sel fagosit. Mikroba
yang masuk ke dalam tubuh akan berikatan dengan reseptor sel
fagosit kemudian membran sel fagosit akan mengelilingi mikroba
yang terikat tadi dan pada akhirnya mikroba akan dicerna di dalam
fagosom. Di dalam sel fagosit terjadi fusi antara fagosom dan
lisosom membentuk fagolisosom. Sel fagosit menghasilkan ROS,
NO dan enzim lisosomal dalam fagolisosom sehingga menyebabkan
mikroba mati.

Makrofag yang teraktivasi adalah makrofag yang memiliki

kemampuan membunuh mikroba yang lebih berkembang dibanding

makrofag yang tidak aktif. Makrofag diaktivasi oleh berbagai rangsangan

misalnya LPS (Lipopolisakarida) yang dihasilkan bakteri, IFN-γ yang

diproduksi oleh sel NK dan aktivasi TLR (Toll-like Receptor) oleh ligan

PAMPs (Pathogen Associated Molecular Patterns). Makrofag yang aktif

dapat menangkap, memakan dan mencerna antigen eksogen, seluruh

mikroba, partikel tidak larut dan bahan endogen seperti sel pejamu yang

cedera atau mati karena makrofag akan menghasilkan NO, TNF dan IL-12.

Penghancuran mikroorganisme atau antigen terjadi dalam beberapa tingkat

11
 yaitu kemotaksis, menangkap, memakan, fagositosis, memusnahkan dan

mencerna. Fagositosis merupakan proses ingesti partikel yang dilakukan

oleh sel fagosit. MAF (Macrophage Activating Factor) adalah

kemoatraktan untuk makrofag. Fagositosis yang efektif pada invasi dini

antigen dapat mencegah terjadinya infeksi. Sel fagosit juga berinteraksi

dengan komplemen dan sistem imun spesifik. Aktivitas fagositosis

makrofag dapat ditentukan dengan menghitung indeks dan kapasitas

fagositosisnya.2

4. Limfosit

Limfosit merupakan turunan dari sel darah putih (leukosit) yang

berperan penting dalam sistem kekebalan tubuh dalam melawan berbagai

penyakit infeksi. Limfosit berasal dari sel induk ploripoten yang

berdiferensiasi melalui jalur limfoid di dalam hati, sumsum tulang, dan

timus sehingga menjadi beberapa kelas utama. Limfosit terdiri atas sel T

(TH, TC, TR), sel B dan sel NK. Sel T berdiferensiasi di dalam timus,

sedangkan sel B berdiferensiasi di dalam sumsum tulang belakang dan

organ limfoid perifer. Pada burung sel B berdiferensiasi dalam bursa

Fabricius. Sel B mengalami maturasi menjadi sel plasma, atau sel B

memori di bawah pengaruh makrofag. Sel T dibedakan menjadi sel TH

(CD4+) yang dapat mengenali antigen, sel T supresor yang mengatur dan

sel TC (CD8+) yang langsung memusnahkan zat asing. Beberapa sel CD4+

termasuk dalam subset sel T spesial karena berfungsi mencegah atau

membatasi respon imun, yaitu limfosit T regulatori (TR). Sel NK

12
termasuk dalam kelompok limfosit granuler besar yang memiliki banyak

sitoplasma, granul plasma azurofilik, pseudopodia dan nukleus eksentris.2

Limfosit mampu mengenali antigen secara spesifik karena

mempunyai reseptor pada permukaannya yang mampu mengenal antigen

tertentu. Reseptor tersebut pada sel T disebut dengan TCR dan surface

immunoglobulin (sIg) pada sel B. Limfosit B memiliki protein marker

surface immunoglobulin M (sIgM), sedangkan marker protein pada

limfosit T adalah limfosit TC berupa CD8+ dan limfosit TH berupa CD4+.

Sel T CD4+ memiliki peran yang sangat penting dalam imunitas spesifik

yaitu membantu APC dan T CD8+ memulai respon imun spesifik.Secara

umum, limfosit yang teraktivasi akan segera membelah/berproliferasi dan

mengekspresikan serta memproduksi sitokin yang dapat mengaktivasi

proliferasi limfosit dalam organ limfoid. Respon proliferasi limfosit

terhadap antigen hanya terjadi jika pasien sudah diimunisasi dengan

antigen, sudah sembuh dari infeksi mikroorganisme yang mengandung

antigen, atau sudah divaksinasi.2

Selain aktivitas fagositosis makrofag, perubahan respon imun

dapat diukur dari jumlah proliferasi limfosit. Uji proliferasi limfosit dapat

dilakukan dengan mengukur kemampuan limfosit yang ditempatkan pada

short-term tissue culture untuk membentuk suatu koloni proliferasi ketika

distimulasi oleh molekul asing, antigen atau mitogen secara in vitro.

Salah satu metode yang dapat digunakan dalam uji proliferasi limfosit

adalah MTT reduction. Penentuan sel dengan metode MTT biasanya

13
 digunakan untuk mengukur pertumbuhan sel sebagai respon terhadap

adanya mitogen, stimulasi antigenik, growth factor dan reagen lain yang

memicu pertumbuhan sel, untuk studi sitotoksisitas dan dalam derivasi

kurva pertumbuhan sel.4

Di dalam mitokondria sel hidup terdapat enzim mitokondria

dehidrogenase yang dapat memotong cincin tetrazolium pada MTT (3-

(4,5-dimethylthiazol-2-yl)- 2,5-diphenyltetra-zolium bromide) dan

membentuk kristal ungu formazan. Absorbansi dari larutan berwarna

ungu tersebut dapat dikuantifikasi dengan pengukuran panjang

gelombang 500-600 nm. Peningkatan jumlah sel ditunjukkan dengan

peningkatan jumlah formazan MTT yang terbentuk dan peningkatan

absorbansi.4

5. Antibodi

Antibodi atau yang disebut juga imunoglobulin merupakan

molekul glikoprotein yang terdiri atas komponen polipeptida sebanyak 82-

96% dan selebihnya karbohidrat. Antibodi dibentuk oleh sel B sebagai

respon atas adanya antigen yang bersifat imunologik masuk ke dalam

tubuh dan berperan dalam respon imun humoral. Antibodi yang terbentuk

bersifat spesifik terhadap antigen. Interaksi antara antigen dengan

membran antibodi pada sel B naive, menyebabkan terjadinya respon imun

humoral. Setelah disekresikan ke dalam sirkulasi darah dan cairan

mukosal, antibodi akan menetralkan dan mengeliminasi mikroba dan

toksin mikroba yang berada di luar sel inang.6

14
 Antibodi memiliki dua fungsi yaitu fungsi netralisasi (mengikat

antigen) dan fungsi efektor yang diperantarai antibody. Fungsi efektor

terdiri atas netralisasi mikroba atau produknya yang toksik, aktivasi sistem

komplemen, opsonisasi antigen, lisis sel target dan hipersensitivitas tipe

segera. Molekul antibodi dibentuk sel B dalam dua bentuk yaitu sebagai

reseptor permukaan antigen dan sebagai antibodi yang disekresikan ke

dalam cairan ekstraseluler. Pengikatan antigen harus disertai dengan fungsi

efektor sekunder agar antigen terikat kuat dengan imunoglobulin. Fungsi

efektor sekunder yaitu memacu aktivasi komplemen dan merangsang

pelepasan hitamin oleh basofil atau sel mast. Opsonisasi antigen oleh

imunoglobulin memudahkan APC memproses dan menyajikan antigen

kepada sel T.6

Gambar 3. Respon imun primer dan sekunder sel B. Antigen

X dan Y akan menginduksi produksi antibodi yang berbeda, yang
merefleksikan spesifisitas antibodi tersebut. Respon sekunder
terhadap antigen X lebih cepat dan besar dibandingkan dengan
respon primer dan berbeda dengan respon primer terhadap antigen
Y. Level produksi antibodi dinyatakan sebagai nilai arbitrari dan
bervariasi tergantung tipe antigen yang memapar. Setelah
imunisasi, repon imun primer akan muncul 1-3 minggu sedangkan

15
 respon imun sekunder muncul akan muncul 2-7 hari tetapi
kecepatannya sangat dipengaruhi oleh antigen dan sifat imunisasi.

Antibodi/imunoglobulin dapat ditemukan dalam berbagai cairan

tubuh seperti darah, air mata, saliva dan ASI. Imunoglobulin memiliki 5

kelas utama yaitu IgG, IgA, IgM, IgD dan IgE. Klasifikasi ini dilakukan

berdasarkan perbedaan struktur kimia yang mengakibatkan perbedaan sifat

biologis maupun fisik. Imunoglobulin memiliki dua bentuk yaitu sIg dan

Ig. Perbedaannya adalah pada domain terminal-C, di mana sIg memiliki

bagian transmembran dan bagian intrasitoplasmik yang lebih pendek.6

16