Peran dosis aspirin terhadap pencegahan preeklampsia

dan restriksi pertumbuhan fetal: tinjauan sistematik dan

meta-analisis

Stephanie Roberge, PhD; Kypros Nicolaides, MD; Suzanne Demers, MD, MSc; Jon Hyett,
MD; Nils Chaillet, PhD; Emmanuel Bujold, MD, MSc

LATAR BELAKANG: Preeklampsia dan restriksi pertumbuhan fetal merupakan

penyebab mayor dari kematian perinatal dan kecacatan. Penelitian acak terkontrol
telah melaporkan risiko preeklampsia, preeklampsia berat, dan restriksi
pertumbuhan fetal dapat diturunkan dengan penggunaan aspirin profilaksis pada
wanita risiko-tinggi, namun dosis tepat untuk mencapai tujuan ini masih belum
pasti.

TUJUAN: Kami melakukan tinjauan sistematik dan meta-analisis dari penelitian

acak terkontrol yang membandingkan efek aspirin harian atau placebo (atau tanpa
pengobatan) selama kehamilan. Kami melakukan pencarian di MEDLINE,
Embase, Web of Science dan Cochrane Central Register of Controlled Trial
hingga Desember 2015, dan dilakukan peninjauan dari bibliografi penelitian.
Penulis-penulis dihubungi untuk memperoleh data tambahan jika diperlukan.
Risiko relatif untuk preeklampsia, preeklampsia berat, dan restriksi pertumbuhan
fetal dihitung sebagai 95% confidence interval menggunakan model random-
effect. Efek respon terhadap dievaluasi menggunakan regresi meta dan dilaporkan
sebagai R2 adjusted. Analisis distratifikasi berdasarkan usia gestasi saat dimulai
pemberian aspirin (≤16 minggu dan >16 minggu) dan diulang setelah eksklusi
penelitian dengan risiko bias yang tinggi.

HASIL: Secara keseluruhan, 45 penelitian acak terkontrol disertakan dengan total

20.909 wanita hamil yang diacak untuk diberikan 50-150 mg aspirin tiap harinya.
Ketika aspirin dimulai saat ≤16 minggu, terdapat reduksi dan efek respon terhadap
dosis yang signifikan untuk pencegahan preeklampsia (risiko relatif, 0.57; 95%
confidence interval 0.43-0.75; P<.001; R2, 44%; P=.036), preeklampsia berat
(risiko relatif, 0.47; 95% confidence interval 0.26-0.83; P=.009; R2, 100%;
P=.008), dan restriksi pertumbuhan fetal (risiko relatif, 0.56; 95% confidence
interval 0.44-0.70; P<.001; R2, 100%; P=.941). Aspirin yang dimulai pada >16
minggu tidak berhubungan dengan reduksi risiko atau respon efek terhadap dosis
untuk preeklampsia berat (risiko relatif, 0.85; 95% confidence interval 0.64-1.14;
P=.28; R2, 0%; P=.838) dan restriksi pertumbuhan fetal (risiko relatif, 0.95; 95%
confidence interval 0.86-1.05; P=.34; R2, tidak tersedia; P=.563).

KESIMPULAN: Pencegahan preeklampsia dan restriksi pertumbuhan fetal

menggunakan aspirin pada awal kehamilan berhubungan dengan efek respon
terhadap dosis Aspirin dosis rendah yang dimulai pada >16 minggu gestasi hanya
sedikit atau tidak sama sekali mempengaruhi risiko preeklampsia, preeklampsia
berat dan restriksi pertumbuhan fetal. Wanita yang berisiko tinggi terhadap hal
tersebut harus diidentifikasi pada awal kehamilan.

Kata kunci: aspirin, restriksi pertumbuhan fetal, meta-analisis, meta-regresi,

preeklampsia, kehamilan, tinjauan sistematik

Pendahuluan

Preeklampsia (PE) dan restriksi pertumbuhan fetal (FGR) merupakan penyebab

penting dari kematian perinatal dan kecacatan. PE bertanggung jawab terhadap
>70.000 kematian maternal tiap tahunnya di seluruh dunia.1 Tambahan, PE
berhubungan dengan peningkatan risiko jangka panjang terjadinya penyakit
kardiovaskular pada ibu maupun bayinya.2-4

Beberapa penelitian menilai kemungkinan bahwa penggunaan profilaksis aspirin

dosis rendah pada wanita dengan risiko tinggi terjadinya PE dapat menurunkan
prevalensi penyakit. Meta-analisis dari penelitian acak terkontrol (RCT) dari
aspirin vs plasebo atau tidak diberikan pengobatan menunjukkan bahwa
prevalensi PE dan FGR dapat dikurangi dengan pemberian aspirin yang dimulai
≤16 minggu gestasi dan efek yang paling terlihat untuk PE berat yang
menimbulkan kelahiran pada usia gestasi <34 minggu; aspirin yang dimulai pada
>16 minggu tidak memiliki efek yang signifikan untuk prevalensi PE berat atau
FGR.5,6

Akibatnya, beberapa lembaga nasional sekarang merekomendasikan bahwa

wanita yang teridentifikasi berisiko tinggi untuk PE harus mendapatkan aspirin
dosis rendah yang dimulai dari gestasi <16 minggu.7-10 Dosis rekomendasi untuk
aspirin bervariasi antara 60-150 mg perhari namun dosis optimal masih belum
jelas. Penelitian observasional mengatakan bahwa 60-80 mg bisa jadi tidak cukup
pada beberapa wanita dan diperlukan 100-160 mg untuk mengoptimalkan
pencegahan PE.11-14

Tujuan dari penelitian ini adalah untuk mengevaluasi efek respon terhadap dosis
aspirin untuk mencegahan PE dan FGR.

Material dan Metode

Kami melakukan tinjauan sistematik dan meta-analisis dari RCT yang

mengevaluasi dampak aspirin selama kehamilan. Penelitian relevan teridentifikasi
melalui pencarian di database Embase, MEDLINE, Cochrane Central Register of
Controlled Trials, dan Web of Science meliputi laporan dari Januari 1985 hingga
Desember 2015. Kami menggunakan kombinasi kata kunci dan istilah Kepala
Subyek Medis: “aspirin”, “antiplatelet” “asam asetilsalisilat”, “ASA”,
“komplikasi-kehamilan”, “kehamilan”, “preeklampsia”, “preeklampsia”,
“eklampsia”, “PIH” dan “toksemia”. Tidak ada batasan bahasa yang diberlakukan.
Peninjau pertama memilih seluruh kutipan yang memerlukan evaluasi mendetail.
Dua peninjau independen memilih abstrak yang relevan dan kutipan untuk
evaluasi lengkap. Pada kasus data yang hilang dari artikel relevan, koresponden
dan/atau penulis utama dihubungi untuk informasi tambahan (hasil dan stratifikasi
data berdasarkan usia gestasi saat randomisasi). Kualitas dari tinjauan ini di
validasi dengan item pelaporan rujukan untuk tinjauan sistematik dan
metaanalisis.15
Penelitian yang melibatkan ibu hamil yang secara acak mendapatkan aspirin
dengan atau tanpa dipyridamole atau plasebo atau tanpa pengobatan
diikutsertakan. Penelitian yang menggunakan terapi lainnya, desain penelitian
lain, menggunakan populasi yang sama, atau data relevan yang tidak bisa
diekstrasi akan dieksklusikan. Penelitian distratifikasi berdasarkan usia gestasi
saat diikutsertakan berdasarkan publikasi sebelumnya (usia gestasi ≤16 vs >16
minggu). Kualitas penelitian dievaluasi menggunakan kriteria buku saku
Cochrane untuk menilai risiko bias dan analisis sensitivitas dilakukan untuk
mengevaluasi efek yang tidak termasuk: (1) penelitian dengan risiko bias yang
tinggi; (2) penelitian dengan risiko PE yang rendah (prevalensi <7% pada
kelompok kontrol); dan (3) tidak termasuk penelitian yang menggunakan
dipyridamole.16-18

Hasil yang menarik meliputi PE, biasa ditetapkan sebagai tekanan darah sistolik
≥140 mmHg atau tekanan darah diastolik ≥90 mmHg yang terjadi pada gestasi
>20 minggu dengan kombinasi proteinuria, ditetapkan sebagai ekskresi urin ≥300
mg protein pada spesimen urin 24 jam atau protein ≥1+ pada dipstick.19 Hasil
sekunder meliputi PE berat (definisi apapun) dan FGR, ditetapkan sebagai berat
badan lahir <10 atau <5 persentil untuk usia gestasi atau definisi serupa.

Risiko relatif (RR) di hitung untuk masing-masing penelitian dan dikumpulkan

untuk analisis global menggunakan efek acak DerSimonnian dan Laird untuk
menghitung variabilitas dan heterogenitas antar penelitian. Heterogenitas antar
penelitian dihitung menggunakan I2 Higgins dan dianggap tinggi jika ≥50%.20,21
Meta-regresi efek acak, dinilai berdasarkan ukuran penelitian, dilakukan untuk
mengevaluasi efek respon terhadap dosis aspirin. Koefisien R2 adjusted (menilai
derajat kebebasan) dan nilai P dilaporkan untuk masing-masing hasil. R2 adjusted
menunjukkan proporsi selisih pada variabel dependen (pada kasus ini, RR
penyakit) yang dapat di prediksi dari variabel independen (dosis aspirin). R2
adjusted 0% atau nilai negatif (dilaporkan sebagai 0%) mengindikasikan selisih
disekitar rata-rata tidak dapat dijelaskan oleh dosis aspirin, sedangkan R2 adjusted
100% mengindikasikan bahwa dosis aspirin dapat menjelaskan semua selisih
antar penelitian.22 Bias publikasi dievaluasi menggunakan plot funnel dan simetri
menggunakan uji Egger, dimana nilai P <.1 dianggap sebagai asimetris.23

Analisis statistik dilakukan menggunakan software Review Manager 5.0.25

(Nordic Cochrane Center, Cochrane Collaboration, Copenhagen, Denmark), Stata
release 14.0 (StataCorp, College Station, TX), dan software SAS 9.2 (SAS
Institute Inc, Cary, NC).

Hasil

Pencarian literatur mengidentifikasikan 6838 kutipan potensial meliputi 53

penelitian yang memenuhi kriteria inklusi. Data yang distratifikasi berdasarkan
usia gestasi tersedia untuk 45 penelitian yang menyertakan 20.909 partisipan
(Gambar 1).24-70 Karakteristik dari masing-masing penelitian dilaporkan di Tabel
1.

Aspirin dimulai pada ≤16 minggu gestasi

Data dari 5130 partisipan yang diacak pada usia gestasi ≤16 minggu tersedia dari
21 penelitian. Dosis aspirin bervariasi antara 50-150 mg perhari, meliputi 2
penelitian yang mengkombinasikan 300 mg dipyridamole dengan aspirin. Pada 7
RCT, plasebo tidak digunakan dan partisipan pada kelompok kontrol tidak
mendapatkan terapi apapun. Alat risiko bias menggambarkan sebagian besar
penelitian sebagai risiko bias rendah atau risiko bias yang tidak jelas (Gambar 2,
A).

Aspirin berhubungan dengan reduksi prevalensi PE, PE berat dan FGR yang
signifikan dengan hubungan dosis-respon yang signifikan (Gambar 3, Tabel 2,
Gambar Suplemental 1, 2, dan 3). Sebagai analisis sekunder, kami
membandingkan 2 dosis yang paling sering diteliti (60 mg perhari: 4 RCT,
n=3326; dan 100 mg perhari: 7 RCT, n=985); aspirin 100 mg vs 60 mg lebih
efektif secara signifikan untuk mengurangi kejadian PE (RR, 0.48; 95%
confidence interval [CI], 0.31-0.74 vs RR, 0.93; 95% confidence interval [CI],
0.75-1.15; P<.001); PE berat (RR, 0.24; 95% CI, 0.09-0.65 vs RR, 0.96, 95% CI,
0.71-1.28; P=.002), dan FGR (RR, 0.45; 95% CI, 0.28-0.71 vs RR, 0.78, 95% CI,
0.53-1.16; P=.006).

Analisis sensitivitas menunjukkan hubungan dosis-respon yang serupa pada

aspirin yang dimulai pada ≤16 minggu sebagai pencegahan PE pada penelitian
dengan kualitas tinggi (15 penelitian, R2, 100%; P=.004), namun hubungan
tersebut sedikit signifikan pada subkelompok penelitian yang tidak menggunakan
dipyridamole (16 penelitian, R2, 41%; P=.06) dan pada subkelompok penelitian
yang meliputi populasi risiko tinggi (ditetapkan sebagai angka PE >7% pada
kelompok kontrol; 17 penelitian, R2, 36%; P=.06). Jumlah penelitian yang
mengacak wanita dengan risiko PE yang rendah dianggap terlalu rendah untuk
mengevaluasi efek dosis-respon.

Aspirin dimulai pada >16 minggu gestasi

Data untuk 15.779 partisipan yang diacak pada usia gestasi >16 minggu tersedia
dari 27 penelitian. Dosis aspirin bervariasi antara 50-150 mg perhari. Pada 2 RCT,
plasebo tidak digunakan dan partisipan pada kelompok kontrol tidak diberikan
terapi. Alat risiko bias menggambarkan sebagian besar penelitian sebagai risiko
bias rendah atau risiko bias yang tidak jelas (Gambar 2, B).

Aspirin dimulai pada >16 minggu berhubungan dengan reduksi prevalensi PE

yang signifikan, namun tidak ada hubungan dosis-respon dan tidak ada efek yang
signifikan untuk prevalensi PE berat atau FGR (Tabel 3, Gambar Suplemental 4,
5, dan 6).

Analisis plot funnel menunjukkan kemungkinan bias publikasi karena penelitian

yang kecil dengan tidak adanya efek keuntungan yang hilang (Gambar 4). 71 Lebih
lanjut uji Egger menunjukkan asimetri dari plot funnel: aspirin ≤16 minggu: nilai
P=.091; aspirin >16 minggu: nilai P=.007.
Komentar

Temuan utama

Meta-analisis ini menunjukkan bahwa efek menguntungkan dari aspirin

profilaksis untuk pencegahan PE, PE berat, dan FGR tergantung pada onset terapi
yang ≤16 minggu gestasi dan memiliki efek dosis-respon. Bukti aktual
menunjukkan bahwa 60 mg aspirin yang dimulai kapanpun selama kehamilan
tidak memiliki dampak pada risiko PE, PE berat, dan FGR.

Mekanisme pasti bagaimana aspirin berperan dalam mencegah PE dan FGR masih
belum jelas. Namun, temuan bahwa terapi efektif hanya jika pengobatan dimulai
pada ≤16 minggu sesuai dengan pengetahuan bahwa PE berat, PE prematur, dan
FGR berhubungan dengan terganggunya plasentasi; pada kehamilan normal
transformasi arteri spiral uterina selesai pada usia gestasi 16-18 minggu.72-76 Kami
berhipotesis bahwa aspirin yang dimulai ≤16 minggu dapat mengurangi gangguan
plasentasi dalam pada wanita yang berisiko tinggi mengalami plasentasi yang
buruk sehingga mengurangi terjadinya PE awal dan berat maupun FGR. Namun,
beberapa penelitian mengevaluasi dampak aspirin yang dimulai pada awal
kehamilan terhadap plasentasi. Di sisi lain, PE aterm dan ringan lebih dikarenakan
akibat dari proses patologis lainnya yang juga dapat menimbulkan sindrom
maternal.77,78 Pendekatan optimal untuk prediksi dan pencegahan bentuk PE yang
prematur dan berat mungkin berbeda dengan pendekatan pada bentuk yang aterm
dan ringan. Karena kebutuhan aspirin dosis minimal, penelitian observasional
sebelumnya melaporkan bahwa sebagian besar wanita dosis <100 mg/hari tidak
cukup untuk mempengaruhi fungsi platelet atau mengurangi PE.11-14

Dampak klinis dari temuan tersebut penting karena riwayat dan karakteristik
maternal, status nutrisi maternal, serta beberapa marker ultrasound dan biokimia
dapat mengidentifikasi wanita yang mengalami PE, PE berat, PE onset-awal, dan
FGR sebelum gejala pertama, dan sedini mungkin pada trimester pertama
kehamilan.79-96 Mengkombinasikan skrining oleh faktor maternal, indeks pulsasi
arteri uterina, tekanan arteri rata-rata, dan faktor pertumbuhan plasenta pada
trimester pertama berhubungan dengan angka deteksi PE prematur sebanyak 75%
dan 47% PE dengan angka false-positive 10%.97 Bukti ini menunjukkan bahwa PE
prematur dan FGR dapat diprediksi pada awal kehamilan.98,99 Penelitian
Pencegahan Preeklampsia Berdasarka Bukti dengan Aspirin mengevaluasi
dampak aspirin 150 mg perhari dimulai pada akhir trimester pertama untuk
pencegahan PE prematur pada wanita yang terindentifikas berisiko tinggi
mengalami PE prematur menggunakan skrining kombinasi.100

Perbandingan dengan penelitian sebelumnya

Temuan bahwa aspirin dosis rendah yang dimulai pada ≤16 minggu pada wanita
berisiko tinggi menurunkan prevalensi PE dan FGR disetujui oleh metaanalisis
sebelumnya.5,6,101,102 Dengan cara yang sama, temuan bahwa efektivitas aspirin
tidak hanya tergantung pada usia gestasional pada awal terapi namun juga dosis
obat didukung oleh hasil dari meta-analisis sebelumnya, dan Database Cochrane,
yang melaporkan reduksi risiko PE yang lebih besar dengan penggunaan aspirin
>75 mg/hari (17 penelitian; N=3061; RR, 0.64; 95% CI, 0.51-0.80) atau
kombinasi aspirin >75 mg/hari dan dipyridamole (5 penelitian; N=506; RR, 0.30;
95% CI, 0.15-0.60) dibandingkan dengan aspirin ≤75 mg/hari (21 penelitian;
N=26.984; RR, 0.88; 95% CI, 0.81-0.95).103 Meta-analisis lainnya (13 penelitian;
N=13.234) melaporkan bahwa efek aspirin untuk pencegahan FGR lebih besar
ketika terapi dimulai pada ≤16 minggu gestasi dan dosis 100-150 mg/hari
dibandingkan 50-80 mg/hari.104

Keterbatasan

Keterbatasan utama dari metaanalisis ini adalah tidak adanya RCT besar yang
mengikutsertakan semua partisipan pada awal kehamilan dan lebih spesifik ≤16
minggu gestasi. Sebagian besar data dari partisipan yang direkrut pada usia gestasi
≤16 minggu berasal dari RCT kecil hingga sedang atau subkelompok partisipan
yang direkrut pada RCT yang lebih besar. Dapat diperdebatkan bahwa
penggunaan subkelompok (beberapa dosis, beberapa usia gestasi) dan analisis
multipel dapat menimbulkan potensi bias.105 Keterbatasan tambahan adalah kami
tidak mampu menetapkan dosis optimal aspirin berdasarkan analisis meta-regresi
ini karena jumlah partisipan per subkelompok yang terlalu kecil, dan terdapat
heterogenitas yang tak terjelaskan pada beberapa subkelompok. Dua dosis (60 dan
100 mg/hari) diteliti cukup mendalam untuk memberikan perbandingan. Data dari
penelitian yang besar dan berkualitas tinggi menunjukkan bahwa 60 mg/hari tidak
memiliki dampak yang signifikan pada prevalensi PE, PE berat, atau FGR.
Sebaliknya, semua hasil tersebut berhubungan dengan reduksi prevalensi yang
signifikan ketika diberikan 100 mg/hari dan dimulai pada usia gestasi ≤16
minggu.

Kesimpulan

Hasil dari meta-analisis ini menunjukkan bahwa pada wanita berisiko tinggi, efek
aspirin untuk pencegahan PE, PE berat dan FGR tergantung pada dosis dan
optimal ketika dimulai pada usia gestasi ≤16 minggu.