BAB I

PENDAHULUAN

1.1. Latar Belakang

Stroke penyakit yang menyebabkan kematian dan disabilitas terbanyak

diseluruh dunia. Berdasarkan penelitian dalam beberapa dekade ini, fokus primer

pada stroke iskemik yaitu terapi reperfusi jaringan. Rekombinan tissue plasminogen

activator (rTA, alteplase) terapi ini efektif untuk membuka pembuluh darah yang

tersumbat sehingga dapat memperbaiki outcome setelah stroke iskemik. Terapi ini

sangat jarang digunakan khususnya di Indonesia karena kendala banyak hal, sehingga

proses kerusakan otak menetap saat dan setelah serangan akut stroke iskemik.1

Proses kerusakan jaringan terdiri dari beberapa tahap antara lain inflamasi,

eksitotoksisitas, stress oksidatif, apoptosis, dan edem akibat rusaknya sawar darah

otak. Pada stroke hemoragik, kerusakan jaringan terjadi karena kesukan fisik akibat

penumpukan darah, sitotoksik kompononen darah, dan adanya vasospasme dari

subarachnoid.1

Banyak komplikasi yang dapat terjadi post stroke. Beberapa diantaranya yaitu,

gangguan kognitif, demensia, dan central post stroke pain syndrome (CPSP) atau

dikenal dengan thalamic pain syndrome. Hal ini terjadi karena rusaknya jaringan otak

akibat hipoksia berkepanjangan serta karena proses sitotoksisitas. Untuk mencegah,

banyak penelitian tentang agen neuroprotektif yang efektif untuk melindungi otak

1
Bagian/SMF Saraf RSUD Ulin – FK ULM Banjarmasin
dari proses kerusakan. Banyak neuroprotektif yang menunjukan keberhasilan besar di

hewan cobaan, tetapi tidak pada manusia.1,2

Metilcobalamin atau vitamin B12 merupakan salah satu agen neuroprotektif

yang sering digunakan dalam kasus neuropati.3 Penggunaan metilcobalamin masih

tergolong rendah dalam penanganan stroke. Oleh karena itu, penulis tertarik untuk

mendeskripskan apakah metilcobalamin bisa digukan sebagai neuroprotektor pada

stroke dan bagaimana mekanismenya.

1.2 Rumusan Masalah

Berdasarkan latar belakang diatas, maka dirumuskan suatu permasalahan yaitu

bagaimanakah peranan metilcobalamin sebagai neuroprotektor pada stroke?

1.3 Tujuan Penulisan

Tujuan penulisan tinjauan pustaka ini yaitu untuk mempelajari, mengkaji, dan

mengumpulkan referensi tentang peranana metilcobalamin sebagai neuroprotektor

pada stroke.

1.4 Manfaat Penulisan

Hasil tinjauan pustaka ini diharapkan dapat memberikan manfaat kepada:

1. Penulis, yaitu untuk meningkatkan kemampuam dalam menulis sebuah tulisan

ilmiah dengan sumber referensi yang baik.

2
Bagian/SMF Saraf RSUD Ulin – FK ULM Banjarmasin
2. Peserta didik, yaitu memberikan pengetahuan mengenai fungsi metilcobalamin

dan terapi neuroprotektor pada stroke.

3. Pemegang kebijakan, yaitu agar menjadi sebuah topik menarik yang dapat

dibahas lebih dalam, serta diklarifikasikan untuk peserta didik guna

meningkatkan kualitas pembelajaran dan pelayanan kesehatan untuk dapat

menurunkan angka morbiditas akibat stroke.

3
Bagian/SMF Saraf RSUD Ulin – FK ULM Banjarmasin
 BAB II

TINJAUAN PUSTAKA

2.1 Neuroprotektif Stroke

2.1.1 Proses Brain Damage

Ada 6 proses kerusakan jaringan neuron dimana setiap proses dijadikan

sebagai target terapi neuroprotektor untuk mencegah kematian sel. Inflamasi, sitokin

proinflamasi dan reaktif oksigen spesies dilepaskan oleh neuron yang rusak.

Mengaktivasi mikroglia dan molekul adhesi pada sel endotel dan migrasi sel

inflamatori. Infiltrasi sel akan mengaktifkan sitokin dan oksigen spesies kembali

terjadilah kerusakan sawar darah otak dan edema sehingga jaringan neuron lain akan

ikut rusak (gambar 1).1

Stress oksidatif menghasilkan reaktif oksigen spesies (ROS) dan radikal

bebas karena rendahnya kadar oksigen jaringan. Senyawa hidroksil, superoksida,

peroksnitrit teraktifasi akan menyebabkan kematian sel. Blood brain barrier

disruption, berhubungan dengan enzin matrix metaloproteinase (MMP) MMP-2 dan

MMP-9. MMP-2 rendah pada jaringan neuron sehat, meningkat pada stroke. MMP-2

akan memicu pembelahan MMP-9, MMP-9 akan mendegradasi membran pembuluh

darah.1

Eksitoksisitas, selama stroke neurotransmitter glutamat banyak dilepaskan ke

extraselluler, influks kalsium berlebih akan mendepolarisasi neuron sehingga

4
Bagian/SMF Saraf RSUD Ulin – FK ULM Banjarmasin
menginisiasi proses nekrosis, apoptosis dan autofagi (gambar 2). Apoptosis,

kurangnya suplay darah dan glukosa akan mereduksi sel metabolisme dan

mengurangi penghasilan ATP. Insufisiensi ATP akan meningkatkan proses nekrosis.

Autofagi, proses autofagi dibantu protein ATG untuk menggabungkan autofagosom

dan lisosom sehingga terjadi degradasi.1

Gambar 1 (atas) 2 (bawah)

5
Bagian/SMF Saraf RSUD Ulin – FK ULM Banjarmasin
2.1.2 Neuroprotektor

Senyawa yang memiliki efek neuroprotektif pada percobaan uji preklinis

dengan hewan coba antara lain : minocycline, carnosine, asam asiatik, hipotermia,

flavonoid, cannabinoid. Neuroprotektif pada clinical trial manusia antara lain :

citicoline, minocycline, cerebrolisin, ginsenosid-Rd, granulosit colony stimulating

factor (G-CSF), senyawa NA-1, Magnesium for Aneurismal Subarachnoid Hemorage

(MASH-2), Albumin in Subarachnoid Hemorrage (ALISAH).1

Citicoline merupakan obat aktivator serebral dan vasodilatasi perifer, dosis

yang digunakan untuk stroke iskemik 2x500 mg injeksi/hari. Stroke hemorragik

2x250 mg injeksi/hari selama 2 minggu. Piracetam obat neurotropik dapat digunakan

pada gangguan kognitif dan memori akibat gangguan organik dengan dosis 2400-

4800 mg/hari, dosis terbagi. 4

2.2 Komplikasi Post Stroke

2.2.1 Gangguan Kognitif & Demensia

Peningkatan gangguan kognitif pada stroke, hasil meta analisis dari beberapa

studi mengatakan 1 dari 10 pasien mengalami demensia saat serangan pertama

stroke. Meningkat menjadi 3 dari 10 pasien mengalami demensia saat serangan stroke

berulang. Gangguan kognitif setelah stroke sering terabaikan karena lebih kecil

kejadiannya dibanding defisit neurologis sensoris dan motorik. Perkembangan

demensia setelah stroke tergantung volume stroke, derajat kerusakan neuron, adanya

patologis cerebri. Demensia karena stroke iskemik large vessel 40%, cardioembolik

6
Bagian/SMF Saraf RSUD Ulin – FK ULM Banjarmasin
33%, small vessel 16%. Gangguan kognitif atau demensia terjadi kurang lebih 3

bulan setelah onset stroke.5

2.2.2 Central Poststroke Pain Syndrome (CPSP)

Banyak pasien mengeluhkan nyeri kronik setelah stroke. CPSP atau thalamic

pain syndrome adalah penyakit neurologis akibat kerusakan thalamus atau lobus

parietalis karena stroke. Nyeri bisa berupa sensasi terbakar, menusuk, tersayat-sayat,

kebas biasanya disebut allodinia. Stroke iskemik memiliki prevalensi lebih tinggi

dibandingkan stroke hemoragik terhadap kejadian CPSP. Sekitar 8% pasien stroke

mengalami CPSP. 2/3 pasien CPSP mengeluhkan gejala selama 1 bulan, dan jarang

sampai 6 bulan. Tetapi pada beberapa kasus, pasien mengalami hinggan 18 bulan.6

2.3 Metilcobalamin

Metilcobalamin merupakan jenis vitamin yang banyak digunakan untuk terapi

penyakit-penyakit neurologis, antara lain polineuropati, kelainan medulla spinalis,

dan gangguan kognitif. Vitamin B12 atau cobalamin mempunyai 4 analog, yaitu

cyanocobalamin, methylcobalamin, adenosylcobalamin, dan hydroxycobalamin. Di

dalam sel, cyanocobalamin dan hydroxycobalamin termasuk bentuk tidak aktif,

sedangkan methylcobalamin dan adenosylcobalamin merupakan bentuk aktif.7

Metilcobalamin merupakan sejenis koenzim B12 endogen yang memegang

peranan penting dalam proses methylation. Sebagai koenzim methionine synthase,

berperan dalam proses sintesis methionine dari sel serta berperan dalam sintesis

7
Bagian/SMF Saraf RSUD Ulin – FK ULM Banjarmasin
nucleic acid dan protein. Metilcobalamin juga dapat meningkatkan axonal transport

dan regenerasi akson serta memulihkan perlambatan transmisi sinaps dengan

meningkatkan eksitabilitas saraf dan memperbaiki berkurangnya neurotransmiter

asetilkolin. Farmakokinetik pada pemberian oral, dalam keadaan puasa, kadar puncak

darah tercapai dalam waktu 3 jam. Diekskresi melalui urin 40%-90% dalam 8 jam

pertama.7

Gejala –gejala klinis akibat defisiensi vit B12 : 1. Kelainan hematologis yaitu

berupa anemia megaloblastik, pansitopenia dan hipersegmentasi neutrofil, 2.

Kelainan neurologis parestesia, polineuropati perifer, subacute combine

degeneration, gangguan proprioseptif, ataksia, spastisitas arefleksi, disfungsi

autonom dan ganguan kognitif , 3. Gangguan psikiatrik berupa perubahan

kepribadian, mudah marah, gangguan memori, depresi, demensia, psikosis. 4.

Gangguan jantung kardiomiopati, 5. Sumsum tulang hiperplasi dan gambaran

megaloblastik, 6. Reproduksi gangguan infertilitas.7

Metilcobalamin tersedia dalam bentuk kapsul dan injeksi. Nama dagang

antara lain, Lapibal, Methycobal, Kalmeco,dll. Untuk neuropati perifer dosis oral

1500 mcg/hari, dosis injeksi (IM/IV) 500 mcg per kali injeksi, 3x1 minggu.4

2.4 Peranan Metilcobalamin sebagai Neuroprotektor pada Stroke

Merdin et al, pada penelitiannya nonintervensif klinikal prospektif studi

dengan 50 pasien stroke iskemik akut untuk menilai hubungan kadar homosistein,

vitamin B12 dan vitamin D dengan level outcome fungsional pasien 3 bulan dan 6

8
Bagian/SMF Saraf RSUD Ulin – FK ULM Banjarmasin
bulan post stroke. Didapatkan hasil, kadar serum vit B12 yang tinggi memiliki

outcome yang lebih baik terhadap fungsional pasien (p<0,01).8

Evidence-based medicine, lebih dari 2.9 juta sampel vit B12 diperiksa,

didapatkan hasil defisiensi vit B12 berhubungan dengan penyakit neurokognitif. 18

studi (7 sistematik review dan 11 observasional) tentang hubungan vit B12 dengan

onset demensia. Disimpulkan very low quality evidence, terjadi peningkatan

homosistein plasma (produk dari vit B12) sehingga memperlambat onset demensia. 4

sistematik review untuk hubungan terapi vit B12 dengan fungsi kognitif.

Disimpulkan low to moderate quality of evidence, pemberian vit B12 dan asam folat

pada pasien dengan gangguan kognitif ringan dapat memperlambat atrofi otak. 3

randomized controlled trial tentang perbandingan oral vit B12 dengan parenteral.

Disimpulkan moderate quality evidence, pemberian oral sama efektifnya dengan

pemberian parenteral.9,10

Zhang et al, mengatakan pada penelitiannya bahwa metilcobalamin sebagai

neuroproteksi melindungi kerusakan neuron dengan cara antagonis glutamat.

Metilcobalamin juga memiliki efek analgetik sehingga cocok diberikan kepada pasien

diabetik neuropati, LBP dan neuralgia. Meticobalamin dapat meningkatkan

noradrenalin dan 5-hidroksitriptamin sebagai senyawa inhibitori nosiseptif.

Metilcobalamin memperbaiki konduksi saraf, mencegah kerusakan neuron, serta

menghambat inisiasi spontaneous pain, hiperalgesia, dan allodinia.11

9
Bagian/SMF Saraf RSUD Ulin – FK ULM Banjarmasin
 BAB III

PENUTUP

3.1 Kesimpulan

Metilcobalamin dapat mencegah kerusakan saraf melalui mekanisme

antagonis glutamat, memperbaiki kondusi saraf, serta mencegah hiperalgesia,

allodinia dengan cara meningatkan noradrenalin dan 5-hidroksitriptamin sebagai

inhibitori nosiseptif. Metilcobalamin juga dapat memperlambat gangguan kognitif

serta demensia. Metilcobalamin dapat digunakan sebagai neuroprotektor pada pasien

stroke karena dapat meningkatkan outcome yang baik.

10
Bagian/SMF Saraf RSUD Ulin – FK ULM Banjarmasin
 DAFTAR PUSTAKA

1. Majid A. Neuroprotection in stroke : past, present, and future. ISRN Neurology,

2014.

2. Caplan L. Medical complications after stroke. Lancet Neurol. 2010; 9(1): 105-18.

3. Jacqueline CD, Arlene R, Ludwig F. A prospective open label 24-week trial of

methylcobalamin in the treatment diabetic polyneuropathy. Journal of DM.
2012;(2): 408-412.

4. Purba RT. Pocket Synopsis : Obat di Indonesia. Grafika Wangi, 2016.

5. Kalaria RN, Akinyemi R, Ihara M. Stroke injury, cognitive impairment and

vascular dementia. Biochimica Biophysica, 2015.

6. The Johns Hopkins Medical Letter. Central Poststroke Pain Syndrome. Healt
Communities, 2013.

7. Suryamihardja A. Peranan vitamin B12 methylcobalamin dalam neurologi.

Medicinus. 2016. Vol.29:No.1.

8. Merdin M, Aleksandra M, Dragan P. The impact of homocysteine, vitamin D,

vitamin B12 level on functional outcome after first ever ischaemic stroke.
Biomed Research International, 2017.

9. Healt Quality Ontario. Vitamin B12 and cognitive function: an evidence based
analysis. Ontario Health Technology. 2013; Vol.13; No. 23.pp1-45.

10. Spence JD. Metabolic vit B12 deficiency : a missed opportunity to prevent
dementia and stroke. Nutrition Research. 2016. Vol.36;109-116.

11. Zhang M, Han W, Hu S. Methylcobalamin: a potential vitamin of pain killer.

Neuro Plasticity, 2013.

11
Bagian/SMF Saraf RSUD Ulin – FK ULM Banjarmasin