Subanestetik Ketamin untuk Penanganan Nyeri Pada Anak-anak, Remaja dan

Orang Dewasa yang Dirawat: Suatu Studi Kohort Satu Pusat

Kathy A Sheehy1, Caroline Lippold1, Amy L Rice1, Raissa Nobrega1
Julia C Finkel1 Zenaide MN Quezado1,2
1
Divisi Anestesiologi, Nyeri, dan Pengobatan Perioperatif, Syeikh
Zayed Institute for Pediatric Surgical Innovation, Institute Penelitian Anak-anak,
Sistem Kesehatan Nasional Anak-anak, Universitas George Washington
Fakultas Kedokteran dan Ilmu Kesehatan,
2
Pusat Penelitian Neurosains, Lembaga Penelitian Anak, Anak-anak
Sistem Kesehatan Nasional, Washington, DC, AS.

Latar belakang: Dosis subanestetik ketamin, pada reseptor antagonis N-metil-D-

aspartat digunakan sebagai adjuvant pada opioid untuk pengobatan pada nyeri orang

dewasa dengan nyeri akut dan kronis, telah ditunjukkan, dalam beberapa kasus, untuk

memperbaiki intensitas nyeri dan untuk mengurangi asupan opioid. Namun, kurang

diketahui tentang peran ketamin dalam penanganan nyeri pada anak-anak, remaja,

dan dewasa muda.

Tujuan: Kami menguji efek subanestetik ketamin terhadap intensitas nyeri dan

asupan opioid pada anak-anak, remaja, dan orang dewasa muda dengan sindrom nyeri

akut dan kronis yang diobati di tempat rawat inap.

Metode: Ini adalah studi kohort longitudinal pada pasien yang diobati dengan infus

subanestetik ketamin di unit perawatan pasien reguler di rumah sakit anak tersier.

Hasil primer meliputi perubahan nilai nyeri dan asupan morfin setara.

Hasil: studi kohort mencakup 230 pasien berbeda yang diterima dari 360 rumah sakit

terpisah pada waktu menerima infus ketamin subanestetik untuk penanganan nyeri.

Journal of Pain Research 2017:10

Secara keseluruhan, infus ketamin dikaitkan dengan pengurangan signifikan nilai

rata-rata nyeri dari awal (skor nyeri rata-rata 6,64 [95% CI: 6,38-6,90]) untuk yang

dicatat pada hari setelah penghentian ketamin (nilai nyeri rata-rata 4,38 [95% CI:

4,06-4,69]), p <0,001. Paling penting, efek ketamin pada skor nyeri bervariasi sesuai

diagnosis klinis (p = 0,011), durasi infus (p = 0,004), dan lokasi nyeri (p = 0,004).

Menariknya, pengurangan skor nyeri lebih besar diamati pada pasien dengan nyeri

kanker dan pasien dengan rasa sakit yang terkait dengan pankreatitis dan penyakit

Crohn. Tidak ada catatan efek samping psikotimimetik yang memerlukan terapi.

Kesimpulan: Data ini menunjukkan bahwa pemberian ketamin subanestetik untuk

penanganan nyeri layak dilakukan dan aman di unit rawat inap reguler dan dapat

bermanfaat bagi anak-anak, remaja, dan orang dewasa muda dengan nyeri akut dan

kronis. Penelitian ini informatif dan dapat membantu dalam menentukan ukuran

sampel dan efek saat merencanakan uji klinis untuk mengetahui peran infus ketamin

subanestetik untuk manajemen nyeri pada pasien anak-anak.

Kata kunci: nyeri kanker, penyakit sel sabit, CRPS, nyeri pasca operasi, nyeri

kronis, nyeri akut.

Pendahuluan

Ketamine telah digunakan secara klinis sejak tahun 1960 sebagai anestesi umum.1

Satu dekade setelah mendapat persetujuan dari Food and Drug Administration AS,

para periset menunjukkan bahwa ketamin mengurangi respons rangsang terhadap

Journal of Pain Research 2017:10

asam n-metil-d-aspartat (NMDA) pada neuron pusat, sehingga memberikan sifat

antagonis reseptor NMDA2 dan memajukan pemahaman kita tentang farmakologi

ketamin. Saat ini, dokter lebih jarang menggunakan ketamin sebagai anestesi umum,

mengingat kemunculan efek psikotomimetik dan temuan efek neurotoksik yang

ditunjukkan pada perkembangan otak hewan.3 Sebaliknya, dalam dekade terakhir,

para periset telah meneliti pengaruh dosis subanestetik ketamin sebagai antidepresan4

dan sebagai analgesik.5,6

Penggunaan ketamin subanestetik sebagai analgesik didukung oleh bukti, baik

dari studi hewan dan manusia, melibatkan aktivasi reseptor NMDA di patobiologi

nyeri nociceptif, inflamasi, dan neuropathik dan dalam sensitisasi sentral.7 Sebagai

tambahan, aktivasi reseptor NMDA juga telah ditunjukkan pada hewan8 dan studi

eksperimental9 manusia untuk berperan dalam pengaturan di mana akut atau kronis

penggunaan opioid dikaitkan dengan toleransi atau hiperalgesia opioidinduksi. Oleh

sebab itu, berdasarkan temuan praklinis ini, ketamin telah diuji secara klinis sebagai

adjuvan pada opioid untuk pengobatan nyeri akut dan kronis dan dalam pengaturan

hiperalgesia yang disebabkan opioid.6,10 Namun, di antara studi klinis, telah terjadi

variabilitas yang besar dosis ketamin dan durasi pemberian. Selain itu, Efek

menguntungkan ketamin belum konsisten dilaporkan, dan beberapa kelompok tidak

dapat menunjukkan opioidsparing efek ketamin dalam setting klinis yang terkait

dengan opioid-induced hyperalgesia.11,12 Demikian pula, pada nyeri kronis, Tidak ada

data pasti yang mendukung penggunaan ketamin untuk pengobatan sindrom nyeri

regional kronis (CRPS) atau jenis rasa sakit kronis lainnya.13 Selanjutnya, dalam

Journal of Pain Research 2017:10

tinjauan kritis terhadap percobaan yang tersedia, peneliti hanya bisa menyimpulkan

bahwa mungkin ada peran menguntungkan untuk ketamin sebagai adjuvan untuk

opioid dalam kmngobati rasa sakit pada masa pascaoperasi, sakit kanker, dan nyeri

kronis.9,12,14,15 Akibatnya, sebagaimana diuraikan dalam pedoman klinis, bukti untuk

mendukung penggunaan ketamin untuk pengobatan nyeri akut dan kronis terbaik

moderat.16,17

Namun, walaupun kurangnya bukti klinis yang meyakinkan untuk mendukung

penggunaannya, dokter dari berbagai disiplin ilmu di banyak negara terus

menggunakan ketamin sebagai adjuvan pada opioid untuk penanganan nyeri akut dan

kronis.18-21 Beberapa berpendapat bahwa dalam pengaturan pilihan farmakologis yang

terbatas, seseorang mungkin tidak memiliki alternatif selain strategi yang dipelajari,

seperti infus ketamin. Institusi kami telah menggunakan ketamin subanestetik

(didefinisikan sebagai tidak> 1 mg/kg/jam) untuk mengobati nyeri akut dan kronis

pada anak-anak, remaja, dan orang dewasa muda sejak tahun 2006. Kami sebelumnya

telah melaporkan pengalaman kami menggunakan ketamin untuk pengobatan nyeri

kanker, pasca operasi, dan nyeri kronis.5,11 Dalam penelitian ini, kami berusaha untuk

memeriksa penggunaan ketamin subanestetik pada sejumlah besar pasien yang

dirawat di rumah sakit anak tersier yang rasa sakitnya tidak responsif terhadap

intervensi farmakologis rutin. Secara khusus, kami berusaha untuk menentukan

keseluruhan efek ketamin pada skor nyeri dan asupan opioid, untuk mengidentifikasi

faktor-faktor yang terkait dengan efek yang lebih besar atau lebih kecil dan untuk

Journal of Pain Research 2017:10

memeriksa frekuensi ketamin dikaitkan dengan pengurangan bermakna secara klinis

pada skor nyeri dan asupan opioid.

Metode

Pengumpulan Data

Kelembagaan Sistem Kesehatan Nasional Anak Dewan Peninjau menyetujui studi

kohort longitudinal ini dan pernyataan untuk informed consent tertulis pada tahun

2014 (Pro00004569). Persyaratan untuk persetujuan tertulis pasien ditinjau dari

catatan mereka yang dibebaskan karena ini adalah studi risiko minimal dan data yang

dikumpulkan tanpa pengenal pasien. Pasien yang telah menerima dosis ketamin

subhanesthetic untuk penanganan nyeri dan memenuhi syarat dapat dimasukkan

dalam penelitian ini. Kami meninjau daftar semua pasien (diperoleh dari catatan

apotek rumah sakit) yang diterima antara Januari 2006 dan April 2014 dan telah

menerima perawatan infus ketamin intravena secara terus menerus. Pasien yang tidak

memiliki obat nyeri berkonsultasi, menjalani prosedur fusi tulang belakang (pasien

tersebut adalah bagian dari laporan investigasi penelitian sebelumnya11), memiliki

catatan nyeri yang tidak lengkap dan/atau asupan opioid, atau menerima ketamin

hanya untuk tujuan sedasi tidak disertakan.6 Data dikumpulkan meliputi jenis

kelamin, usia, ras, durasi infus ketamin, durasi nyeri (akut vs kronis), diagnosis nyeri

(episode vaso-occlusive [VOE], visceral, CRPS, sakit kepala, atau lainnya [mucositis,

neuropati diabetes, neurofibromatosis, dan sindrom tachycardia ortostatik postural]),

diagnosis klinis primer (trauma kecelakaan, trauma bedah, dan nyeri pasca operasi

Journal of Pain Research 2017:10

[pasien yang menjalani operasi bedah prosedur selama rawat inap], kelainan

gastrointestinal fungsional [gejala gastrointestinal kronis dan / atau berulang tanpa

etiologi yang tidak diketahui], penyakit inflamasi [pankreatitis atau penyakit Crohn],

penyakit sel sabit, keganasan, atau lainnya), dan lokasi nyeri primer. Pasien dengan

nyeri lebih dari dua lokasi diklasifikasikan sebagai nyeri umum. Dari grafik medis,

kami mengambil dokumentasi perubahan hemodinamik yang memerlukan

pengobatan dengan agen vasoaktif, serta laporan efek psikotropika, mual, muntah,

dan perubahan pada pola tidur. Semua skor nyeri dicatat sepanjang hari lalu

dikumpulkan. Kami kemudian menghitung skor nyeri harian rata-rata sebelum (hari

sebelum pemberian ketamin) dan setelah (24 jam, 48 jam, dan pada hari setelah

penghentian) infus ketamin. Skor nyeri diukur dengan menggunakan

Skala Penilaian Numerik (NRS), FACES Wong-Baker®, atau Wajah, Kaki,

Aktivitas, Cry, dan Consolability (FLACC) sewajarnya. Pada waktu yang

ditunjukkan sebelumnya, kami juga mengumpulkannya total asupan opioid harian

dan kemudian menghitung asupan morfin oral harian yang setara (per berat badan

dalam kilogram) menggunakan alat konversi opioid yang tersedia di

www.globalrph.com/narcoticonv.htm.22

Hasil

Hasil utamanya adalah perubahan skor nyeri rata-rata dari awal sampai infus

postketamin. Hasil sekunder termasuk perubahan dalam asupan morfin oral yang

setara dari pengukuran awal sampai infus postketamin dan proporsi infus ketamin

Journal of Pain Research 2017:10

yang dihasilkan secara klinis mengurangi skor nyeri yang bermakna dan asupan

opioid. Kami menggambarkan perubahan secara bermakna skor nyeri atau asupan

opioid ≥ 20% pada skor nyeri dan pada asupan morfin setara dari awal sampai hari

sesudah ketamine dihentikan (hari setelah ketamin - baseline / baseline x100). Seperti

penurunan skor nyeri (20%) lebih besar dari 12,5% penurunan skor nyeri yang

disarankan oleh orang lain sebagai minimal klinis signifikan untuk remaja dengan

nyeri kronis.23

Administrasi Ketamin

Di institusi kami, ketamin yang diresepkan oleh divisi pengobatan nyeri dapat

diberikan pada unit rawat inap reguler dimana peralatan penyiapan, pengisapan, dan

resusitasi oksigen tersedia. Perawat terlatih mengelola infus ketamin menggunakan

pompa infus yang terkunci dan pasien dirawat pada monitor kardiorespirasi (denyut

jantung dan pernafasan, tekanan darah, dan oksimeter pulsa). Kriteria untuk

menerima dosis subanestetik infus ketamin meliputi analgesia yang tidak adekuat

dengan terapi nyeri standar, toleransi opioid yang terkait dengan efek samping yang

tidak diinginkan, hipergelgesia akibat opioid, nyeri neuropatik, nyeri pasca operasi

pada pasien yang penggunaan opioidnya tidak diinginkan, atau efek hemat opioid

diperlukan untuk alasan klinis. Infus ketamin yang digunakan untuk perawatan akhir

tidak dikecualikan. Kriteria eksklusi untuk administrasi ketamin meliputi riwayat

Journal of Pain Research 2017:10

psikosis, hipertensi intrakranial, hipertensi lobak yang parah, atau aritmia jantung

yang kurang terkontrol, hipersensitivitas terhadap ketamin, dan usia <3 bulan.

Di institusi kami, tersedia pemesanan set infus ketamin, dan dosis awal yang

disarankan adalah sebagai berikut: 1) untuk pasien naif opioid, ketamin dimulai pada

0,05-0,4 mg/kg/jam; 2) untuk pasien toleran opioid (seperti yang didokumentasikan

oleh layanan nyeri), 0,05-1 mg/kg/jam; dan 3) untuk pasien dengan hyperalgesia yang

diinduksi opioid, 1 mg / kg / jam. Selama infus, dosis ketamin dapat dititrasi sesuai

dengan indikasi dan skor nyerinya sampai 1 mg/kg/jam seperti yang diizinkan oleh

dewan kepeerawatan.

Analisis statistik

Distribusi skor nyeri mentah, asupan opioid harian, dan perubahan dari waktu ke

waktu diuji normalitas. Karena data tersebut miring, uji Wilcoxon signed-rank

digunakan untuk menguji signifikansi statistik perubahan individu dengan individu

antara pengukuran hasil baseline dan posttreatment.

Kotak plot digunakan untuk memeriksa bagaimana perubahan level

individualal (antara awal dan hari setelah penghentian ketamin) pada skor nyeri

mentah dan asupan opioid harian. didistribusikan di subkelompok dari delapan

karakteristik pasien (usia, jenis kelamin, ras, durasi nyeri, diagnosis klinis, jenis rasa

sakit, lokasi nyeri, dan durasi infus ketamin), dan distribusi diuji normalitas. Karena

data miring untuk karakteristik tertentu, uji nonparametrik digunakan untuk semua

analisis statistik.

Journal of Pain Research 2017:10

 Uji Kruskal-Wallis digunakan untuk membandingkan distribusi

nilai di antara subkelompok masing-masing karakteristik pasien secara terpisah. Bila

terdeteksi secara keseluruhan, uji Dunn (dengan penyesuaian Bonferroni untuk

beberapa perbandingan) kemudian digunakan untuk membandingkan semua

kemungkinan pasangan subkelompok dan mengidentifikasi secara statistik signifikan

perbedaan yang terdeteksi

Proporsi pasien (95% confidence interval [CI]) yang mencapai penurunan

bermakna secara klinis dalam rasa sakit dan asupan opioid sehari-hari digambarkan

secara visual bagaimana proporsi bervariasi di subkelompok dari semua delapan

karakteristik pasien

Uji pasti Fisher digunakan untuk memeriksa apakah proporsi tersebut

bervariasi di antara subkelompok seks, ras, durasi rasa sakit, diagnosis klinis, jenis

rasa sakit, atau lokasi nyeri. Tes nonparametrik untuk tren digunakan untuk

memeriksa apakah proporsi pasien dengan pengurangan skor nyeri secara klinis

bermakna dan asupan opioid menurun secara sistematis pada kelompok usia terurut

atau dengan durasi ketamin infusi.

Stata 14.1 / IC (StataCorp LLC, College Station, TX, USA) digunakan untuk

melakukan semua analisis. Nilai p <0,05 dianggap signifikan secara statistik kecuali

bila koreksi Bonferroni untuk beberapa perbandingan diterapkan. Dalam hal itu

Contoh, nilai p yang signifikan secara statistik dihitung sebagai 0,05 / jumlah

perbandingan.

Journal of Pain Research 2017:10

Hasil

Studi Kohort

Kami meninjau 1542 catatan, berisi pesanan untuk administrasi ketamin subanestetik

(Gambar 1). Catatan yang berisi perintah ketamin yang tidak ditulis oleh Divisi

Pengobatan nyeri tidak lengkap atau berasal dari pasien yang telah mengalami fusi

tulang belakang (ketamin diberikan sebagai bagian dari manajemen nyeri pasca

operasi dan dilaporkan sebelumnya11) dikeluarkan. Dua ratus lima puluh satu pasien

dan 441 infus, yang terjadi antara Januari 2006 dan April 2014, memenuhi kriteria

kelayakan studi. Dari 441 catatan yang tersisa, 57 dikeluarkan sebagai skor nyeri, dan

/ atau data asupan opioid dihilangkan selama hari pertama atau kedua pemberian

ketamin atau untuk 24 jam setelah penghentian ketamin. Rekaman dari 24 infus

ketamin dieliminasi karena mengandung infus ketamin kedua selama satu penerimaan

masuk rumah sakit. Kohort studi akhir disertakan data dari 230 pasien berbeda yang,

selama 360 penerimaan rumah sakit terpisah, menerima infus ketamin subanestetik

untuk terapi nyeri. Dari jumlah itu, 180 pasien dirawat satu kali, sementara 50 lainnya

masing-masing dirawat di antara dua orang dan sepuluh kali. Untuk tujuan penelitian

ini, masing-masing masuk dianggap sebagai acara independen.

Journal of Pain Research 2017:10


1101 catatan dikecualikan
• Ketamin tidak diperintahkan
oleh obat sakit
• Catatan tidak lengkap
• Pasien fusi tulang belakang
1542 catatan medis yang
terkandung
pesanan untuk administrasi ketamin
251 pasien menerima 441
infus diperintahkan oleh
obat sakit

57 infus dikecualikan:
24 infus dikecualikan:
• Nilai nyeri yang hilang atau
asupan morfin
• Infus ketamin berulang
selama satu kali masuk
230 pasien, 360 ketamin
infus yang diperintahkan
oleh obat sakit termasuk
dalam analisis

Gambar 1 Diagram alir menunjukkan kriteria seleksi dan eksklusi pasien.

Pasien

Karakteristik pasien pada saat infus ketamin pertama tercantum pada Tabel 1. Usia

rata-rata adalah 14 tahun (kisaran interkuartil: 10-17 tahun). Selama 360 infus

ketamine, kebanyakan pasien berusia 12 sampai 18 tahun (58%), 6 sampai 11 tahun

(17%), 19 sampai 21 tahun (14%), 3 sampai 5 tahun (5%),> 22 tahun (4%), dan 1,1

sampai 2,9 tahun (3%). Kebanyakan infus ketamin berlangsung 3 hari (26%).

Journal of Pain Research 2017:10

 Tabel 1 Karakteristik 230 pasien yang menerima 360 infus ketamin
saat dirawat di Rumah Sakit anak-anak
Pasien (230)
Karakteristik N (%)
Jenis Kelamin
- Perempuan 104 (46)
- Laki-laki 124 (54)
Usia (tahun), median (25-75) 14 (10-17)
Ras/Etnis
- African-American 131 (57)
- Caucasian-Eropa 70 (30)
- Hispanic/Latino 13 (6)
- Tanpa ras 16 (7)
Infus Ketamin (360)
Jenis Kelamin
- Perempuan 203 (56)
- Laki-laki 157 (44)
Ras/Etnis
- African-American 229 (64)
- Caucasian-Eropa 94 (26)
- Hispanic/Latino 15 (4)
- Tanpa ras 22 (6)
Durasi (hari)
- dua 49 (14)
- tiga 93 (26)
- empat 76 (21)
- lima 52 (14)
- enam dan lebih 90 (25)
*Catatan: Karakteristik pasien adalah pada saat infus ketamin pertama.
Ras / etnis dicatat dari file yang dilaporkan sendiri oleh pasien

Tujuh puluh delapan persen infus (280) diberikan pada pasien dengan nyeri

akut dan 22% pada pasien dengan nyeri kronis. Selain itu, sebagian besar infus

ketamin (50%) diberikan pada pasien dengan penyakit sel sabit yang telah diterima

untuk VOE, sedangkan 17% yang memiliki nyeri pasca operasi setelah trauma bedah

dan 13% mengalami nyeri terkait keganasan (Tabel 2). Lokasi nyeri tercantum pada

Tabel 3. Sebagian besar Pasien mengalami nyeri umum (25%), diikuti oleh abdomen

(22%), nyeri ekstremitas bawah (21%), dan dada (15%).

Journal of Pain Research 2017:10

Hasil Primer

Pengeluaran utama kami mengumpulkan skor nyeri rata-rata pada hari sebelum

dimulainya ketamin dan pada hari pertama infus ketamin. Dalam penerimaan rumah

sakit (n = 331 dari 441) di mana kedua nilai awalnya tersedia dalam rekam medis

elektronik, skor nyeri rata-rata pada hari sebelum inisiasi ketamin (6,85 [95% CI:

6.58-7.11]) dan yang pertama hari infus ketamin serupa (6,84 [95% CI: 6,59-7,08]), p

= 0,499. Mengingat bahwa di semua infus, nilai skor nyeri rata-rata tersedia pada hari

pertama infus, kami menganggap itu sebagai skor nyeri awal untuk kohort studi akhir

dari 360 penerimaan di rumah sakit.

Tabel 2 Diagnosis klinis untuk pasien yang menerima 360 infus ketamin
di tempat rawat inap
Diagnosis Terkait n (%)
Penyakit sel sabit 181 (50)
Trauma bedah (nyeri post operasi) 61 (17)
Malignansi 46 (13)
Penyakit inflamasi 18 (5)
Trauma Kecelakaan 16 (4)
Gangguan fungsional gastrointestinal 14 (4)
Lain-lain 24 (7)
Catatan: Diagnosa klinis adalah yang tercatat dalam konsultasi obat nyeri.
Penyakit radang termasuk pankreatitis dan penyakit Crohn. Termasuk lainnya
cystic fibrosis, diabetes mellitus, neurofibromatosis 1, postural orthostatic
sindrom takikardia, dan dua kasus hanya dikodekan sebagai "yang lain".

Secara keseluruhan, infus ketamin dikaitkan dengan signifikan

pengurangan nilai nyeri rata-rata dari hari pertama infus (6,65 [95% CI: 6,39-6,91])

sampai hari setelah penghentian ketamin (4,38 [95% CI: 4,06-4,69]), p <0,001.

Journal of Pain Research 2017:10

 Tabel 3 Lokasi nyeri pada 360 penerimaan di mana ketamin ber diberikan untuk
mengobati nyeri di pusat perawatan anak tersier
Lokasi Nyeri n (%)
Generalisata 89 (25)
Abdomen 79 (22)
Esktremitas bawah 75 (21)
Dada 53 (15)
Extremitas atas 27 (8)
Punggung 25 (7)
Lain-lain 12 (3)
Catatan: Lokasi nyeri yang tercatat dalam konsultasi obat nyeri.

Efek infus ketamin pada skor nyeri mentah (dalam-perubahan individu)

serupa dengan membandingkan semua kelompok umur (p = 0,842), laki-laki dan

perempuan (p = 0,065), semua ras (p = 0,721), nyeri akut dan kronis (p = 0,460), dan

jenis nyeri (p = 0,894), data tidak ditunjukkan. Sebaliknya, efek infus ketamin pada

skor nyeri bervariasi sesuai diagnosis klinis (p = 0,01), durasi infus (p = 0,004), dan

lokasi nyeri (p = 0,004, Gambar 2). Secara khusus, penurunan median nilai nyeri

yang lebih besar diamati pada pasien dengan nyeri terkait pasien dengan nyeri

penyakit peradangan (pankreatitis dan penyakit Crohn), sedangkan yang paling

rendah pada pasien dengan gangguan gastrointestinal fungsional dan lainnya (cystic

fibrosis, diabetes mellitus, neurofribromatosis1, sindrom tachycardia ortostatik

postural, dan dua kasus hanya dikodekan sebagai yang lain, p = 0,011 untuk

keseluruhan perbedaan, Gambar 2A). Mengenai durasi infus, infus ketamin yang

lebih lama menghasilkan penurunan nilai nyeri yang lebih besar (p = 0,004, Gambar

2B). Selanjutnya, pasien dengan punggung (-2,57 [-4,75, -1,56], median [25, 75

persentil masing-masing]), perut (-1,91 [-3,88, -0,6]), dan umum (-1,87 [-3,43, -0,75])

rasa sakit memiliki pengurangan terbesar, sedangkan pasien dengan nyeri dada (-0,5

Journal of Pain Research 2017:10

[-2,37, -0,33]) memiliki penurunan skor nyeri terendah (p = 0,004 untuk keseluruhan

perbedaan).

Hasil Sekunder

Mengenai asupan opioid, infus ketamin dikaitkan dengan penurunan signifikan

asupan morfin pada individu secara keseluruhan rata-rata mulai dari hari pertama

infus (2,74 mg/kg /d [2,47-3.00], rata-rata [95% CI]) sampai hari setelah penghentian

ketamin (2,06 mg / kg / d [1,81-2,31]), p <0,001. Tidak ada dampak usia, jenis

kelamin, ras, durasi nyeri (akut vs kronis), atau lokasi atau jenis nyeri pada efek

ketamin pada asupan morfin oral setara (semua p≥0.322). Namun, efek ketamin pada

asupan opioid bervariasi sesuai diagnosis klinis (p = 0,030, Gambar 2C) dan durasi

infus (p = 0,022, Gambar 2D). Secara khusus, pengurangan median yang lebih besar

pada asupan opioid diamati pada pasien dengan nyeri terkait nyeri dari pasien dengan

penyakit sel sabit, sedangkan pengurangan yang lebih rendah diamati pada pasien.

dengan trauma kecelakaan dan nyeri pasca operasi setelah trauma bedah (p = 0,030

untuk keseluruhan perbedaan, Gambar 2C). Mengenai durasi infus ketamin, serupa

dengan pengamatan penurunan skor nyeri, infus ketamin yang lebih lama dihasilkan

pengurangan yang lebih besar dalam asupan morfin oral yang setara (p = 0,022,

Gambar 2D).

Selama pemberian ketamin, tidak ada catatan halusinasi, perubahan pola tidur,

atau perubahan hemodinamik atau aritmia yang memerlukan terapi pada pasien

manapun.

Journal of Pain Research 2017:10

Penurunan Bermakna Secara Klinis Pada Skor Nyeri Dan Asupan Morfin

Setara

Kami kemudian memeriksa proporsi infus ketamin yang menghasilkan perubahan

bermakna pada skor nyeri dan asupan opioid, di sini didefinisikan sebagai

pengurangan 20% skor nyeri dan pengurangan ≥20% pada asupan morfin yang setara

setelah penghentian infus dibandingkan dengan tingkat dasar, masing-masing. Secara

keseluruhan, ada pengurangan ≥ 20% pada skor nyeri pada 58% dari semua infus

ketamin. Proporsi infus yang menghasilkan penurunan skor nyeri sebesar 20% atau

lebih tinggi bervariasi menurut diagnosis klinis (p = 0,003), lokasi nyeri (p = 0,012),

usia (p = 0,039), dan durasi infus (p = 0,017, Gambar 3). Sebagai contoh, proporsi

tertinggi infus yang terkait dengan pengurangan bermakna secara klinis skor nyeri

diamati di antara infus yang diberikan pada pasien kanker dan pasien dengan penyakit

inflamasi dan paling rendah di antara pasien dengan gangguan gastrointestinal

fungsional (Gambar 3A). Ada kecenderungan untuk frekuensi yang lebih tinggi

penurunan skor nyeri secara bermakna pada pria (63%) dibandingkan pada wanita

(54%), p = 0,056. Sebaliknya, frekuensi pengurangan bermakna skor nyeri tidak

berbeda dengan tipe (p = 0,391) dan durasi nyeri (p = 0,2424) atau ras (p = 0,268).

Journal of Pain Research 2017:10

Gambar 2 Efek diferensial ketamin pada skor nyeri dan asupan opioid.
Catatan: Kotak petak menunjukkan median dan persentil ke 25 dan 75, dan
memanjang ke-10 dan ke-90. (A) Kotak plot perubahan nilai nyeri dari awal sampai
Sehari setelah penghentian ketamin menurut diagnosis klinis primer. Infus ketamine
menghasilkan penurunan nilai nyeri yang lebih besar pada pasien dengan nyeri
kanker dan pasien dengan IFD (termasuk pankreatitis dan penyakit Crohn) dan yang
terendah pada pasien dengan FGID dan lainnya (cystic fibrosis, diabetes mellitus,
neurofibromatosis 1, dan sindrom tachycardia ortostatik postural), perbedaan
keseluruhan, p = 0,011. (B) Pengaruh infus ketamin pada nilai nyeri juga bervariasi
sesuai dengan durasi ketamin infus sebagai infus ketamin yang lebih lama
menghasilkan penurunan nilai nyeri yang lebih besar (p = 0,004). (C) Efek ketamin
pada asupan opioid juga bervariasi sesuai diagnosis klinis (p = 0,030) karena
pengurangan asupan opioid yang lebih besar diamati pada pasien dengan nyeri kanker
dan pasien dengan penyakit sel sabit, sedangkan pengurangan yang lebih rendah diamati.
pada pasien dengan trauma kecelakaan dan nyeri pascaoperasi akibat trauma bedah (p =
0,030). (D) Mirip dengan pengamatan untuk skor nyeri, infus ketamin yang lebih lama
dihasilkan pengurangan asupan morfin oral yang lebih besar (p = 0,022).
Singkatan: CA, kanker; IFD, penyakit inflamasi; SCD, penyakit sel sabit; POP, sakit pasca
operasi; AT, trauma kecelakaan; FGID, penyakit gastrointestinal fungsional. Mengenai
frekuensi pengurangan asupan opioid yang berarti, pada 52% infus ketamin terjadi
pengurangan 20% atau lebih besar pada asupan opioid. Frekuensi infus terkait dengan
pengurangan ≥ 20% pada asupan opioid bervariasi sesuai dengan durasi infus ketamin
(p = 0,030), dengan infus jangka waktu yang lebih lama cenderung menghasilkan
pengurangan bermakna pada asupan opioid (data tidak ditunjukkan). Sebaliknya,

Journal of Pain Research 2017:10

frekuensi pengurangan opioid yang berarti Asupan tidak berbeda dengan diagnosis
klinis, jenis rasa sakit, lama nyeri, lokasi nyeri, usia, jenis kelamin, atau ras.

Diskusi

Dalam studi kohort ini yang melibatkan sejumlah besar anak-anak, remaja, dan orang

dewasa muda, kami memeriksa efek infus ketamin subanestetik terhadap intensitas

nyeri dan asupan opioid. Kami menemukan ketamin subanestetik kontinyu

infus diberikan kepada anak-anak, remaja, dan orang dewasa muda dengan kontrol

nyeri yang tidak memadai dalam rangkaian unit perawatan pasien rawat inap yang

aman dan tidak terkait dengan efek psikotropika atau efek samping hemodinamik

yang diperlukan pengobatan. Kami mengakui bahwa peningkatan tekanan darah

dapat terjadi selama pemberian ketamin; Namun, kami hanya mencatat kejadian di

mana perubahan tekanan darah memerlukan pengobatan dengan obat vasoaktif.

Selanjutnya, sementara tidak ada catatan halusinasi, ada kemungkinan bahwa adanya

halusinasi pada anak kecil dapat bermanifestasi sebagai disforia dan tidak dicatat.

Meskipun demikian, ketamin dikaitkan dengan penurunan yang signifikan baik pada

skor nyeri dan asupan opioid dan efek ini bervariasi sesuai dengan diagnosis klinis,

durasi infus, dan lokasi rasa sakit.

Penurunan terbesar skor nyeri diamati pada pasien dengan nyeri kanker dan

pasien dengan proses inflamasi termasuk pankreatitis dan penyakit Crohn, sedangkan

pasien dengan gangguan gastrointestinal fungsional, diabetes mellitus,

neurofibromatosis1, dan sindrom tachycardia postural orthostatic memiliki sedikit

penurunan skor nyeri. Kami juga menemukan bahwa infus ketamin pada pasien

Journal of Pain Research 2017:10

dengan nyeri kanker, penyakit inflamasi, dan nyeri pasca operasi dikaitkan dengan

frekuensi pengurangan yang lebih besar (lebih dari 75% infus) pengurangan skor

nyeri (di sini didefinisikan sebagai pengurangan 20%). Oleh karena itu, penelitian ini

informatif bahwa dalam temuannya dapat digunakan untuk membantu merancang

percobaan acak yang sangat dibutuhkan untuk mengevaluasi efek ketamin dalam

pengobatan nyeri pada anak-anak, remaja, dan orang dewasa muda dengan nyeri yang

tidak terkontrol dengan baik.

Gambar 3 Proporsi infus ketamin terkait dengan pengurangan skor nyeri secara
bermakna.
Catatan: Tumpukan yang ditumpuk menunjukkan proporsi infus yang terkait dengan
pengurangan (white cut) yang bermakna, pengurangan reduksi, (reduksi 20%, redup),
penurunan bar). Kami mendefinisikan pengurangan bermakna secara klinis sebagai
pengurangan 20% skor nyeri dari awal sampai akhir setelah penghentian ketamin.
Proporsi infus yang menghasilkan penurunan bermakna bervariasi menurut diagnosis
klinis (A, efek keseluruhan, p = 0,003), lokasi nyeri (B, p = 0,012), usia (C, p =

Journal of Pain Research 2017:10

0,039), dan durasi infus (D, p = 0,017).Singkatan: CA, kanker; IFD, penyakit
inflamasi; SCD, penyakit sel sabit; POP, sakit pasca operasi; AT, trauma kecelakaan;
PL, lainnya; FGID, gastrointestinal fungsionalpenyakit; UE, ekstremitas atas; Abd,
perut; Gen, generalisasi; LE, ekstremitas bawah.
Selama beberapa tahun terakhir, penggunaan ketamin untuk Pengobatan nyeri

kanker telah menjadi fokus perdebatan yang signifikan.15,24,25 Diskusi terjadi setelah

publikasi uji klinis terkontrol plasebo acak mendaftarkan 185 peserta dewasa dengan

rasa sakit kanker, yang menerima ketamin atau plasebo yang dikirim secara

subkutan.26 Percobaan itu menunjukkan ketamin itu, diberikan lebih dari 5 hari dalam

dosis rejimen yang meningkat, tidak memiliki manfaat klinis dibandingkan dengan

plasebo dan dikaitkan dengan peningkatan efek samping.26 Namun, peneliti

berpendapat bahwa percobaan menggunakan subkutan rejimen yang tidak umum

digunakan, dosis ketamin adalah meningkat dengan cepat, dan populasi penelitian

sangat heterogen, semua yang merupakan potensi keterbatasan itu percobaan.25 Oleh

karena itu, peneliti berpendapat bahwa masalah tersebut harus dilakukan penyesuaian

interpretasi temuan26 dan yang negatif hasilnya seharusnya tidak membuang peran

potensial ketamin pada pasien dengan nyeri kanker.25 Setelah hasil dipublikasikan

negatif, sebuah survei terhadap dokter menunjukkan hal itu praktek penggunaan

ketamin dilanjutkan 30% responden24 dan penggunaan ketamin untuk mengobati

nyeri kanker dan jenis nyeri lainnya oleh banyak spesialis terus berlanjut.19,24 Pada

keseimbangan, seseorang harus menyadari bahwa data yang ada tentang penggunaan

ketamin pada anak-anak penderita kanker sangat terbatas, kebanyakan laporan terdiri

dari seri kasus kecil, dan uji klinis ketamin secara acak untuk mengobati nyeri kanker

Journal of Pain Research 2017:10

pada anak kurang. Meski begitu, kami memiliki sisi dengan mereka yang berpendapat

bahwa, sementara uji klinis diperlukan, praktek penggunaan ketamin pada anak-anak

penderita nyeri kanker mungkin bisa diadopsi bila ada pilihan lain tidak tersedia.

Mengenai nyeri pascaoperasi akut, kami menemukan dalam penelitian ini

bahwa efek ketangkasan opioid ketamin sangat minim. Temuan ini konsisten dengan

hasil kami dari percobaan terkontrol plasebo acak sebelumnya, di mana ketamin

diberikan pada periode intraoperatif dan pasca operasi tidak menghasilkan efek hemat

opioid pada remaja dengan skoliosis yang menjalani fusi tulang belakang.11

Menariknya, percobaan yang lebih baru dan meta analisis baru12 juga menunjukkan

kurangnya efek menguntungkan ketamin pada nyeri pasca operasi.27 Penting untuk

dicatat bahwa satu pembatasan studi terbaru pada remaja yang menjalani fusi tulang

belakang27 dan juga kita adalah bahwa kedua studi tersebut meneliti efek ketamin

pada penyakit kronis, nyeri pasca bedah. Meskipun demikian, temuan kami dari

penelitian ini tidak sesuai dengan yang menunjukkan bahwa infus ketamin dosis

rendah selama periode perioperatif menghasilkan opioid-hemat efek pada orang

dewasa yang menjalani operasi besar.28 Meskipun kami menyadari bahwa, pada

orang dewasa, ada data untuk mendukung penggunaan ketamin pada periode

perioperatif, di institusi kami, kami tidak lagi secara rutin menggunakan ketamin

untuk mengobati nyeri pasca operasi. pada pasien anak kami.

Seseorang harus mengakui keterbatasan penelitian ini, yang meminta hati-hati

dalam menafsirkan hasilnya. Pertama, kami melaporkan penggunaan ketamin pada

Journal of Pain Research 2017:10

populasi heterogen anak-anak, remaja, dan orang dewasa muda dan tidak memiliki

kelompok kontrol. Selanjutnya, sementara ada konsistensi mengenai rejimen

pemberian ketamin dan indikasi penggunaannya, waktu pemberian, dan titrasi opioid

dan dosis ketamin diserahkan sesuai kebijaksanaan obat nyeri yang dialaminya.

Selain itu, untuk tujuan penelitian ini, kami menganggap infomasi ketamin diberikan

pada pasien yang sama dengan infus independen dan kami tidak

memperhitungkannya. Untuk efek perancu potensial dari tindakan berulang dengan

memberikan ketamin ke beberapa pasien.

Kesimpulan

Kesimpulannya, terlepas dari keterbatasannya, penelitian ini menunjukkan bahwa

pada pasien rawat inap, penanganan nyeri pada anak-anak, remaja, dan orang dewasa

muda dengan dosis ketan subanestetik layak dilakukan dan aman di unit perawatan

pasien reguler. Penelitian ini juga informatif karena menunjukkan bahwa ketamin

memiliki efek menguntungkan yang berbeda pada pasien dengan sindrom nyeri

tertentu. Selain itu, penelitian ini meningkat sejumlah hipotesis yang akan diuji dalam

uji klinis di masa depan untuk menentukan secara lebih pasti pasien mana yang akan

diuntungkan dari modalitas terapeutik ini. Akhirnya, temuan kami bisa jadi

digunakan untuk menentukan ukuran sampel dan efek untuk diacak di masa depan uji

coba untuk mengevaluasi peran ketamin untuk pengobatan sakit pada anak-anak,

remaja, dan dewasa muda.

Journal of Pain Research 2017:10

Ucapan Terima Kasih

Penulis berterima kasih kepada staf perawat dari Sistem Kesehatan Nasional Anak

untuk perawatan pasien dan keluarga mereka yang sangat baik dan anggota

Departemen Anestesi, dan Pengobatan Nyeri, Perawatan Kritis, Perawatan Akut,

Farmasi, Departemen Praktik Profesional dan Penelitian Keperawatan, Departemen

Pengembangan Staf Keperawatan untuk pengembangan rendah program pemberian

ketamin dosis pada Sistem Kesehatan Nasional Anak. Studi ini didanai oleh hibah

(RAC 3000193) dari Sheik Zayed Institute for Pediatric Surgical Innovation. Sistem

Kesehatan Nasional. Studi ini didanai oleh hibahm(RAC 3000193) dari Sheik Zayed

Institute for Pediatric Inovasi bedah.

Penyingkapan

Artikel ini disiapkan saat Zenaide MN Quezado, MD dipekerjakan di Sistem

Kesehatan Nasional Anak-anak. Pendapat yang diungkapkan dalam artikel ini adalah

penulisnya sendiri dan tidak mencerminkan pandangan National Institutes of Health,

the Departemen Kesehatan dan Layanan Kemanusiaan, atau pemerintah Serikat

Bersatu. Penulis tidak melaporkan konflik kepentingan lainnya dalam karya ini.

Journal of Pain Research 2017:10

Referensi :

1. Corssen G, Miyasaka M, Domino EF. Changing concepts in pain control during

surgery: dissociative anesthesia with CI-581. A progress report. Anesth Analg.

1968;47(6):746–759.

2. Anis NA, Berry SC, Burton NR, Lodge D. The dissociative anaesthetics,

ketamine and phencyclidine, selectively reduce excitation of central mammalian

neurones by N-methyl-aspartate. Br J Pharmacol. 1983; 79(2):565–575.

3. Mellon RD, Simone AF, Rappaport BA. Use of anesthetic agents in neonates and

young children. Anesth Analg. 2007;104(3):509–520.

4. iazgranados N, Ibrahim L, Brutsche NE, et al. A randomized add-on trial of an N-

methyl-D-aspartate antagonist in treatment-resistant bipolar depression. Arch Gen

Psychiatry. 2010;67(8):793–802.

5. Finkel JC, Pestieau SR, Quezado ZM. Ketamine as an adjuvant for treatment of

cancer pain in children and adolescents. J Pain. 2007;8(6):515–521.

6. Sheehy KA, Muller EA, Lippold C, Nouraie M, Finkel JC, Quezado ZM.

Subanesthetic ketamine infusions for the treatment of children and adolescents

with chronic pain: a longitudinal study. BMC Pediatr. 2015;15(1):198.

Journal of Pain Research 2017:10

7. Latremoliere A, Woolf CJ. Central sensitization: a generator of pain

hypersensitivity by central neural plasticity. J Pain. 2009;10(9):895–926.

8. Trujillo KA. Are NMDA receptors involved in opiate-induced neural and

behavioral plasticity? A review of preclinical studies. Psychopharmacology

(Berl). 2000;151(2–3):121–141.

9. Angst MS, Koppert W, Pahl I, Clark DJ, Schmelz M. Short-term infusion of the

mu-opioid agonist remifentanil in humans causes hyperalgesia during withdrawal.

Pain. 2003;106(1–2):49–57.

10. Tawfic QA. A review of the use of ketamine in pain management. J Opioid

Manag. 2013;9(5):379–388.

11. Pestieau SR, Finkel JC, Junqueira MM, et al. Prolonged perioperative infusion of

low-dose ketamine does not alter opioid use after pediatric scoliosis surgery.

Paediatr Anaesth. 2014;24(6):582–590.

12. Michelet D, Hilly J, Skhiri A, et al. Opioid-sparing effect of ketamine in children:

a meta-analysis and trial sequential analysis of published studies. Paediatr Drugs.

2016;18(6):421–433.

13. Connolly SB, Prager JP, Harden RN. A systematic review of ketamine for

complex regional pain syndrome. Pain Med. 2015;16(5):943–969.

14. Laskowski K, Stirling A, McKay WP, Lim HJ. A systematic review of

intravenous ketamine for postoperative analgesia. Can J Anaesth

2011;58(10):911–923.

Journal of Pain Research 2017:10

15. Bell RF, Eccleston C, Kalso EA. Ketamine as an adjuvant to opioids for cancer

pain. Cochrane Database Syst Rev. 2012;11:Cd003351.

16. Goebel A, Barker C, Turner-Stokes L, et al. Complex Regional Pain Syndrome in

Adults: UK Guidelines for Diagnosis, Referral and Management in Primary and

Secondary Care. London: Royal College of Physicians; 2012.

17. Perez RS, Zollinger PE, Dijkstra PU, et al. Evidence based guidelines for

complex regional pain syndrome type 1. BMC Neurol. 2010;10:20.

18. Butler FK, Kotwal RS, Buckenmaier CC 3rd, et al. A triple-option analgesia plan

for tactical combat casualty care: TCCC guidelines change 13-04. J Spec Oper

Med. 2014;14(1):13–25.

19. Martinez V, Derivaux B, Beloeil H; Regional Anaesthesia and the Pain

Committee of the French Society of Anaesthesiology and Intensive Care.

Ketamine for pain management in France, an observational survey.

20. Anaesth Crit Care Pain Med. 2015;34(6):357–361.

21. Lo TC, Yeung ST, Lee S, Skavinski K, Liao S. Reduction of central neuropathic

pain with ketamine infusion in a patient with Ehlers-Danlos syndrome: a case

report. J Pain Res. 2016;9:683–687.

22. Carr DB, Goudas LC, Denman WT, et al. Safety and efficacy of intranasal

ketamine for the treatment of breakthrough pain in patients with chronic pain: a

randomized, double-blind, placebo-controlled, crossover study. Pain.

2004;108(1–2):17–27.

Journal of Pain Research 2017:10

23. Mercadante S, Ferrera P, Villari P, Casuccio A, Intravaia G, Mangione S.

Frequency, indications, outcomes, and predictive factors of opioid switching in an

acute palliative care unit. J Pain Symptom Manage. 2009; 37(4):632–641.

24. Hirschfeld G, Wager J, Schmidt P, Zernikow B. Minimally clinically significant

differences for adolescents with chronic pain-variability of ROC-based cut points.

J Pain. 2014;15(1):32–39.

25. Hardy JR, Spruyt O, Quinn SJ, Devilee LR, Currow DC. Implementing practice

change in chronic cancer pain management: clinician response to a phase III study

of ketamine. Intern Med J. 2014;44(6): 586–591.

26. Bell RF, Jaksch W, Kalso EA. Interpreting the evidence: reply to Spruytet al. J

Pain Symptom Manage. 2014;47(4):e2–e4.

27. Hardy J, Quinn S, Fazekas B, et al. Randomized, double-blind, placebocontrolled

study to assess the efficacy and toxicity of subcutaneous ketamine in the

management of cancer pain. J Clin Oncol. 2012;30(29): 3611–3617.

28. Perello M, Artes D, Pascuets C, Esteban E, Ey AM. Prolonged perioperative low-

dose ketamine does not improve short and long-term outcomes after pediatric

idiopathic scoliosis surgery. Spine (Phila Pa 1976). 2017;42(5):E304–E312.

29. Guillou N, Tanguy M, Seguin P, Branger B, Campion JP, Malledant Y. The

effects of small-dose ketamine on morphine consumption in surgical intensive

care unit patients after major abdominal surgery. Anesth Analg. 2003;97(3):843–

847.

Journal of Pain Research 2017:10