BAB III

PEMBAHASAN

Pada jurnal “Nicotine Interactions with Haloperidol, Clozapine and

Risperidone and Working Memory Function in Rats” atau diartikan “Interaksi
nikotin dengan Haloperidol, Clozapine dan Risperidone dan Fungsi Memori Kerja
pada Tikus”, dilakukan penelitian interaksi nikotin dengan tiga obat antipsikotik
yang berbeda, haloperidol, clozapine dan risperidone, dengan mengujikannya
pada tikus dengan menggunakan metode Radial-Arm Maze. Radial-Arm Maze
dirancang oleh Olton dan Samuelson pada tahun 1976 untuk mengukur
pembelajaran spasial dan memori pada tikus.
Haloperidol, antipsikotik tipikal, ditandai oleh ikatan antagonisnya pada
reseptor D2 Dopamin. Clozapine, antipsikotik atipikal, mengikat subtipe reseptor
D4 Dopamin 10 kali lebih kuat karena mengikat reseptor D2. Ini juga berbeda dari
haloperidol karena menunjukkan afinitas tinggi untuk situs 5-HT2 dan afinitas
yang jauh lebih rendah untuk situs D2 di korteks serebral dan striatum (Matsubara
et al. 1993). Risperidone, antipsikotik atipikal lainnya, juga memiliki afinitas yang
lebih tinggi untuk reseptor 5-HT2 daripada reseptor D2 (Hertel et al. 1996;
Sumiyoshi et al. 1994). Bahkan, risperidone berikatan dengan reseptor 5HT2 20
kali lebih kuat karena mengikat D2, meskipun pengikatannya dengan reseptor D2
sebanding dengan haloperidol (Leysen et al. 1988).
Tujuan dari penelitian ini adalah untuk mengeksplorasi lebih lanjut efek
memori dari interaksi antara sistem nikotinik dan dopamine. Sebanyak 47 tikus
Sprague-Dawley betina dewasa digunakan dalam tiga kelompok eksperimen.
Kelompok haloperidol terdiri dari 12 hewan, kelompok clozapine terdiri dari 24
hewan, dan kelompok risperidone terdiri dari 11 hewan.
Tes kognitif dilakukan menggunakan labirin radial 8 lengan hitam, kayu.
Labirin itu ditinggikan 30 cm dari tanah, dengan platform pusat berdiameter 35
cm dan 8 lengan masing-masing 10? 80 cm. Setiap lengan berisi cangkir
makanan, di ujung terminalnya, yang diberi umpan selama pengujian dengan
setengah bagian dari sereal Froot Loops® milik Kellogg. Pada awal setiap
percobaan, cincin 30-cm buram ditempatkan pada platform pusat dan tikus
ditempatkan di dalam ring selama 10 detik. Setelah interval ini, cincin itu dihapus
dan waktu dimulai. Tikus itu dibiarkan berlari di labirin sampai kedelapan
lengannya dimasukkan atau sampai 300 detik berlalu. Entri lengan dicatat ketika
keempat kaki hewan itu telah melewati ambang lengan. Akurasi pilihan diukur
dengan entri untuk mengulang (ETR), yang merupakan jumlah lengan yang
dimasukkan sampai entri berulang dibuat menjadi lengan yang sebelumnya.
Interaksi Haloperidol-nikotin, setelah 18 sesi pelatihan pada labirin
lengan radial, tikus sejumlah 12 memulai fase obat percobaan. Dalam semua
studi, obat-obatan dilarutkan dalam saline dan disuntikkan dalam volume 1 ml /
kg. Pemberian akut dilakukan melalui injeksi subkutan 20 menit sebelum
percobaan labirin. Nikotin dan haloperidol digunakan bersamaan dalam dosis
yang mengandung 0, 0,2, atau 0,4 mg / kg nikotin yang dikombinasikan dengan 0
atau 0,04 mg / kg haloperidol.
Interaksi Clozapine-Nicotine, setelah 18 sesi pelatihan pada labirin
lengan radial, tikus sejumlah 24 memulai fase obat percobaan dengan cara yang
sama seperti yang dijelaskan di atas untuk hewan haloperidoltreated. Nikotin dan
clozapine diberikan bersama dalam dosis yang mengandung 0, 0,2, atau 0,4 mg /
kg nikotin dengan 0, 1,25, atau 2,50 mg / kg clozapine. Hewan-hewan diuji
dengan cara yang sama seperti pada kelompok nikotin-haloperidol, dengan hari
pencucian di antara pengujian. Sekali lagi, dosis didasarkan pada berat garam
untuk nikotin ditartrate (Sigma) dan clozapine (Research Biochemical
International). Obat-obatan diberikan sebagai minuman cocktail dan
perawatannya diimbangi.
Interaksi Risperidon-nikotin, setelah 18 sesi pelatihan pada labirin lengan
radial, tikus-tikus ini sejumlah 11 memulai fase obat percobaan dengan cara yang
sama seperti yang disebutkan di atas. Nikotin dan risperidon diberikan dalam
dosis 0,2, atau 0,4 mg / kg nikotin dengan 0 atau 0,05 mg / kg risperidone. Seperti
pada dua kelompok sebelumnya, dosis untuk nikotin ditartrat (Sigma) dan
risperidone (Penelitian Biokimia Internasional) didasarkan pada bobot garam.
Obat-obatan diberikan dalam koktail dan perawatan diimbangi dengan hari
pencucian antara pengujian.
 Analisis data digunakan menggunakan ANOVA. Ketepatan pilihan dan
tanggapan tindakan latensi dinilai oleh ANOVA desain dalam subjek. Faktor-
faktor itu adalah dosis Nikotin dan Antipsikotik. Nilai p kurang dari 0,05
dianggap signifikan. Tes-tes tersebut dilakukan dua-sisi kecuali untuk menguji
hipotesis satu-ekor untuk memverifikasi peningkatan memori yang diinduksi
nikotin yang ditunjukkan sebelumnya (untuk peninjauan lihat Levin dan Simon
(1998)).
Berdasarkan hasil yang didapatkan, data yang disajikan dalam penelitian
menunjukkan interaksi nikotin dan dopamin dalam fungsi memori kerja.
Ditemukan bahwa clozapine akut, pada 1,25 mg/kg dan 2,50 mg/kg,
menyebabkan defisit memori kerja yang signifikan pada tikus pada labirin radial-
lengan. Sebaliknya, pemberian haloperidol akut pada 0,04 mg / kg dan risperidone
akut, pada 0,05 mg/kg tidak menyebabkan penurunan yang signifikan. Baik
haloperidol akut maupun risperidon akut, bagaimanapun, menghalangi
peningkatan kinerja memori kerja yang diinduksi nikotin. Nikotin, bagaimanapun,
membalikkan kerusakan memori kerja yang disebabkan oleh pemberian clozapine
akut 1,25 atau 2,5 mg / kg. Bersama-sama, hasil ini menggambarkan efek memori
yang berbeda dari pemberian antipsikotik baik dalam isolasi atau dalam
kombinasi dengan nikotin.
Hewan dalam eksperimen nikotin-risperidone menerima nikotin dengan
dosis 0,4 mg/kg menunjukkan peningkatan yang signifikan dalam kinerja memori
dibandingkan dengan pemberian garam. Dalam percobaan nikotin-haloperidol,
nikotin pada 0,4 mg/kg menghasilkan peningkatan yang lebih kecil dalam kinerja
memori. Perbedaan efek nikotin mungkin disebabkan oleh fakta bahwa percobaan
administrasi salin dalam dua percobaan ini menghasilkan tingkat dasar yang
berbeda. Dalam eksperimen nikotin-risperidone, nilai ETR setelah pemberian
garam lebih rendah daripada nilai yang sama pada kelompok nikotin haloperidol.
Dengan demikian, dalam penelitian nikotin-haloperidol, hewan-hewan itu
melakukan pada tingkat yang lebih tinggi dengan pengobatan salin dan memiliki
sedikit ruang untuk perbaikan. Dalam eksperimen nikotin-clozapine, tidak diamati
peningkatan memori yang diinduksi nikotin. Ini mungkin karena efek carry-over
negatif dari pengobatan clozapine dalam desain tindakan berulang
Dalam Percobaan nikotin-haloperidol, diamati bahwa haloperidol
memblokir respon terhadap 0,4 mg / kg dosis nikotin. Hasil dari eksperimen
nikotin-haloperidol dan nikotin-risperidon menunjukkan bahwa blokade reseptor
D2 mempengaruhi interaksi nikotinat dan dopamin dalam kinerja memori pada
labirin lengan radial. Dalam menafsirkan efek memori hilir dari interaksi nikotinat
dan dopamin dalam dua percobaan ini, penting untuk mempertimbangkan sifat
pengikatan haloperidol dan risperidone. Meskipun kedua obat memiliki afinitas
untuk reseptor D2, afinitas haloperidol untuk reseptor dua sampai tiga kali lebih
kuat daripada risperidone in vitro. Selain itu, pemberian haloperidol menghasilkan
hunian D2 cepat sementara administrasi risperidone mengarah ke hunian D2
bertahap (Schotte et al. 1996). Penting juga untuk dicatat bahwa efek memori
risperidone mungkin juga karena antagonisme pada reseptor lain, yaitu reseptor
5HT2. Risperidon berikatan dengan reseptor 5HT2A 20 kali lebih kuat karena
mengikat D2 in vivo (Schotte et al. 1996). Dengan demikian, antagonisme 5HT2A
ini dapat memainkan peran dalam pelepasan neurotransmitter hilir yang
mempengaruhi memori. Dari hasil dalam penelitian saat ini, kami menyimpulkan
bahwa ada interaksi penting antara nicotinic dan sistem DA dalam fungsi memori
yang tampaknya sebagian dimediasi melalui reseptor D2.
Hasil dari eksperimen nikotin-clozapine juga menggambarkan
pentingnya DA dalam fungsi memori kerja dan menunjukkan bahwa reseptor DA
yang mengikat pada reseptor D4 merupakan salah satu faktor yang berkontribusi.
Clozapine, berbeda dengan banyak obat antipsikotik yang khas, memiliki afinitas
yang lebih tinggi untuk reseptor D4 daripada reseptor D2 (Schotte et al. 1996). Ini
afinitas yang kuat untuk reseptor D4 juga dapat berkontribusi untuk efektivitas
terapeutik (Liegeois et al. 1998). Sementara antagonisme clozapine akut
menyebabkan gangguan memori, yang diblokir oleh nikotin, sulit untuk membuat
korelasi langsung ke sistem neurotransmitter tertentu karena clozapine
mempengaruhi banyak sistem. Bahkan, clozapine, seperti banyak obat antipsikotik
atipikal, memiliki afinitas yang lebih tinggi untuk reseptor 5HT2A dibandingkan
reseptor D2 in vivo (Schotte et al. 1996). Selain itu, clozapine juga memiliki
afinitas mengikat yang tinggi untuk reseptor histamin dan muskarinik spesifik dan
kedua sistem ini terlibat dalam fungsi memori (Kathmann et al. 1994; Michal et
al. 1999; Roussinov dan Yonkov 1976; Wall et al. 2001). Karena clozapine
mempengaruhi sistem neurotransmiter lainnya, akan sangat membantu untuk
mengeksplorasi lebih jauh keterlibatan reseptor D4 dengan menggunakan obat
yang lebih spesifik untuk subtipe reseptor ini.
Penelitian ini lebih lanjut mendukung kerja sebelumnya bahwa interaksi
nikotinat dan DA penting dalam fungsi memori kerja. Jelas bahwa mengubah
aktivitas dalam sistem ini melalui pemberian nikotinat dan antipsikotik mengarah
ke efek hilir pada kinerja memori. Penelitian lebih lanjut akan memungkinkan
untuk terus mengeksplorasi berapa banyak peran yang dimainkan oleh masing-
masing sistem dalam fungsi memori. Selanjutnya, ini memungkinkan untuk
meningkatkan pemahaman kita tentang subtipe reseptor DA yang penting.
Karena sebagian besar orang dengan asap rokok skizofrenia, penting bagi
kita untuk memahami efek memori dari administrasi bersama ini. Selain itu,
melihat keterlibatan nikotin dalam memori memberikan petunjuk untuk
kemungkinan perawatan untuk penyakit dengan komponen defisit kognitif, seperti
Alzheimer dan penyakit Parkinson. Karakterisasi interaksi nikotinik dengan
sistem DA merupakan upaya penting untuk meningkatkan pengobatan disfungsi
kognitif dan untuk peningkatan pemahaman dasar dari dasar saraf fungsi kognitif.