Penyakit Kelainan Genetik

I. PKG Kromosom
1. Kelainan Numerik : Perubahan pada jumlah kromosom
 Set Kromosom
 Kromosom Autosom
 Kromosom Seks
2. Kelainan Struktur : Delesi, adisi, atau gabungan
3. Kelainan Mosaik : Kromosom tidak merata di sel tubuh  Pada sel berbeda, berbeda
materi genetiknya
II. PKG Mitokondria

I. PKG Kromosom

1. Kelainan Numerik

A. Set Kromosom (Ploiditas)

1) Euploid
 Triploid
 Tambahan kromosom paternal.
Pada kelainan plasenta  Hydatiiform moles (mola).
 Tambahan kromosom maternal  abortus spontan pada awal
kehamilan.

 Tetraploid  diduga kegagalan pada cleavage zigot.

2) Aneuploid
 Monosomi  umumnya letal, kecuali monosomi kromosom X  45, X
(sindrom Turner)
 Trisomi
 Trisomi 21  Sindrom Down
 Trisomi 18  Sindrom Edward
 Trisomi 13  Sindrom Patau

B. Kelainan Autosom :
1) Trisomi 21 (Sindrom Down) (47,XX/XY + 21)
 Insidensi Kelahiran 1 : 700
 Fenotip :
 Retardasi mental, IQ : 25 – 50
  Jarak mata lebar (hipertelorisme)
 Hidung datar dengan pangkal pipi
 Tangan/jari pendek, terdapat simian crease
 Ada kelainan jantung

2) Trisomi 13 (47, XX/XY + 13) (Sindrom Patau)

 Insidensi Kelahiran : 1 : 20.000
 Fenotip :
 Bibir sumbing/bercelah
 Malformasi sistem saraf pusat (retardasi mental berat)
 Retardasi pertumbuhan
 Low set ears
 Memiliki garis simian
 Kelainan jantung bawaan

3) Trisomi 18 (Sindrom Edward) (47, XX/XY +18)

 Insidensi Kelahiran 1 : 8.000
 Sering dijumpai pada jaringan abortus
 Fenotip
 Retardasi mental
 Malformasi kongenital multi organ
 Dagu kecil dan mulut segitiga
 Low set ears
 Daya hidup rendah, maksimal 2 bulan (90% < 6 bulan).

C. Kelainan Kromosom Seks

Genotip Jenis kelamin Kelainan

XY Laki-laki -
XX Wanita -
XXY Laki-laki Sindrom Klinefelter
XYY Laki-laki Sindrom super male
XO Wanita Sindrom Turner
XXX Wanita Sindrom superfemale

1) Sindrom Klinefelter
 Kariotip umumnya 47,XXY
  Kromatin X dan Y Positif (+)
 Insiden  1 : 600 bayi laki-laki lahir hidup (USA)
 Fenotip :
 Postur tubuh tinggi kurus (>170 cm), tungkai kaki panjang
 Gynecomastia
 Testis kecil, dengan biopsi :
 Hialinisasi tubulus seminiferus, tidak ada sp’genesis,
azoospermia, sel Leydig sedikit
 Libido menurun (hypogonadism)
 Steril/infertil (Ciri seks sekunder tidak berkembang)
 IQ biasanya rendah (Retardasi mental).
 Beberapa pasien dijumpai gangguan kesulitan belajar.
 Aspek penurunan  ND pada oogenesis atau sp’genesis
 Varian : 48,XXXY; mosaik 46,XY/47,XXY atau 46,XY/48,XXXY.

2) Sindrom Turner
 Kariotip umumnya 45,X0.
 Kromatin seks (X dan Y) negatif (-)
 Insiden  1 : 2.500 kelompok perempuan
 Fenotip :
 Postur tubuh pendek (130 cm)
 Webbed neck, edema pada kaki
 Cubitus vagus
 Dada rata, mamae (-)
 Coartation aorta dan defek skeletal
 Genitalia eksterna infantil
 Klitoris hipertrofi
 Rambut axilla dan pubis (-)
 Streak gonads, Ovarium dysgenesis, amenore primer, steril
 IQ : normal (< rata-rata normal).
 Aspek penurunan  ND selama oogenesis Meiosis I
 Varian – Mosaik : 45,X/46,XX (15%); 45,X/47,XXX; dll

3) Sindrom Y- Ganda
 Kariotip umumnya 47,XYY
 Kromatin X (-) dan Y (++)
 Insiden  1 : 1.000 kelompok laki-laki
 Fenotip :
  Postur tubuh tinggi (>180 cm)
 Raut muka asimetris
 Telinga cenderung lebih panjang
 2-4% dalam LP dan Mental Hospital
 Tingkah laku eksplosif, hiperaktif, agresif, dan psikopat
 Perkembangan seks normal, testosteron normal
 IQ  90 (10-15 < rata-rata normal)
 Aspek penurunan  ND pada sp’genesis meiosis II
 Varian - Mosaik : 47,XYY/47,XXY atau 47,XYY/49,XXXYY.

4) Sindrom X Ganda
 Kariotip umumnya 47,XXX.
 Fenotip :
 Postur tubuh tinggi.
 Beberapa pasien mengalami kesulitan belajar.
 Infertil
 Beberapa psikopatologi, antisosial sangat jarang.
 IQ : rendah (< rata-rata normal).
 Kromatin X : positif ganda; kromatin Y : negatif.
 Umumnya akibat ND meiosis I (M I) maternal
 Variasi kariotip: 47,XXX atau 48,XXXX atau 49,XXXXX.

5) Sindrom XX (Laki-laki 46,XX)

 Kariotip 46, XX
 Insidens 1 : 20.000 bayi laki
 1:25 laki-laki kromatin positif
 Fenotip :
 Fenotip laki-laki
 Testis mengalami hialinisasi
 Kelainan pada meiosis sehingga terjadi pindah silang (crossing over)
gen Testis determining Factor (TDF) dari kromosom-Y ke kromosom-X

2. Kelainan Struktur

1. Delesi (del)
2. Duplikasi (dup)
3. Translokasi (t)
4. Disentrik (dic)
5. Insersi (ins)
6. Inversi (inv)
7. Isokromosom (I)
8. Kromosom cincin/ring (r)

1) Sindrom Cri du Chat

 Le Jeune et al. (1963/64)
 Delesi (denovo) lengan pendek kromosom 5 (5p-, reg 14-15).
 Sering menimbulkan kematian bayi
 Insidensi relatif jarang  1 : 50.000 kelahiran
 Fenotip :
 Microcephaly
 Moonlike face
 Mulut kecil (mandibula) dan melebar
 Hipertelorisme
 Hidung lebar berbentuk lempeng
 Low set ear
 Retardasi mental berat, IQ < 35
 Dapat hidup mencapai dewasa

2) Sindrom de Grouchy (18p-)

 De Grouchi 1963 (18p-)
 Delesi (denovo) lengan pendek kromosom 18 (18p-)
 Fenotip :
 Berat lahir < normal
 Wajah bulat
 Low set ear
 Mulut melebar
 Retardasi mental
 Dapat hidup mencapai dewasa
 Carries dentis

3) Sindrom Ring Kromosom 18 (18r).

 Kromosom membentuk cincin (Ring; 18r).
 Fenotip :
 Berat lahir < normal
  Low set ear
 Retardasi mental
 Letak mata dalam
 Hipertelorisme
 Kelainan jantung bawaan
 Microcephaly

4) Sindrom Azoospermia Factor (AZF a, b, c) (Microdeletion Y Chromosome)

 Aberasi struktur kromosom seks  Delesi lengan panjang kromosom Y
 DAZ (Delete Azoospermia Factor)
 Azoospermia Factor C

II. PKG Mitokondria

Mekanisme Penurunan Sifat Mitokondria

 Pada mamalia, 99,99% mtDNA diturunkan via ibunya.
 Sangat sedikit sekali diturunkan via ayahnya ( 0,01%)  Dipastikan bahwa mutasi pada
mtDNA diturunkan dari ibu kepada anaknya.
 Mutasi pada mtDNA dapat menyebabkan penyakit atau kelainan karena jumlah
sekuennya sedikit dan hampir semuanya mengandung informasi.

Pewarisan mtDNA
 Pola pewarisan : DNA inti  dari maternal dan paternal
 mtDNA  maternal inheritance
 Terdapat daerah pengontrol yang tidak menyandi (non coding region)  displacement
loop (D-loop) : 1100pb
Pewarisan mtDNA secara maternal

Mutasi mtDNA
 Laju mutasi somatik mtDNA 10X lebih cepat daripada DNA inti
 Penyebab tingginya kecepatan mutasi :
 Tidak tersedianya mekanisme reparasi DNA
 Tidak ada proteksi nukleoprotein dan produksi ROS tinggi
 Dimer pirimidin yang terbentuk oleh sinar UV tidak dibuang
  Ada hot spot mutasi (terjadi berkali-kali dan independen).
 MELAS A3243G dan LHON G11778A
 Untai tunggal DNA tidak ada yang diperbaiki
 Tingginya laju mutasi mtDNA
 Akumulasi mutasi mtDNA pada sel-sel somatik  diikuti penurunan kapasitas
mitokondria dalam metabolisme energi oksidatif

Manifestasi Klinik Mutasi mtDNA

 Delesi besar melibatkan banyak gen  Kelainan paling umum
 Pertama kali ditemukan pada penderita miopati,
 Pada sindroma CPEO (chronic progressive external opthalmoplegia) (delesi 4.977 kb dari
gen ND5– agen ATPase 8)
 Mutasi pada gen biosintesisis tRNA berhubungan dengan penyakit-penyakit :
 Myoclonic Epylepsy and Ragged-Red Muscle Fibres (MERRF) (tRNA A8344G)
 Mitochondrial Encephalomyopathy, Lactic Acidosis and Stroke-like Episode (MELAS)
(tRNA A3242G)
 Mutasi mtDNA :
 Leber’s Hereditary Optic Neuropathy (LHON) (G11778A-G3460A)

Penyakit Yang Diturunkan Oleh mtDNA

1. Leber's Hereditary Optic Neuropathy (LHON)
 Degenerasi saraf optik, menyebabkan kebutaan
 Disebabkan mutasi gen yang mengkode 4 sub unit NADH-C0Q reduktase.
2. Ragged Muscle Fibers (RMF)
 Disebabkan mutasi pada tRNA.
3. Kaerns-Sayre Syndrome (KS Syndrome)
 Kelainan pada mata dan degenerasi sistem saraf akibat delesi sebagian mtDNA.
 Umumnya mulai terjadi pada masa kanak-kanak.
4. Mitochondrial Encephalomyopathy; Lactic Acidosis; Stroke. (MELAS)
5. Myoclonic Epilepsy; Ragged Red Fibers (MERRF)

PEWARISAN SIFAT PADA MANUSIA

Terdapat banyak sekali macam proses pewarisan sifat pada manusia. Pada bagian ini hanya
akan diulas beberapa jenis pewarisan sifat pada manusia, dengan beberapa contoh seperlunya,
di antaranya adalah pewarisan sifat autosomal dominan, autosomal resesif, kesalahan
metabolisme, kodominansi, gen letal, gen komplementer, rangkaian kelamin, ekspresi gen oleh
seks serta kelainan jumlah kromosom.
A. PEWARISAN SIFAT AUTOSOMAL DOMINAN

Pewarisan sifat autosomal dominan ditentukan oleh gen-gen yang terdapat di dalam DNA pada
autosom (kromosom somatis), yaitu di antara pasangan kromosom ke-1 sampai sampai
pasangan ke-22. Pada pasangan kromosom, huruf pertama adalah genotip yang terdapat pada
kromosom pertama dan huruf kedua adalah genotip yang terdapat pada kromosom kedua.
Misalnya tertulis genotip Pp pada pasangan kromosom, maka pada kromosom pertama
terdapat gen dominan P (huruf kapital) dan pada kromosom kedua terdapat gen resesif p
(huruf kecil). Untuk genotip PP, pada kromosom pertama maupun kedua terdapat gen
dominan. Sedangkan untuk genotip pp, pada kromosom pertama maupun kedua terdapat gen
resesif.

Pewarisan sifat jenis ini, diturunkan oleh genotip dominan (huruf kapital). Apabila genotip
dominan ini ada, maka sifat tertentu yang diturunkan akan muncul fenotipnya (sifat yang
tampak). Sebagai contoh, jika ada satu gen dominan P (huruf kapital) saja misalnya genotip Pp,
maka sifat yang diwariskan akan muncul, karena gen dominan ini akan mendominasi dan
menutup gen resesif p (huruf kecil). Jika pasangan berupa gen resesif semua misalnya pp,
barulah sifat yang dipengaruhi oleh gen resesif ini akan muncul. Tentu saja jika genotipnya
dominan semua misalnya PP, sifat yang diwariskan oleh gen dominan ini akan muncul.

Beberapa pewarisan sifat dari gen autosom dominan yang penting pada manusia antara lain:

1. Polidaktili dan sindaktili (gen autosom dominan P)

PP : Polidaktili
Pp : Polidaktili
pp : Normal

Gambar 34. Polidaktili (A) dan sindaktili (B)

(Dimodifikasi dari: http://www.i-am-pregnant.com dan http://img379.imageshack.us)
2. Taster (perasa) feniltiokarbamid atau feniltiourasil (gen autosom dominan T)
Taster mengecap feniltiokarbamid dengan rasa pahit.

TT : Taster
Tt : Taster
tt : Buta kecap

Gambar 35. Taster merasakan pahitnya feniltiokarbamid (Sumber: http://justbeer.files.wordpress.com)

3. Thalasemia (gen autosom dominan Th)

 Huruf Th dianggap 1 huruf saja dalam pembacaannya. Penderita thalasemia mengalami
kekurangan dalam sintesis hemoglobin sehingga eritrosit mudah lisis.

ThTh : Thalasemia mayor yang dapat berakibat fatal

Thth : Thalasemia minor yang masih dapat bertahan
thth : Normal

Gambar 36. Penderita thalasemia

(http://3.bp.blogspot.com)

4. Dentinogenesis imperfecta/gigi berwarna putih susu (gen autosom dominan D)

DD : Dentinogenesis imperfecta
Dd : Dentinogenesis imperfecta
dd : Normal

Gambar 37. Dentinogenesis imperfecta

 (Sumber: http://www.dent.unc.edu)

5. Anonikia (tidak memiliki kuku) yang diwariskan oleh gen autosom dominan An.

An An : Anonikia
An an : Anonikia
an an : Normal

Gambar 38. Anonikia pada jari kaki

(Sumber: http://www.scielo.br)

6. Retinal aplasia (buta sejak lahir karena tidak memiliki retina), yang diwariskan oleh gen
autosom dominan Ra.

Ra Ra : Retinal aplasia
Ra ra : Retinal aplasia
ra ra : Normal
7. Katarak kongenital yang diwariskan oleh gen autosom dominan K.

KK : Katarak kongenithal
Kk : Katarak kongenithal
kk : Normal

8. Lekuk pipit, lekuk dagu, ketebalan rambut tangan, lengan dan dada, kemampuan
membengkokkan ibu jari

9. Daun telinga bebas, pangkal rambut dahi runcing dan sebagainya

 Gambar 39. Daun telinga bebas dan tak bebas
(Sumber: http://learn.genetics.utah.edu)

B. PEWARISAN SIFAT AUTOSOMAL RESESIF

Pewarisan sifat autosomal resesif ditentukan oleh gen-gen yang terdapat di dalam DNA pada
autosom, yaitu di antara pasangan kromosom ke-1 sampai sampai pasangan ke-22. Pewarisan
sifat jenis ini, diturunkan oleh genotip resesif (huruf kecil). Apabila genotip dominan ada, maka
sifat tertentu (fenotip) yang diturunkan oleh gen resesif tidak muncul karena didominasi oleh
gen dominan. Sebagai contoh, jika gen resesif b (huruf kecil) berperan menampakkan fenotip
mata biru, sedangkan kita memiliki genotip Bb, maka mata kita tidak akan berwarna biru.
Kondisi ini terjadi karena fungsi gen resesif p tertutup oleh dominasi gen dominan P. Jika
genotip kita pp, barulah akan muncul fenotip mata biru.

Beberapa pewarisan sifat dari gen autosom resesif yang penting pada manusia antara lain:

1. Mata biru, yang diwariskan oleh gen autosom resesif b.

BB : tidak biru
Bb : tidak biru
bb : biru
 Gambar 40. Mata biru yang diturunkan oleh gen resesif b
(Sumber: http://www.theflagbearer.com)

2. Kistik fibrosis, suatu gangguan metabolisme protein yang berakibat pada kelainan organ
tubuh (diturunkan oleh gen autosom resesif cf)

Cf Cf : normal
Cf cf : normal
cf cf : kistik fibrosis

Gambar 41. Penyakit kistik fibrosis

(Sumber: http://medicastore.com)

3. Tay Sach, suatu degenerasi jaringan saraf yang berakibat pada penurunan intelektual,
kelemahan otot, kebutaan dan sebagainya.