Efek negative dari SIROLIMUS

Efek samping stelah pemberian sirolium umumnya terjadi 30% hingga 50%. Pasien menghentikan terapi
strolimus Karen mengalami efek negative. Tidak seperti inhibitor kalsineurin, sirilimus tidak bersifat
nofrotoksik secara langsung, tetapi obat ini mendorong nefrotoksisitas obat siklosporin, sehingga
meningkatkan efek toksin siklosporin. Sirolimus dapat menghambat masa pemulihan Gagal Ginjal AKut
(tipe nakrosis tubular akut). Sirolimus akan meningkatkan pengeluaran protein ke dalam urin, mengarah
pada terjadinya penurunan fungsi ginjal.

Gangguan penyembuhan luka serta angiogenesis

Pemberian sirolimus memunculkan efek antipembelahan sel, yang akan menyebabkan lambannya
penyembuhan lika (terjadi penurunan pembelahan jaringan penurunan pembentukan darah baru).
Konsekuensinya, terjadi peningkatan komplikasi pembedahan (luka tidak sembuh dan mudah infeksi).
Juga peningkatan pembentukan linfokel, sarian mulut (tipe ulserasi) yang nyeri. Efek lainnya adlah ruam
pada kulit, khususnya jerawat dan alergi, gangguan lemak (trigliserida meningkat), penurunan trombosit,
bengkak kaki, nyeri sendi, dan teratogenik. Karenanya, pada masa kehamilan atau menyususi, obat ini
sebaliknya dihindari.

Pneumonia interstisasialt

Pneumonia inerstisial yang mengancam nyawa merupakan efek merugikan, namun untungnya jarang
terjadi(hanya 1 hingga 3% pasien saja). Gemabaran klinisannya berupa bentuk, sesak napas, serta rasa
lelah dengan atau tampa disertai drmam. Foto dada seringkali menunjukkan gambaran paru yang
diselubungi awam. Kondisi ini sulit dibedakan dengan pneumonia pneunnocystif carinii, sitomegalovirus,
dan kelainan limfoproliferatif post-transplantai, sehingga membutuhkan evaluasi dengan Ct scen,
bronkoskopi dengan lavage bronkoalveolar. Lkondisi ini akan membaik dalam 1 hingga 3 minggu setelah
sirolimus dihentikan.

Kapan menggunakan sirolimus?

Sirolimus dlam praktik klinis dikenal sebagai alternative dari azathioprine/mofetil mikifrnolat, dalam
terapi triplet berbaris siklosporin. Walaupun efektif mencegah penolakan akut,namun bias terjadi
penurunan GFR pada terapi kombinasi siklosporin-sirolimus, di dinding dengan siklosporin-
azathaioprine/mofetil mikofenolat. Ini barang kali disebabkan oleh pengaruh dari siolisum dalam
meningkatkan nefroktoksisitas dari siklosporin. Kombinasi siklosporin dengan sirolimus jarang
digunakan. Rendahnya nefrotoksisitas, membuat sirolimus menjadi alternative untuk inhibitor
kalsineurin dalam immunosupresi primer.

Immunosupresi pemeliharaan

Berawal denganimmunosupresi primer, terdapat beberapa alas an untuk mempertimbangkan

penggunaan sirolimus sebagai terapi alternative dari inhibitor calsineurin dalam immunosupria
pemeliharaan (lebihdari 1 tahun setelah transplantasi). Diantaranya alasan itu adalah
penurunannefrontoksisitas, penurunan kejadian keganasan. Karena terjadi penurunan angka penolakan
akut dalam hitungan bulan atau tahun setelah transplantasi, sirolimus boleh digunakan pada dosis yang
lebih rendah, sehingga akan meperbaiki tolerabilias.

Azathioprine

Azathioprine telah digunakan sebagai agen imunnosupresi selama lebih dari 40 tahun, baik untuk
transplantasi organ maupun terapi penyakit autoimun.

Mekanisme Kerja

Azathioprine merupakan bakal obat yang belum aktif. Setelah diserap, ia akan menjalani proses
metabolisme yang ekstensif di dalam sebagian besar tipe sel. Metabolit aktifnya adalah 6-thioguanin (6-
TG), suatu analog purin yang digabungkan ke dalam suatu DNA replikasi, yang akan menghambat
pembentukan DNA, transkripsi RNA serta aktifitas enzim yang terlibat dalam pembentukan purin. Juga
menghambat pembelahan seluruh sel, terutama pada limfosit yang membelah secara cepat.

Farmakologi

Sedianya dalam bentuk tablet 25 dan 50mg. Bioavailibilitas antara 30% sampai 50% setelah dosis oral.

Metabolisme

Azathioprine dijadikan zat yang tidak aktif lagi oleh enzim tubuh yang disebut xantim-oksidase (XO), serta
thiopurin metil transferase (TPMT). Allopurinol menghambat aktifitas dari enzim diatas, yang berakibat
terjadinya penumpukan azathioprine yang aktif. Maka, pemberian allopurinol bersamaan azathioprine
akan memperberat sumsum tulang (mielosupresi), dan terkadang bisa fatal. Dosis permulaan
azathioprine sekitar 1,5 hingga 2 mg/kg setiap hari. Tidak diperlukan penyesuaian dosis untuk fungsi
ginjal kecuali dengan allopurinol (obat untuk kelebihan asam urat).

Monitoring Terapeutik

Penggunaan azathioprine perlu monitoring hitung darah lengkap. Awalnya setiap minggu, kemudian
ssetiap bulan. Penurunan dosis azathiprine dilakukan apabila total hitung sel darah putih kurang dari 4,0
x 109/L, dan dihentikan sementara jika terjadi neutropil kurang dari dua x 109/L. Pada pasien yang stabil
menggunakan azathioprine jangka panjang, monitoring hitung darah lengkap (serta pemeriksaan fungsi
hati) cukup 3 bulan.

Efek samping azathioprine

Azathioprine ini jarang menimbulkan efek negatif. Sedangkan efek sampingnya adalah:

 Penekanan sumsum tulang (mielosupresa). Lakukan monitoring hitung darah lengkap seperti
yang disebutkan diatas (azathioprine selalumengakibatkan peningkatan CMF)

 Hepatitis atau kolestatis, maka perlu pemeriksaan fungsi hati.

 Kadang pankreatitis.
  Peningkatan infeksi serta keganasan.

ASAM MIKOFENOLAT

Mikofenolat mofetil (MMF atau cellcept) pertama kali dikenal tahun 1995. Obat ini dimetabolisir dengan
cepat menjadi bahan aktifnya, asam mikofenolat (MPA). mPA juga tersedia dalam bentuk garam
sodiumnya (myfortic). Kedua produk tersebut sebanding kemanjurannya.

Mekanisme kerja

Asam mikofenolat merupakan suatu inhibitor non kompetitif dari enzim inosin monofosfat
dehydrogenase (IMPDH). IMPDH merupakan enzim pembatas dalam sintesis dari nukleotida. Sebagai
konsekuensinya, inhibisi IMPDH akan mendeplesi guanine selular serta mengeblok sintetis DNA. Inhibisi
poliferasi limfosit oleh asam mikofenolat (berkebalikan dengan azathioprine yang bersifat non selektif).
Asam mikofenolat menurunkan pembelahan limfosit B dan T, menekan produksi antiboti, serta
membatasi aktifitas monosit untuk menekan inflamasi.

Farmakologi

Mikofenolat mofetil atau asam mikofenolat tidak bersifat nefrotoksik. Asam mikofenolat dinetralisir
menjadi zat yang tidak aktif oleh enzim di hepar. Zat tidak aktif dari asam mikofenolat yang dikeluarkan
ke saluran cerna, diproses balik menjadi asam mikofenolat oleh flora normal usus serta diserap kembali
yang mengarah pada konsentrasi asam mikofenolat darah, mencapai ‘puncak kedua’ setelah 4 hingga 6
jam sejak pemberian pertama.

Peningkatan konsentrasi asam mikofenolat di dalam pencernaan akan mengarah pada terjadinya efek
samping gastrointestinal (saluran cerna). Pemberian siklusporin akan mengarah pada terjadinya
penurunan resirkulasi entrohepatik dari MPAG, yang akan menyebabkan penurunan pajanan asam
mikofenolat (tidak adanya ‘puncak kedua’). Akibatnya, dibutuhkan dosis mikofenolat mofetil serta asam
mikofenolat yang lebih tinggi, jika dibandingkan dengan pasien yang diberi takrolimus/ sirolimus. Asam
mikofenolat yang terdapat dalam sirkulasi terikat dengan protein secara intensif, serta metabolisme
MPA yang dipengaruhi oleh faktor yang mengubah fraksi bebas dari asam mikofenolat, termasuk fungsi
ginjal, asidosis dan konsentrasi albumin serum. Banyaknya variabel yang mungkin mempengaruhi
pajanan asam mikofenolat, menunjukkan bahwa asam mikofenolat terapeutik mungkin dapat
menguntungkan.

Dosis mikofenolat kofetil/ asam mikofenolat

Paisen yang diterapi dengan siklosporin, mikofenolat mofetil hendaknya dimulai dengan dosis 1000mg,
dua kali sehari. Dosis mokofenolat mofetil yang lebih tinggi (1500mg, dua kali sehari) mungkin diperlukan
bagi banyak pasien untuk mencapai pajanan asam mikofenolat terapeutik yang dapat diandalkan,
khususnya dalam periode awal setelah transplantasi. Pasien yang diterapi dengan takrolimus (dan
sirolimus), pajanan asam mikofenolat lebih tinggi dibandingkan dengan siklosporin (baik takrolimus
maupun sirolimus sama sama tidak menginhibisi resirkulasi entrohepatik asam mikofenolat). Bagi pasien
yang diterapi dengan takrolimus, dosis harian yang sebesar 1000mg dua kali sehari dapat diandalkan
untuk mencapai pajanan asam mikofenolat terapeutik. Sebagai konsekuensinya, pemberian dosis
mikofenolat mofetil yang baik dimulai dengan pemberian mikofenolat mofetil pada 1000mg, dua kali
sehari. Apabila kadar takrolimus mencapai nilai terapeutik, turunkan dosis mikofenolat mofetil menjadi
750mg, dua kali sehari. Pada pasien yang stabil, penurunan mikofenolat mofetil menjadi 500mg, dua kali
sehari dalam 6 hingga 12 bulan setelah transplantasi. Sebagai alternatifnya, mikofenolat mofetil dapat
dipertahankan pada nilai