MAKALAH ANATOMI DAN FISIOLOGI MANUSIA

“HUBUNGAN ANTARA HORMON ESTEROGEN DENGAN ABSORBSI KALSIUM

DAN PENYAKIT OSTEOPOROSIS”

DISUSUN OLEH :

KHOIROTUN NAZILAH (122210101052)

ULFI MAWADATUR ROHMAH (152210101011)

KHUSNUL KHOTIMAH (152210101025)

ILHAM ROBBY NOOR (152210101036)

YEMIMA ROSSALIA (152210101048)

AISSA DINAR YANUARISKI (152210101051)

MUHAMMAD FANTONI (152210101055)

FAKULTAS FARMASI UNIVERSITAS JEMBER

2016
 KATA PENGANTAR

Puji syukur kehadirat Tuhan Yang Maha Esa yang telah memberikan kami berbagai
macam nikmat, sehingga aktivitas kami semoga selalu membawa keberkahan, baik kehidupan
di alam dunia ini maupun kehidupan akhirat kelak, sehingga semua cita-cita serta harapan
kami bisa dicapai dengan mudah dan bermanfaat.

Terima kasih kami ucapkan kepada dosen serta kepada teman-teman yang telah
membantu, baik bantuan berupa moril maupun materil, sehingga makalah ini dapat
terselesaikan dalam waktu yang telah ditentukan.

Kami menyadari di dalam penyusunan makalah ini masih jauh dari kesempurnaan
serta banyak kekurangannya baik dari segi tata bahasa maupun dalam hal yang
pengkonsolidasian .Kami menerima kritik maupun saran dari dosen maupun teman-teman
sekalian yang membangun untuk lebih menyempurnakan makalah selanjutnya

Harapan yang paling besar dari penyusunan makalah ini ialah mudah-mudahan apa
yang kami susun memberikan manfaat baik untuk pribadi, teman-teman, serta orang lain yang
ingin mengambil atau menyempurnakan lagi atau mengambil hikmah dari makalah inii
sebagai tambahan dalam referensi yang telah ada.

Jember, 27 Mei 2016

Penyusun

ii
 DAFTAR ISI

KATA PENGANTAR ...............................................................................................................ii

DAFTAR ISI............................................................................................................................ iii

DAFTAR GAMBAR ................................................................................................................ iv

BAB I. PENDAHULUAN ................................................................................................... 1

1.1 Latar Belakang ......................................................................................................... 1

1.2 Rumusan Masalah.................................................................................................... 1

BAB II. PEMBAHASAN ...................................................................................................... 1

BAB III. PENUTUP ............................................................................................................... 9

3.1 KESIMPULAN ....................................................................................................... 9

DAFTAR PUSTAKA .............................................................................................................. 10

iii
 DAFTAR GAMBAR

Gambar 1-1 Perbandingan Tulang Normal dengan Tulang Osteoporosis .............................................. 2

Gambar 1-2 Hubungan Antara Massa Tulang dengan Usia pada Laki-laki dan Perempuan .................. 3

Gambar 1-3 Efek estrogen dan sitokin terhadap pengaturan pembentukan osteoklas, aktivitas, dan
proses apoptosisnya. Efek estrogen sebagai stimulasi ditandai dengan E(+), sedangkan efek inhibisi
dengan tanda E(-).................................................................................................................................... 7

iv
 BAB I. PENDAHULUAN

1.1 Latar Belakang

Pada proses remodeling, tulang secara berkelanjutan mengalami penyerapan dan

pembentukan. Hal ini berarti bahwa pembentukan tulang tidak terbatas pada fase
pertumbuhan saja, akan tetapi pada kenyataanya berlangsung seumur hidup. Sel yang
bertanggung jawab untuk pembentukan tulang disebut osteoblas (osteoblast), sedangkan
osteoklas (osteoclast) bertanggung jawab untuk penyerapan tulang.

Pembentukan tulang terutama terjadi pada masa pertumbuhan. Pembentukan dan

penyerapan tulang berada dalam keseimbangan pada individu berusia sekitar 30 sampai
dengan 40tahun. Keseimbangan ini mulai terganggu dan lebih ke arah penyerapan
tulang ketika wanita mencapai menopause dan pria mencapai usia 60 tahun. Selain itu,
pengeroposan tulang juga terjadi pada osteoporosis. Pada osteoporosis akan terjadi
abnormalitas bone turn-over, yaitu terjadinya proses penyerapan tulang (bone
resorption) yang jauh lebih banyak dari pada proses pembentukan tulang (bone
formation).

Peningkatan proses penyerapan tulang dibanding pembentukan tulang pada

wanita pascamenopause disebabkan karena defisiensi hormon estrogen, yang lebih
lanjut akan merangsang keluarnya mediator-mediator yang berpengaruh terhadap
aktivitas sel osteoklas, yang berfungsi sebagai sel penyerap tulang. Jadi yang berperan
dalam terjadinya osteoporosis secara langsung adalah jumlah dan aktivitas dari sel
osteoklas untuk menyerap tulang, yang dipengaruhi oleh mediator-mediator, dan
timbulnya mediator-mediator ini dipengaruhi oleh kadar estrogen.

1.2 Rumusan Masalah

1. Apa yang dimaksud dengan hormon esterogen ?

2. Apa yang dimaksud dengan osteoporosis?
3. Bagaimana mekanisme hormon esterogen dalam mengontrol absorbsi kalsium?
4. Bagaimana hubungan hormon esterogen dengan osteoporosis?

BAB I. PENDAHULUAN 1
 BAB II. PEMBAHASAN

2.1 Definisi Hormon Esterogen

Estrogen adalah salah satu dari kelompok hormon steroid yang diproduksi oleh
ovarium, plasenta, kelenjar adrenal dan, dalam jumlah kecil, oleh testis laki-laki.
Estrogen menyebabkan perkembangan karakteristik seksual sekunder (misalnya
payudara, pinggul lebih besar) pada remaja putri dan terlibat dalam pembangunan
kembali lapisan rahim setelah menstruasi. Estrogen juga berperan dalam penyerapan
kalsium dan keseimbangan. Penurunan estrogen pasca-menopause pada perempuan
mengakibatkan demineralisasi tulang dan osteoporosis, serta gejala-gejala menopause
lainnya. Senyawa mirip estrogen juga dibentuk oleh tanaman-tanaman tertentu (disebut
fitoestrogen).

2.2 Definisi Osteoporosis

Osteoporosis didefinisikan sebagai penyakit skeletal sistemik yang ditandai

dengan penurunan massa tulang dan perubahan mikroarsitektural jaringan tulang yang
mengakibatkan peningkatan fragilitas dan risiko terjadinya fraktur (American Journal
Medicine pada tahun, 1993) . Sedangkan menurut Konferensi Konsensus United States
National Institutes of Health(2000) osteoporosis sebagai penyakit metabolik tulang yang
ditandai dengan penurunan kekuatan tulang pada orang tertentu yang akan meningkatkan
risiko terjadinya fraktur.Kekuatan tulang ini mencakup kesatuan dari densitas dan
kualitas tulang. Osteoporosis merupakan keadaan terdapat pengurangan jaringan tulang
perunit volume sehingga tidak mampu lagi melindungi atau mencegah terjadinya fraktur
terhadap trauma minimal (Harrison’s Principle of Interna Medicine Vol.2).Pengurangan
massa tulang tersebut tidak disertai dengan adanya perubahan perbandingan antara
substansi mineral dan organik tulang.

BAB II. PEMBAHASAN 1

 Gambar 1-1 Perbandingan Tulang Normal dengan Tulang Osteoporosis

Osteoporosis dibagi menjadi : Osteoporosis primer(involusional) dan

osteoporosis sekunder.Osteoporosis primer adalah osteoporosis yang tidak diketahui
penyebabnya dan osteoporosis sekunder adalah osteoporosis yang diketahui
penyebabnya.

Pada tahun 1940-an Albright mengemukakan pentingnya estrogen pada

patogenesis osteoporosis. Kemudian pada tahun 1983, Riggs dan Melton membagi
osteoporosis primer atas osteoposis tipe 1 dan tipe 2. Osteoporosis primer tipe I atau
osteoporosis post menopause dihubungkan dengan kenaikan usia dan terjadi pada wanita
setelah mengalami menopause selama 15 – 20 tahun serta dihubungkan dengan defisiensi
estrogen setelah menopause

BAB II. PEMBAHASAN 2

 Gambar 1-2 Hubungan Antara Massa Tulang dengan Usia pada Laki-laki dan
Perempuan

Osteoporosis primer tipe II dihubungkan dengan osteoporosis senilis yang terjadi

kehilangan tulang secara lambat,disebabkan oleh gangguan absorpsi kalsium di usus
kecil sehingga menyebabkan hiperparatiroidisme sekunder yang mengakibatkan
timbulnya osteoporosis. Belakangan ini konsep itu berubah,kerana ternyata peran
estrogen juga menonjol pada osteoporosis tipe 2. Selain pemberian kalsium dan vitamin
D pada osteoporosis tipe 2 juga tidak memberi hasil yang tidak adekuat. Akhirnya pada
tahun 1990-an, Riggs dan Melton memperbaiki hipotesisnya dan mengemukakan bahawa
estrogen menjadi faktor yang sangat berperan pada imbulnya osteoporosis primer, baik
pasca menopause maupun senilis.

2.3 Mekanisme Esterogen dalam mengontrol absorbsi kalsium

Tulang merupakan jaringan yang terus menerus melakukan regenerasi

komponen-komponen ekstrasel dengan cara menghancurkan komponen tulang yang
sudah tua dan menggantikannya dengan yang baru. Proses ini disebut remodeling tulang,
yang melibatkan kerja sel-sel tulang tertentu. Sel-sel dalam tulang yang terutama
berhubungan dengan pembentukan dan resorpsi tulang ialah osteoblas, osteosit, dan
osteoklas. Remodeling tulang dipengaruhi oleh hormon estrogen. Hormon ini menekan
resorpsi tulang sehingga dapat menghambat proses kerapuhan tulang. Efek antiresorptif
tersebut dapat pula dihasilkan melalui kerjanya pada osteoblas, yang secara tidak
langsung mempengaruhi aktivitas osteoklas. Estrogen terbukti dapat mengurangi laju
penurunan massa tulang dan risiko fraktur pada wanita dengan osteoporosis.
BAB II. PEMBAHASAN 3
 Ketika tubuh kehabisan kalsium yang dibutuhkan untuk melaksanakan fungsi-
fungsi dasar seperti kontraksi otot, yang larut kalsium dari tulang. Tulang kemudian
harus menyerap lebih banyak kalsium untuk menjaga integritas tulang. Kegagalan untuk
menyerap kalsium yang memadai merupakan salah satu penyebab dari berbagai
gangguan tulang seperti osteoporosis dan osteopenia. Tubuh menggunakan hormon yang
disebut kalsitonin untuk membantu tulang menyerap kalsium. Sebuah studi yang
diterbitkan pada tahun 1990 dalam “Journal of Investigation endokrinologis”
menunjukkan bahwa suplementasi estrogen pada wanita menopause meningkatkan kadar
kalsitonin dalam darah. Peningkatan kalsitonin mencegah keropos tulang pada wanita
dibandingkan pada kelompok yang tidak mengambil estrogen. Adapun peran kalsitosin
dalam absorbsi kalsium adalah sebagai berikut:
Kalsitonin adalah hormon peptida yang disekresikan oleh kelenjar tiroid yang
kerjanya berlawana dengan PTH, yaitu menurunkan konsentrasi kalsium
plasma. Adapun kerja kalsitonin di dalam tubuh adalah sebagai berikut
kalsitonin mamberikan efek pengurangan kerja absorpsi osteoklas dan
mungkin efek osteolitik dari membran osteositik di seluruh tulang, sehingga
dapat menggeser keseimbangan penimbunan kalsium sesuai dengan cepatnya
pertukaran garam-garam kalsium. Dan kalsitonin memberikan efek penurunan
pembentukan osteoklas yang baru.

2.4 Hubungan Antara Hormon Esterogen dengan Osteoporosis

1. Patogenesis Terjadinya Osteoporosis

Terjadinya osteoporosis secara seluler disebabkan karena jumlah dan aktivitas

sel osteoklas melebihi jumlah dan aktivitas sel penyeimbang yaitu osteoblas (sel
pembentuk tulang). Keadaan ini mengakibatkan penurunan massa tulang. Ada beberapa
teori yang menjelaskan bahwa yang menyebabkan deferensiasi sel osteoklas meningkat
yang disertai dengan peningkatan aktivitas yaitu:

 Defisiensi estrogen

Dalam keadaan normal estrogen dalam sirkulasi mencapai sel osteoblas, dan
beraktivitas melalui reseptor yang terdapat di dalam sitosol sel tersebut, mengakibatkan
menurunnya sekresi sitokin seperti: Interleukin-1 (IL-1), Interleukin-6 (IL-6) dan Tumor

BAB II. PEMBAHASAN 4

 Necrosis Factor-Alpha (TNF-α), yang merupakan mediator yang berfungsi dalam
penyerapan tulang. Selain itu, estrogen berfungsi meningkatkan sekresi Transforming
Growth Factor β(TGF-β), yang merupakan satu-satunya faktor pertumbuhan (growth
factor) yang merupakan mediator untuk menarik sel osteoblas ke tempat lubang tulang
yang telah diserap oleh sel osteoklas. Dengan kata lain terjadinya pengeroposan tulang
yang sangat cepat karena dua hal, yang pertama osteoblas bekerja setelah adanya efek
pengeroposan tulang yang dilakukan oleh osteoklas, lalu faktor yang berfungsi untuk
pengeroposan tulang jumlahnya lebih banyak daripada faktor yang berfungsi untuk
pertumbuhan. Namun, dengan adanya estrogen, mampu mengaktivasi osteoblast secara
efektif untuk mensekresi (TGF-β)

a. Efek estrogen pada sel osteoblas

Estrogen merupakan hormon seks steroid yang memegang peran

sangat penting dalam metabolisme tulang, mempengaruhi aktivitas sel
osteoblas maupun osteoklas, termasuk menjaga keseimbangan kerja dari
kedua sel tersebut melalui pengaturan produksi faktor parakrin-parakrin
utamanya oleh sel osteoblas. Sel osteoblas memiliki reseptor estrogen alfa dan
betha (Erα dan ERβ) di dalam sitosol. Dalam diferensiasi sel osteoblas
mengekspresikan reseptor beta (ERβ)10 kali lipat dari reseptor estrogen alfa
(ERα).
b.
Dalam penelitian mengenai defisiensi estrogen, mengindikasikan
bahwa defisiensi estrogen menyebabkan terjadinya osteoklastogenesis dan
terjadi penyerapan bahkan kehilangan tulang. Akan tetapi, dengan pemberian
estrogen terjadi pembentukan tulang kembali dan didapatkan penurunan
produksi IL-1, IL-6, dan TNF-α, begitu juga selanjutnya akan terjadi
penurunan produksi M-CSF dan RANK-Ligand (RANK-L). Di sisi lain
estrogen akan merangsang ekspresi dari osteoprotegerin (OPG) dan TGF-β
(Transforming Growth Factor-β pada sel osteoblas dan sel stroma, sehingga
dapat menghambat penyerapan tulang dan menurunkan kejadian apoptosis
oleh sel osteoklas (Bell, 2003).
Suatu sitokin, ligan, maupun hormon yang dapat menghambat atau
merangsang fungsi suatu sel bergantung pada berbagai hal, di antaranya
adalah tingkat aktivasi sel tersebut, sinyal yang memicu, dan waktu, misalnya

BAB II. PEMBAHASAN 5

 pada sel makrofag. Hal yang sama terjadi juga pada sel stroma osteoblastik
dan osteoblas. Jadi tingkat aktivasi dari sel stroma osteoblastik bergantung
pada kontak antara reseptor dan ligand. Estrogen merupakan salah satu yang
berfungsi menstimulasi ekspresi gen dan produksi protein pada sel
osteoblastik manusia, seperti misalnya produksi OPG, RANK-L, dan IL-6.
Besar kecilnya protein yang diproduksi bergantung pada aktivasi sel stroma
osteoblastik.
Efek biologis estrogen diperantarai oleh reseptor yang dimiliki oleh sel
osteoblastik, antara lain: estrogen receptor-related receptor α (ERR α),
reseptor estrogen α , β (ER α, ER β). Sub tipe reseptor inilah yang melakukan
pengaturan homeostasis tulang dan berperan pada terjadinya osteoporosis.
Dalam sebuah studi didapatkan bahwa kemampuan estrogen mengatur
produksi sitokin sangat bervariasi dari masing-masing organ maupun masing-
masing spesies, begitu juga terhadap produksi IL-6. Dikatakan produksi dari
IL-6 pada osteoblas manusia (human osteoblast) dan sel stroma sumsum
tulang manusia (human bone marrow stromal cells), terbukti diinduksi oleh
IL-1 dan TNFα, tidak secara langsung oleh steroid ovarium.

Dengan demikian dimungkinkan pada sel stroma osteoblastik dan sel

osteoblas terjadi perbedaan tingkat aktivasi sel, sehingga terjadi perbedaan
produksi dari protein yang dihasilkan seperti: IL-6, RANK-L, dan OPG,
(dengan stimulasi yang sama).

b. Efek estrogen pada sel osteoklas

Dalam penelitian menggunakan hewan coba, defisiensi estrogen
menyebabkan terjadinya osteoklastogenesis yang meningkat dan berlanjut
terjadinya kehilangan tulang. Hal ini dapat dicegah dengan pemberian
estrogen. Dengan defisiensi estrogen ini akan terjadi peningkatan produksi IL-
1, IL-6, dan TNF-α yang lebih lanjut akan diproduksi M-CSF dan RANK-L.
Selanjutnya RANK-L menginduksi aktivitas JNK1 dan osteoclastogenic
activator protein-1, faktor transkripsi c-Fos dan c-Jun. Sehingga osteoklas
dapat melakukan penyerapan tulang. Tetapi kemudian estrogen juga
merangsang ekpresi dari OPG dan TGF- melalui sel osteoblas dan sel

BAB II. PEMBAHASAN 6

 stroma yang berfungsi menghambat penyerapan tulang dan mempercepat /
merangsang apoptosis oleh sel osteoklas (Mekanisme ini terdapat pada
gambar 3) (Bell,2003).

Gambar 1-3 Efek estrogen dan sitokin terhadap pengaturan

pembentukan osteoklas, aktivitas, dan proses apoptosisnya. Efek
estrogen sebagai stimulasi ditandai dengan E(+), sedangkan efek
inhibisi dengan tanda E(-)

Estrogen mempunyai efek terhadap sel osteoklas, bisa memberikan pengaruh

secara langsung maupun tidak langsung.
 Secara tidak langsung: estrogen mempengaruhi proses deferensiasi, aktivasi,
maupun apoptosi oleh osteoklas. Dalam deferensiasi dan aktivasi tersebut,
estrogen menekan ekspresi RANK-L, M-CSF dari sel stroma osteoblas, dan
mencegah terjadinya ikatan kompleks antara RANK-L dan RANK, dengan
memproduksi reseptor OPG, yang berkompetisi dengan RANK. Selain itu,
estrogen menghambat produksi sitokin-sitokin yang merangsang diferensiasi
osteoklas seperti: IL-6, IL-1, TNF-α, IL-11 dan IL-7. Estrogen juga merangsang
osteoblas untuk memproduksi TGF-β ,yang selanjutnya TGF-β ini berfungsi untuk
menginduksi sel osteoklas untuk lebih cepat mengalami apoptosis.( Oursler,2003 )

 Sedangkan efek langsung dari estrogen terhadap osteoklas adalah melalui reseptor
BAB II. PEMBAHASAN 7
 estrogen pada sel osteoklas, yaitu menekan aktivasi c-Jun, sehingga mencegah
terjadinya diferensiasi sel prekursor osteoklas dan menekan aktivasi sel osteoklas
dewasa.

c. Estrogen merupakan terapi osteoporosis pada wanita pascamenopaus

Mekanisme estrogen sebagai antiresorpsi, mempengaruhi aktivitas sel

osteoblas maupun sel osteoklas, telah dibicarakan diatas. Pemberian terapi
estrogen dalam pencegahan dan pengobatan osteoporosis dikenal sebagai Terapi
Sulih Hormon (TSH). Estrogen sangat baik diabsorbsi melalui kulit, mukosa
vagina, dan saluran cerna. Efek samping estrogen meliputi nyeri payudara
(mastalgia), retensi cairan, peningkatan berat badan, tromboembolisme, dan pada
pemakaian jangka panjang dapat meningkatkan risiko kanker payudara.
Kontraindikasi absolut penggunaan estrogen adalah: kanker payudara, kanker
endometrium, hiperplasi endometrium, perdarahan uterus disfungsional,
hipertensi, penyakit tromboembolik, karsinoma ovarium, dan penyakit hait yang
berat.

Saat ini pemakaian fitoestrogen (isoflavon) sebagai suplemen mulai

digalakkan pemakaiannya sebagai TSH. Beberapa penelitian menyatakan
memberikan hasil yang baik untuk keluhan defisiensi estrogen, atau mencegah
osteoporosis. Fitoestrogen terdapat banyak dalam kacang kedelai, daun semanggi.

Ada golongan preparat yang mempunyai efek seperti estrogen yaitu

golongan Raloksifen yang disebut juga Selective Estrogen Receptor Modulators
(SERM). Golongan ini bekerja pada reseptor estrogen- sehingga tidak
menyebabkanperdarahandan kejadian keganasan payudara.

BAB II. PEMBAHASAN 8

 BAB III. PENUTUP

4.1 KESIMPULAN

Osteoporosis merupakan satu penyakit metabolik tulang yang ditandai oleh

menurunnya massa tulang, oleh karena berkurangnya matriks dan mineral tulang disertai
dengan kerusakan mikro arsitektur dari jaringan tulang. Sel yang bertanggung jawab
untuk pembentukan tulang disebut osteoblas (osteoblast), sedangkan osteoklas
(osteoclast) bertanggung jawab untuk penyerapan tulang. Pada osteoporosis terjadi
proses penyerapan tulang (bone resorption) lebih banyak daripada proses pembentukan
tulang (bone formation). Jadi yang berperan dalam terjadinya osteoporosis secara
langsung adalah jumlah dan aktivitas dari sel osteoklas untuk menyerap tulang, yang
dipengaruhi oleh mediator-mediator, yang mana timbulnya mediator-mediator ini
dipengaruhi oleh kadar estrogen.

BAB III. PENUTUP 9

 DAFTAR PUSTAKA

Bell, Norman H.2003. RANK ligand and the regulation of skletal remodeling. J Clin
Invest2;(111):1120-22.

Ganong,Review of Medical Physiology, 21st ed

Kawiyana,I.K.S.2009.Osteoporosis Patogenesis Diagnosis Dan Penanganan Terkini .

Denpasar :Sub Bagian / SMF Orthopaedi & Traumatologi Bagian Bedah FK UNUD /
RSUP Sanglah Denpasar

Oursler MJ. 2003.Direct and indirect effects of estrogen on osteoclast. J Musculoskel Neuron
Interact;3(4):363-6.

DAFTAR PUSTAKA 10