(Inti dari yang aku rangkum adalah: pada FDA 2017 hanyalah

membahas mengenai sediaan kelas BCS 1 dan 3. Untuk

selebihnya silahkan baca dibawah ini...)

1. Biopharmaceutics Classification System

BCS (Biopharmaceutics Classification System) adalah studi guna mengklasifikasikan

substansi obat berdasarkan kelarutan dan permeabilitas usus. Ketika dikombinasikan dengan
disolusi obat, BCS memperhitungkan tiga faktor utama yang mengatur laju dan tingkat
absorbsi obat dari bentuk sediaan oral padat yakni disolusi, kelarutan, dan permeabilitas
usus. Menurut BCS, zat obat diklasifikasikan sebagai berikut:

Kelas 1: Kelarutan Tinggi - Permeabilitas Tinggi

Kelas 2: Rendah Kelarutan - Permeabilitas Tinggi

Kelas 3: Kelarutan Tinggi - Permeabilitas Rendah

Kelas 4: Rendah Kelarutan - Permeabilitas Rendah

Disolusi in vivo dari bentuk sediaan oral padat IR terjadi sangat cepat, berkaitan dengan
waktu pengosongan lambung dan obat yang memiliki kelarutan tinggi. Tingkat penyerapan
obat tidak bergantung pada waktu transit pada gastrointestinal atau permeabilitas. Dalam
keadaan seperti itu, BA atau BE mungkin tidak diperlukan untuk produk obat yang
mengandung kelas 1 dan kelas 3, asalkan bahan aktif yang digunakan dalam bentuk sediaan
tidak mempengaruhi penyerapan bahan aktif.
A. Kelarutan
Suatu zat obat dianggap sangat larut ketika kekuatan tertinggi larut dalam 250 mL atau
dalam kisaran pH 1 - 6,8 pada 37 ± 1 ° C Perkiraan volume 250 mL berasal dari studi
BE khas yang melakukan pemberian obat kepada manusia dengan 8 gelas cairan air.
B. Permeabilitas
Batas kelas permeabilitas didasarkan secara tidak langsung pada tingkat penyerapan
(fraksi dosis yang diserap, bukan BA sistemik) dari sistem lain yang mampu
memprediksi tingkat penyerapan obat pada manusia dapat digunakan pula misalnya
hewan in situ, metode kultur sel epitel in vitro. Sebuah zat obat dianggap sangat
 permeabel ketika BA sistemik atau tingkat penyerapan pada manusia ditentukan
menjadi 85 persen atau lebih dari dosis yang diberikan berdasarkan penentuan massa
keseimbangan (bersama dengan bukti yang menunjukkan stabilitas obat di GI saluran)
atau dibandingkan dengan dosis referensi intravena.
C. Disolusi
Produk obat IR dianggap cepat larut ketika rata-rata 85 persen atau lebih dari jumlah
obat yang terlarut dalam 30 menit, Suatu produk IR dianggap sangat cepat larut ketika
rata-rata 85 persen atau lebih dari jumlah yang berlabel dari zat obat terlarut dalam 15
menit, menggunakan kondisi yang disebutkan di atas.

2. Metodologi untuk menggambarkan penggolongan obat dan karakteristik disolusi

dari produk obat
A. Menentukan kelas permeabilitas bahan obat:
Kelas permeabilitas obat dapat ditentukan melalui studi farmakokinetik
(keseimbangan massa, studi bioavailabilitas mutlak) atau uji invivo, perfusi usus in
vivo dan perfusi in situ dan metode permeabilitas in vitro menggunakan bagian usus
yang dipotong.
B. Metode permeabilitas usus
Metode berikut dapat digunakan untuk menentukan permeabilitas zat obat dari saluran
pencernaan:
(1) Dalam studi perfusi usus vivo pada manusia
(2) Studi perfusi usus in vivo atau in situ menggunakan model hewan yang sesuai
(3) Studi permeasi in vitro menggunakan jaringan usus manusia atau hewan yang
dipotong
(4) Studi permeasi in vitro pada sel epitel yang di kultur.
C. Ketidakstabilan dalam saluran gastrointestinal
Menentukan tingkat penyerapan pada manusia berdasarkan studi keseimbangan massa
menggunakan total radioaktivitas dalam urin dan tidak mempertimbangkan sejauh
mana degradasi obat dalam cairan GI sebelum permeasi membran usus.

3. Penentuan Disolusi Produk Obat dan Profil Disolusi

Pendekatan berikut digunakan untuk mengklasifikasikan zat obat dan menentukan
karakteristik disolusi produk obat IR sesuai dengan BCS.
1. Menentukan kelas pelepasan substansi obat.
 Tujuan dari pendekatan BCS adalah untuk menentukan kelarutan dari suatu
obat dalam kondisi pH fisiologis tubuh. Profil pH-kelarutan obat harus ditentukan
pada 37 ± 1ᵒC dalam media air dengan pH di kisaran 1-6,8. Kondisi pH harus
dievaluasi secara akurat untuk menentukan profil pH-larut dalam kisaran pH 1-
6,8. Jumlah yang memadai kondisi pH harus ditentukan untuk kedua senyawa
terionisasi dan non-terionisasi. Minimal tiga kali dilakukan replikasi dalam setiap
kondisi pH dianjurkan. Tergantung pada variabilitas studi, Replikasi tambahan
mungkin diperlukan untuk memberikan estimasi kelarutan yang tepat. larutan
buffer standar yang dijelaskan dalam USP dianggap tepat untuk digunakan dalam
studi kelarutan. Jika buffer ini tidak cocok untuk alasan fisik atau kimia, larutan
buffer lainnya dapat digunakan untuk pembenaran. Solusi pH harus diverifikasi
(diukur dan disesuaikan dengan pH sasaran jika diperlukan) terlebih dahulu. pH
larutan juga harus diukur pada akhir penelitian kesetimbangan kelarutan.
Metode lain seperti seperti metode titrasi asam atau basa, juga dapat
digunakan untuk memprediksi kelarutan keseimbangan obat. Konsentrasi zat obat
dalam buffer yang dipilih (atau kondisi pH) harus ditentukan dengan
menggunakan divalidasi stabilitas menunjukkan assay yang dapat membedakan
zat obat dari produk degradasi.
2. Menentukan kelas permeabilitas substansi obat.
Kelas permeabilitas obat dapat ditentukan melalui studi farmakokinetik
manusia (keseimbangan massa, atau BA absolut), atau melalui perfusi usus in
vivo pada subyek manusia. Sebagai alternatif, metode yang tidak melibatkan
subyek manusia, yang mencakup perfusi usus in vivo atau in situ dalam model
hewan yang sesuai (misalnya, tikus), dan metode permeabilitas in vitro
menggunakan jaringan usus yang dipotong, atau monolayers dari sel epitel yang
sesuai, juga dapat digunakan. Metode tunggal yang sering dilakukan adalah :
1. Ketika BA absolut 85 persen atau lebih
2. Ketika 85 persen atau lebih dari obat yang diberikan diekskresikan namun
tidak berubah dalam urin
3. Ketika 85 persen atau lebih dari obat yang diberikan kembali dalam urin
dengan bukti yang menunjukkan stabilitas di saluran pencernaan.
Ketika metode tunggal gagal untuk meyakinkan menunjukkan klasifikasi
permeabilitas, dua metode yang berbeda dapat disarankan.
A. Studi Farmakokinetik pada Manusia
 • Keseimbangan Massa
Studi keseimbangan massa farmakokinetik (PK) menggunakan isotop,
substansi obat dapat digunakan untuk megetahui tingkat penyerapan obat.
Sejumlah subyek yang cukup harus terdaftar untuk memberikan perkiraan
tingkat penyerapan yang terjadi. Ketika studi keseimbangan massa
digunakan untuk menunjukkan permeabilitas, diperlukan data tambahan
untuk mengetahui stabilitas obat di saluran GI, kecuali 85 persen atau
lebih dari obat diekskresikan tidak berubah dalam urin.
• Studi Bioavailabilitas Mutlak
Penentuan BA oral menggunakan pemberian intravena sebagai referensi
dapat digunakan. Ketika BA absolut suatu obat terbukti 85 persen atau
lebih, data tambahan untuk mendokumentasikan stabilitas obat dalam
cairan GI tidak diperlukan.
B. Metode berikut dapat digunakan untuk menentukan permeabilitas zat obat
dari saluran pencernaan yaitu, studi perfusi usus vivo pada manusia, studi
perfusi usus in vivo atau in situ menggunakan model hewan yang sesuai,
studi permeasi in vitro menggunakan jaringan usus manusia atau hewan
yang dipotong, studi permeasi in vitro melintasi monolayer sel epitel
kultur.
Permeabilitas rendah yang diamati dari beberapa zat obat pada manusia
dapat disebabkan oleh teabsorbsinya obat melalui transporter efflux
membran seperti P glikoprotein (P-gp), protein resistensi kanker payudara
(BCRP) dan / atau resistensi multi-obat terkait protein 2 (MRP2). Ketika
pengangkut efflux tidak ada dalam model ini, atau tingkat ekspresi mereka
rendah dibandingkan dengan pada manusia, ada kemungkinan yang lebih
besar dari kesalahan klasifikasi kelas permeabilitas untuk subjek obat
terhadap penghabisan dibandingkan dengan obat yang diangkut secara
pasif.
Untuk penentuan permeabilitas berbasis BCS, mekanisme transpor pasif yang
jelas dapat diasumsikan ketika salah satu kondisi berikut dipenuhi:
• Hubungan proporsional antara dosis (misalnya, rentang dosis klinis yang
relevan) dan ukuran BA (area di bawah kurva konsentrasi-waktu) atau linier
PK obat ditunjukkan pada manusia.
 • hasil yang diukur dalam permeabilitas in vivo atau in situ ditunjukkan
dalam model hewan pada konsentrasi obat awal (misalnya, 0,01, 0,1, dan 1
kali kekuatan tertinggi dilarutkan dalam 250 mL) dalam cairan perfusi.
• hasil permeabilitas in vitro diukur pada konsentrasi obat awal (misalnya,
0,01, 0,1, dan 1 kali kekuatan tertinggi dilarutkan dalam 250 mL)
ditunjukkan, atau kurangnya ketergantungan pada arah transportasi (yaitu,
rasio penghabisan 0,5 sampai 2 ) menggunakan metode kultur sel in vitro
yang sesuai yang telah ditunjukkan untuk mengekspresikan transporter
eflux yang diketahui (misalnya, P-gp, BCRP, MRP2).
C. Ketidakstabilan dalam Saluran Gastrointestinal
Menentukan tingkat penyerapan pada manusia berdasarkan studi
keseimbangan massa menggunakan radioaktivitas total dalam urin tanpa
mempertimbangkan sejauh mana degradasi obat dalam cairan GI sebelum
permeasi membran usus. Selain itu, beberapa metode untuk menentukan
permeabilitas dapat didasarkan pada kehilangan atau pembersihan suatu
obat dari cairan yang diserap ke dalam saluran GI manusia dan / atau
hewan baik in vivo atau in situ.
4. BIOWAIVERS BERDASARKAN BCS
Aturan ini berlaku untuk BA / BE berdasarkan BCS, untuk BCS kelas 1 dan kelas
3 bentuk sediaan oral padat IR. Untuk produk obat kelas BCS 1, ha yang harus
diperhatikan adalah:
• Substansi obat sangat larut
• substansi obat sangat permeabel
• produk obat (tes dan referensi) dengan cepat larut,
• produk tidak mengandung eksipien apa pun yang akan memengaruhi laju
atau tingkat penyerapan obat (lihat bagian V.A.)
Untuk produk obat golongan BCS kelas 3, hal-hal berikut ini harus ditunjukkan:
• Substansi obat sangat larut
• produk obat (tes dan referensi) sangat cepat larut (lihat bagian II.C.)
• formulasi produk uji secara kualitatif sama dan kuantitatif sangat mirip
(lihat bagian V.A.)
5. Pertimbangan tambahan untuk meminta biowaiver
Ketika meminta biowaiver berbasis BCS untuk BA in vivo / BE studi untuk IR padat
ada faktor yang harus di perhatikan:
a. Eksipien
Produk obat kelas 1 BCS): Eksipien kadang-kadang dapat memengaruhi laju
dan tingkat penyerapan obat. Secara umum, menggunakan eksipien pada sediaan
oral padat IR yang disetujui FDA tidak akan mempengaruhi tingkat penyerapan
obat yang sangat larut dan sangat mudah menyerap yang diformulasikan dalam
produk IR yang cepat larut. Untuk mendukung permintaan biowaiver, kuantitas
eksipien dalam produk obat IR harus konsisten dengan fungsi yang diinginkan.
Jumlah berlebihan eksipien tertentu, seperti surfaktan (misalnya, polisorbat 80) dan
pemanis (misalnya, manitol atau sorbitol) mungkin bermasalah.
Produk obat golongan BCS 3: Tidak seperti produk BCS kelas 1, untuk
biowaiver dibenarkan secara ilmiah, produk uji obat BCS kelas 3 harus
mengandung eksipien yang sama dengan produk referensi. Hal ini disebabkan
kekhawatiran bahwa eksipien dapat memiliki dampak yang lebih besar pada
penyerapan obat permeabilitas rendah. Komposisi produk uji harus secara kualitatif
sama (kecuali untuk warna, rasa, atau pengawet yang berbeda yang tidak dapat
mempengaruhi BA) dan harus secara kuantitatif sangat mirip dengan produk
referensi.
b. Prodrug
Permeabilitas prodrugs umumnya tergantung pada mekanisme dan letak perubahan
obat. Ketika konversi prodrug-to-drug (Aktif) terjadi setelah permeasi membran
usus, permeabilitas prodrug harus diukur. Ketika perubahan ini terjadi sebelum
permeasi usus, permeabilitas obat harus ditentukan. Disolusi dan pH kelarutan data
pada kedua prodrug dan obat bisa relevan
c. Kombinasi obat kelas 3 dan kelas 1
(I) Jika semua komponen aktif milik BCS kelas 1: biowaivers berbasis BCS berlaku
untuk kombinasi dosis tetap sediaan IR jika semua obat dalam kombinasi milik
BCS kelas 1, dan tidak ada interaksi PK antar komponen, serta eksipien memenuhi
persyaratan. Namun, jika ada interaksi PK, eksipien harus memenuhi pertimbangan
yang diuraikan dalam bagian V.A. Jika tidak, pengujian bioequivalence in vivo
diperlukan.
(II) Jika semua komponen kombinasi termasuk dalam kelas BCS 3 atau kombinasi
kelas 1 dan 3: biowaivers BCS berlaku untuk produk kombinasi dosis tetap IR
dalam kondisi ini asalkan eksipien memenuhi pertimbangan yang diuraikan dalam
bagian VA (ii). Jika tidak, pengujian bioequivalence in vivo diperlukan.
d. Pekecualian
Biowaivers BCS tidak berlaku untuk hal-hal berikut:
1. Narrow Therapeutic Index Drugs
Aturan BCS ini tidak berlaku untuk produk obat yang memiliki indeks terapeutik
sempit karena hubungan kritis antara dosis bioavailable dan kinerja klinis. Peneliti
harus menghubungi divisi review/BPOM/pihak FDA untuk menentukan apakah
obat harus dianggap memiliki indeks terapeutik yang sempit.
2. Produk Dirancang untuk Diserap di Rongga Mulut
Permintaan untuk pengabaian studi BA / BE in vivo berdasarkan BCS tidak sesuai
untuk bentuk sediaan yang dimaksudkan untuk penyerapan dalam rongga mulut
(misalnya, tablet sublingual atau bukal). Demikian pula, biowaiver berdasarkan
BCS untuk tablet disintegrasi secara oral dapat dipertimbangkan jika penyerapan
dari rongga mulut dapat dikesampingkan. pemohon/ peneliti dapat mendiskusikan
informasi yang diperlukan untuk mengesampingkan penyerapan dari rongga mulut
dengan Agency/Pihak FDA.