Trombositosis primer sering ditemukan secara tidak sengaja pada pemeriksaan hematologi

pada penderita yang asimtomatis. Trombositosis esensial pertama kali dilaporkan oleh di

Guglielmo pada tahun 1920 dan Epstein dan Goedel pada tahun 1934. Pada saat itu, Trombositosis

esensial dianggap merupakan bagian dari penyakit mieloproliferatif yang lain (Polisitemia vera,

Leukemi mielositik kronik, Mielofibrosis dengan mieloid metaplasia). Insidensi penyakit ini tidak

diketahui dengan pasti diperkirakan terdapat 400 orang dari 1.000.000 populasi. Jumlah kasus

yang terdeteksi di Amerika adalah 6000 kasus / tahun dengan kemungkinan bahwa jumlah kasus

yang sebenarnya mungkin beberapa kali lipat daripada yang terdeteksi. Di Minessota Tenggara

didapatkan angka insidensi sebesar 238 kasus / 100.000 penduduk / tahun.

Penyakit ini lebih banyak didapatkan pada usia tua dan hanya 20% yang terjadi pada usia

<40 tahun. Pada usia tua tidak ada perbedaan insidensi antara wanita dan pria sementara pada usia

yang lebih muda wanita lebih banyak terkena. Cortelazzo S dkk pada penelitiannya terdapat 100

orang pasien dengan trombositosis esensial memperlihatkan rerata usia pasien adalah 50 tahun

dengan perbandingan pria dan perempuan 39%: 61%. Usia harapan hidup 10 tahun (di Amerika)

tidak berbeda bermakna dengan populasi normal dan kematian pada penderita ini biasanya

disebabkan oleh komplikasi trombotik.

 Jumlah trombosit normal berkisar antara 150000-450000 x 106 cell/mm3. Bila jumlah

platelet lebih besar dari 2 SD diatas rata-rata disebut trombositosis. Beberapa kepustakaan

menyebutkan trombositosis dengan jumlah yang bervariasi antara 400-1000 x109/L. Angka

kejadian pasti dari trombositosis tidak diketahui, Sutor dalam beberapa penelitian menjumpai

trombositosis pada anak 3-13% yang dirawat di rumah sakit dan pada anak 1,5% yang berobat

jalan.

Jumlah trombosit yang berlebihan dapat disebabkan oleh banyak faktor, tetapi dapat

dikelompokkan dalam 3 keadaan, yaitu :

- Gangguan primer, seperti mieloproliferatif atau sindroma dysplasia

- Peningkatan produksi yang disebabkan oleh rangsangan (usia trombosit yang memanjang

yang menyebabkan trombositosis tidak dapat dijelaskan)

- Pergeseran trombosit dari splenic pool ke dalam sirkulasi perifer.

Klasifikasi tombositosis berdasarkan jumlah trombosit adalah3 :

1. Trombositosis ringan : 500-700 x 105/l

2. Trombositosis sedang : 700-900 x 105/l

3. Trombositosis berat : > 900 x 105/l

4. Trombositosis ekstrem : > 1000 x 105/l

 Trombosistosis dapat terbagi menjadi trombositosis reaktif dan primer. Pada trombositosis

primer, terdapat gangguan pengikatan trombopoetin terhadap trombosit dan megakariosit

abnormal sehingga terdapat peningkatan kadar trombopoetin bebas dalam plasma. Megakariosit

menjadi hipersensitif terhadap aksi trombopoetin yang akhirnya menyebabkan peningkatan

produksi trombosit. Trombositosis reaktif terjadi karena produksi berlebih dari sitokin

proinflamasi seperti (IL)-1, IL-6, dan IL-11 yang muncul pada inflamasi kronik, infektif, dan

keganasan. terdapat suatu penyakit dasar yang akan merangsang peningkatan sintesis

trombopoetin dengan mediator berbagi sitokin diantaranya IL-6 yang selanjutnya akan

meningkatkan aktivitas megakariosit memproduksi trombosit. Walau sama-sama terjadi

peningkatan produksi trombosit, terdapat perbedaan diantara keduanya.

Pada trombositosis primer tidak terdapat suatu penyakit dasar, umumnya ditemukan

splenomegali, gambaran darah tepi pasien berupa trombosit raksasa, dengan fungsi trombosit yang

mungkin abnormal. Selain itu pada sumsum tulang dapat terlihat hiperplasia megakariositik. Pada

trombositosis reaktif penyakit dasar sering kali muncul, tidak terdapat splenomegali, gambaran

darah tepi menunjukan trombosit yang normal dan fungsi yang normal5.
 Etiologi

Trombositosis essensial (primer) disebut juga dengan trombositemia, ialah keadaan dengan jumlah

trombosit lebih dari 1000 x 109 / l. Trombosit pada umumnya terlihat besar dan abnormal pada

darah tepi, masa perdarahan memanjang dan 8

agregasi trombosit biasanya abnormal. Keadaan ini sangat jarang pada anak, lebih sering dijumpai

pada decade usia 50-60 tahunan. Trombositosis esensial disebabkan oleh adanya defek pada sel

induk (stem-cell) dan dihubungkan dengan Myeloproliferative Disorder seperti Idiopatic

Trombosithemia, Policytemia Vera (PCV), Chromic Myeloid Leukemia (CML) dan

Megalofibrosis Idiopatic3.

Trombopoetin mempengaruhi pertumbuhan megakariosit mulai dari sel induk sampai produksi

trombosit. Trombosit matur berperan penting dalam regulasi kadar trombopoietin plasma.
Trombosit mempunyai reseptor terhadap trombopoietin (c-mpl) dan memobilisasi trombopoietin

dari plasma. Pada keadaan trombositopeni, terjadi peningkatan kadar trombopoietin plasma karena

berkurangnya pengikatan trombopoietin oleh trombosit. Peningkatan kadar trombopoietin plasma

ini akan merangsang megakariopoiesis. Sebaliknya pada keadaan tombositosis, deplesi plasma

trombopoietin akan menurunkan megakariopoiesis. Mekanisme regulasi ini mengatur produksi

trombosit. Pada Trombositosis esensial, kadar trombopoietin normal atau bahkan meningkat

meskipun terjadi peningkatan massa trombosit dan megakariosit.

Terjadinya disregulasi kadar trombopoietin plasma pada trombositosis esensial diduga disebabkan

karena :

a. Produksi trombopoieitin yang berlebihan dan/atau

b. Abnormalitas pengikatan dan pemakainan trombopoietin oleh trombosit dan megakariosit. Hal

ini dibuktikan dengan menurunnya ekspresi c-mpl pada trombosit penderita trombositosis esensial

Pada trombositosis primer, terdapat gangguan pengikatan trombopetin terhadap trombosit

dan megakariosit abnormal, sehingga terhadap peningkatan kadar trombopoetin bebas di plasma.

Walaupun reseptor trombopoetin (c-MPL) berkurang, tetapi kadar megakariosit menjadi

hipersensitif terhadap aksi trombopoetin, yang akhirnya peningkatan megakariositopoetik dan

trombosit. Mutasi somatic tunggal protein tirosin kinase Janus kinase (JAK 2) terlihat bertanggung

jawab terhadap berbagai gambaran trombositosis primer termasuk trombositosis esensial. Data

terakhir memperlihatkan bahwa JAK 2 ini berperan terhadap berkurangnya c-MPL5. 10

III. 4. Gejala dan tanda

Trombositosis tidak memiliki gejala yang terlihat atau dirasakan secara fisik.karena itu perlu

dilakukan pengecekan darah secara rutin untuk mengetahui jumlah trombosit dari sumsum tulang

belakang. Tingginya jumlah trombosit bisa menjadi indikasi trombositosis4.

Penderita Trombositemi esensial biasanya berusia 50-70 tahun, insidensi tidak berbeda antara laki-

laki dan perempuan.1 Pada beberapa literatur , Trombositemi esensial dilaporkan ditemukan pada

usia muda dan anak-anak.2 Berbeda dengan kelainan mieloproliferatif yang lain, pada

trombositemi esensial jarang ditemukan gejala konstitusional atau metabolik seperti demam,

berkeringat dan penurunan berat badan.

Kelainan fisik yang dapat ditemukan :

Manifestasi perdarahan ( 13-37 % penderita) : epistaksis, easy bruising, petekie,

perdarahan traktus gastrointestinal berulang

Manifestasi trombosis (18-84 % penderita)

o banyak ditemukan pada orang tua

o trombosis vena : vena hepatica (sindroma Budd-Chiari), mesenterika, lienalis, priapism

(trombosis vena penis), emboli paru

o trombosis arteri : transient cerebral ischemia, eritromelalgia (obstruksi mikrosirkulasi jari-jari

kaki/tangan), dapat berlanjut menjadi akrosianois

Spenonegali ringan dapat ditemukan pada 40 % penderita, splenonegali moderate ditemukan

pada 20-50 % penderita

Pada tahun 1986, Murphy et al dari Polycthemia Vera Study Group membuat kriteria diagnosis

Trombositosis esensial. Barbui pada tahun 2002 membuat modifikasi kriteria diagnosis tersebut

menjadi. 7

Kriteria diagnostik Trombositosis Essensial.7

1. Jumlah trombosit > 600.000/mm3

2. Hematokrit < 0,46 atau massa eritrosit normal ( laki-laki < 36 ml/kg, wanita < 32 ml/kg)

3. Cadangan Fe sumsum tulang normal (dengan pewarnaan) atau serum Feritin normal atau MCV

(mean corpuscular volume) normal

4. Tidak didapatkan kromosom Philadelphia atau mutasi BCR/ABL

5. Fibrosis kolagen pada sumsum tulang :

tidak ada atau

kurang < 1/3 area biopsi, tanpa disertai splenomegali yang menonjol dan reaksi lekoeritroblastik

Tidak didapatkan kelainan morfologi atau sitogenetik sindroma mielodisplasi

6. Tidak didapatkan penyebab reaktif trombositosis

Pada pasien dengan gejala/tanda adanyat rombositosis perlu dilakukan pemeriksaan darah dan

untuk memastikan diagnosis, aspirasi sumsum tulang juga dapat dilakukan3.

 Faktor Von Willebrand adalah multimeric glikoprotein plasma yang mempunyai 2 fungsi

utama yakni (1) memfasilitasi penempelan platelet pada kondisi stress tinggi yang membuat

penempelan antara reseptor membran platelet terhadap vascular subendotelium (2) sebagai

pembawa faktor VIII pada plasma. Normal plasma vWF adalah 10mg/L. Aktivitas vWF

didistribusikan dalam bentuk multimer plasma dengan estimasi berat molekul antara 400.000 – 20

juta. vWF disintesis di endothelial sel dan megakaryosit. Pengurangan konsentrasi vWF pada

plasma atau kehilangan dari berat molecular multimer vWF menyebabkan penurunan penempelan

platelet dan dapat menyebabkan perdarahan. (1)

Paradoks perdarahan pada esensial trombositosis dihubungkan dengan peningkatan tajam

dari jumlah platelet (diatas 1000-1500 x × 103/μL). Banyak kaksus perdarahan yang dihubungkan

dengan vWF didapat yakni VWS tipe 2 dimana terjadi kehilangan banyak vWF multimer.

Fenomena ini tidak spesifik hanya terjadi pada esensial trombositosis tetapi juga pada

trombositosis reaktif, tetapi pada keadaan reaktif pasien tidak cenderung perdarahan. Patogenesis

dari AvWS pada esensial trombositosis dikarenakan terjadi peningkatan proteolysis multimer dari

von willebrand faktor oleh ADAMT13 protease. Namun mengapa terjadi peningkatan dari

proteolysis multimer faktor von willbrand ini pada essensial trombositosis masih belum terjelaskan

mekanismenya. Teori lainnya mengungkapkan bahwa AvWS terjadi dikarenakan multimer besar

faktor von willbrand yang menempel ke permukaan platelet melewati reseptor membrane. (2)
Harrison Penyakit Dalam

Essential Thrombocythemia: A Review of Diagnostic and Pathologic Features

. the A2 domain, which must partially unfold to expose the buried cleavage site for the

specific ADAMTS13 protease that inactivates vWF by making much smaller multimers. The
partial unfolding is affected by shear flow in the blood, by calcium binding, and by the lump of a

sequence-adjacent "vicinal disulfide" at the A2-domain C-terminus

A2 domain yang harus setengah terbuka untuk memperlihatkan tempat pembelahan untuk

ADAMTS13 protease yang akan menginaktifasi vWF dengan cara membuat multimer yang lebih

kecil.