Khasiat Antipsikotik Atipikal dalam Penatalaksanaan Agitasi Akut dan Agresi pada Pasien

Rawat Inap dengan Skizofrenia atau Gangguan Bipolar: Hasil dari Review Sistematis

Ringkasan: Agitasi akut dan agresi adalah gejala umum pada pasien dengan gangguan bipolar
dan skizofrenia. Dalam ulasan ini, kita membahas prevalensi, strategi penilaian klinis, pilihan
pengobatan, dan pedoman Barat dan Cina saat ini untuk pengelolaan agitasi akut dan agresi pada
pasien dengan gangguan bipolar atau skizofrenia. Di antara pendekatan yang tersedia, kami
membahas secara rinci bukti terbaru yang mendukung penggunaan intramuskular (IM)
antipsikotik dan beberapa baru-baru ini disetujui antipsikotik atipikal oral untuk pengelolaan agresi
akut dan agitasi pada pasien rawat inap dengan gangguan bipolar atau skizofrenia yang mengalami
agitasi akut atau agresi, menyoroti beberapa perbedaan antara agen antipsikotik individu.

Kata kunci: Skizofrenia; Gangguan bipolar; antipsikotik; Agresi; Agitasi

1. Pendahuluan

Gangguan Bipolar dan skizofrenia adalah gangguan kejiwaan relatif umum yang diperkirakan
[1,2].
mempengaruhi sekitar 1-2% dan 1% dari populasi Meskipun gejala dua penyakit ini dapat
bervariasi secara dramatis, agitasi akut dan agresi relatif umum di antara pasien dengan kondisi
baik. Tujuan dari kajian ini adalah untuk menguraikan diagnosis, penilaian klinis, dan pengobatan
skizofrenia yang dirawat di rumah sakit dan pasien gangguan bipolar dengan agitasi akut atau
agresi, dan untuk menyajikan bukti terbaru yang menjelaskan penggunaan antipsikotik atipikal
pada populasi pasien tersebut.

Beberapa database utama Inggris (MEDLINE, EMBASE, dan Cochrane Central Register of
Trials Controlled) sampai dengan Maret 2016 menggunakan kata kunci berikut : ( “skizofrenia”
ATAU “gangguan bipolar”) DAN ( “agitasi” ATAU “agresi” ATAU “permusuhan”) DAN (
“antipsikotik” ATAU “atipikal antipsikotik”). Abstrak dari semua catatan dipindai untuk relevansi,
dan teks lengkap dari semua artikel yang berpotensi relevan dievaluasi untuk dimasukkan. Daftar
referensi dari semua publikasi teks lengkap digeledah untuk studi tambahan. Hanya artikel bahasa
Inggris dimasukkan.
2. Prevalensi dan korelasi dari agitasi, agresi, kekerasan dan permusuhan pada pasien
dengan gangguan bipolar atau skizofrenia

Agitasi

Agitasi atau “agitasi psikomotor”, adalah aktifitas psikomotor yang kurang baik didefinisikan
menyertai kegelisahan fisik atau mental. Hal ini sering terjadi pada pasien dengan psikosis,
termasuk skizofrenia, dan memperburuk gangguan bipolar akut[3,4], sering ditandai dengan
perilaku yang membahayakan yaitu, situasi dengan potensi untuk cepat meningkat. Dengan
demikian, agitasi dapat menyebabkan, tetapi ditandai terpisah dari, agresi fisik [5]. Agitasi ditandai
dengan gejala sebagai berikut: gelisah motorik, peningkatan respon terhadap rangsangan, lekas
marah dan bahagia, kegembiraan, kegelisahan, kecemasan, ketegangan psikis dan motorik, yang
berlebihan, tidak pantas, dan kegiatan verbal dan / atau motorik tanpa tujuan. [3]

Agresi dan kekerasan

Agresi merupakan masalah kesehatan masyarakat yang signifikan, dan sejumlah studi telah
menyarankan bahwa pasien dengan skizofrenia dan gangguan bipolar memiliki peningkatan risiko
perilaku kekerasan dibandingkan dengan kebanyakan pasien kejiwaan lainnya [6,7]. Ada dua
subtipe umum agresi: agresi instrumental , yang diarahkan pada tujuan dan umumnya
dikendalikan, dan agresi reaktif, yang melibatkan reaksi emosional terhadap ancaman yang
dirasakan atau frustrasi, yang merupakan bentuk paling umum [8,9].

Sejumlah studi telah menilai prevalensi agresi pada pasien dengan skizofrenia, dan umumnya
lebih umum dalam pengaturan rawat inap dibandingkan pada populasi umum. Zhou et al.
melakukan meta analisis dari 19 studi yang terdiri dari 3941 pasien skizofrenia dirawat di rumah
sakit di Cina [10], dan mengungkapkan bahwa prevalensi perilaku agresif adalah 15,3-53,2%,
dengan prevalensi dikumpulkan dari 35,4% (95% confidence interval [CI], 29,7 -41,4%).
Konsisten dengan ini, tinjauan literatur sistematis pasien rawat inap Cina mengungkapkan
prevalensi tinggi agresi pada individu dengan skizofrenia (mean, 28.0%, kisaran, 9,1-49,6%) [11].
Sebaliknya, prevalensi dikumpulkan dari perilaku agresif dilaporkan dari kebanyakan negara-
negara Barat adalah sekitar 3-15% [12]. Namun, perbedaan perlu ditafsirkan dengan hati-hati,
karena sampai 2012 tidak ada UU Kesehatan Mental nasional di Cina [13] dan> 80% pasien
kejiwaan dirawat tanpa sadar [14].
 Sebuah tinjauan sistematis terbaru dan meta-analisis yang dilakukan di pasien non-rumah sakit
menyelidiki hubungan antara skizofrenia (dan psikosis lainnya) dan kekerasan [15]. Dalam 20
studi melaporkan total 18.423 pasien ada peningkatan yang signifikan dalam kekerasan pada
individu dengan skizofrenia dibandingkan dengan populasi umum: 10% dari pasien dengan
gangguan psikotik termasuk skizofrenia berperilaku agresif, dibandingkan dengan hanya 2% dari
populasi umum (odds ratio [OR], 2,1; 95% CI, 1,7-2,7, dan OR, 8,9; 95% CI, 5,4-14,7 dengan dan
tanpa penyalahgunaan zat sebagai komorbiditas, masing-masing). Selain itu, risiko melakukan
pembunuhan adalah 20 kali lipat lebih tinggi pada pasien dengan gangguan psikotik [15].

Ada juga kaitan yang jelas antara gangguan bipolar dan agresi, bahkan untuk pasien dalam
masa remisi[6,16-18]. Corrigan dan Watson menilai prevalensi agresi pada individu dengan
gangguan bipolar dan tidak ada gangguan kejiwaan menggunakan wawancara rumah tangga, dan
melaporkan prevalensi seumur hidup dari 12,2% dan 1,9%, masing-masing; nomor yang sesuai
untuk agresi “tahun lalu” adalah 16,0% dan 2,0%, masing-masing [19]. Selanjutnya, Látalová
dilakukan review penelitian yang diterbitkan antara tahun 1966 dan 2008, dan menunjukkan bahwa
menurut Survei Nasional Epidemiologi Alkohol dan Terkait Kondisi (NESARC) yang dilakukan
pada tahun 2001-2002, prevalensi agresi adalah 0,7% pada subyek kontrol dibandingkan dengan
25,3 % pada pasien dengan gangguan bipolar; lagi, efek ini diperburuk oleh adanya penyakit
penyerta [20]. Namun demikian, penulis memperingatkan bahwa prevalensi sejati agresi pada
individu dengan gangguan bipolar adalah sulit untuk memastikan karena umumnya hanya satu dari
banyak item yang memberikan kontribusi untuk skala atau sub-skala.

Akhirnya, untuk memprediksi potensi agresi atau kekerasan pada pasien psikotik atau manik
termasuk berikut ini : perilaku agresif atau kekerasan masa lalu, sejarah kriminal kekerasan, korban
kekerasan atau pelecehan seksual masa kanak-kanak, kepribadian komorbiditas atau melakukan
gangguan, penyalahgunaan alkohol dan obat-obatan terlarang, ekonomi kekurangan, lekas marah,
ide-ide delusi (misalnya cemburu delusi), dan halusinasi, termasuk suara menghasut atau
memerintahkan tindakan kekerasan [21-23].

Agitasi dan Permusuhan

Permusuhan adalah sifat perilaku yang bertentangan dengan negara independen;

didefinisikan sebagai bermusuhan, mengancam, atau sikap tidak ramah. Meskipun prevalensi
perilaku ini umumnya tidak diselidiki secara individu, pasien baik dengan skizofrenia dan
gangguan bipolar cenderung menunjukkan perilaku yang lebih bermusuhan dari pasien kontrol,
dan ini memberikan kontribusi pemikiran untuk fungsi sosial mereka yang buruk [24].

Penilaian agitasi akut dan agresi pada gangguan bipolar atau skizofrenia

Beberapa skala telah digunakan dalam studi untuk penilaian agitasi akut dan agresi pada
skizofrenia dan gangguan bipolar. Ini termasuk Positif dan Negatif Skala Syndrome (PANSS) [25]

Komponen subskala (PANSS-EC), yang terdiri dari lima item berikut: kegembiraan, permusuhan,
ketegangan, ketidak kooperatifan, dan miskin kontrol impuls. Selanjutnya, Modifikasi Agresi
Severity Skala (MOAS) [26], dan Agitasi Severity Skala (OASS) [27] juga telah digunakan. Skala
lain yang biasa digunakan untuk ini tujuan Kegiatan Penilaian adalah Skala sederhana, (BAR)
[single-item, 28] bahwa 7-point berkisar dari 7, “kekerasan, membutuhkan pengendalian diri”
untuk 1, “sulit atau tidak dapat bangkit”.

Pedoman pengobatan agitasi akut dan agresi pada gangguan bipolar atau skizofrenia

Gejala seperti agitasi akut dan agresi memerlukan intervensi cepat untuk mencegah kerusakan
pada pasien atau pengasuh mereka, pasien lain, anggota staf, atau masyarakat umum. Oleh karena
itu, sejumlah pedoman pengobatan telah diterbitkan untuk pasien dengan gangguan bipolar atau
skizofrenia.

Secara umum, pedoman pengobatan untuk agitasi dan agresi merekomendasikan menggunakan
strategi perilaku dan lingkungan sebelum menggunakan strategi yang lebih ketat atau invasif
[5,29,30]. Pengobatan electroconvulsive (ECT) umumnya hanya direkomendasikan sebagai
pengobatan untuk mendasari gangguan psikotik atau mood yang tidak mempan terhadap obat lini
pertama, tapi bukan sebagai pengobatan utama untuk agitasi atau agresi akut [35].

Misalnya, untuk pasien dengan skizofrenia, American Psychiatric Association (APA)

merekomendasikan penggunaan antipsikotik, yang harus ditentukan berdasarkan pengalaman
pasien sebelumnya dengan efek samping, tingkat respon gejala, bersama dengan adjuvan
benzodiazepine untuk mengatasi agitasi akut, kecemasan, dan katatonia. Antipsikotik yang
disarankan termasuk ziprasidone short-acting intramuskular, olanzapine, atau haloperidol, serta
olanzapine oral atau risperidone. Serupa dengan APA, Tim Hasil Riset Pasien skizofrenia (PORT)
merekomendasikan bahwa pasien dengan agitasi akut diobati menggunakan antipsikotik atipikal
intramuskular (IM) seperti olanzapine, ziprasidone, atau aripiprazole, sebagai terapi tunggal atau
dengan benzodiazepine adjuvan fast acting. [36].

Pada pasien dengan gangguan bipolar dan agitasi akut atau agresi, APA merekomendasikan
antipsikotik bersama dengan lithium atau valproate untuk episode manik campuran, atau sebagai
monoterapi untuk episode ringan. Benzodiazepine mungkin diperlukan untuk mengobati agitasi.
Pengobatan alternatif dapat mencakup penambahan carbamazepine atau oxcarbazepine dengan
atau tanpa antipsikotik. Pasien yang resisten bisa mendapatkan keuntungan dari ECT.

Pada 2013, Canadian Nerwork for Mood and Anxiety Treatmeant (CANMAT) merilis edisi
keempat rekomendasi mereka tentang tatalaksana pasien dengan gangguan bipolar. Serupa dengan
pedoman APA, lithium, valproate, dan sejumlah antipsikotik atipikal yang direkomendasikan
sebagai lini pertama terapi pada mania akut. Rekomendasi lain lini pertama lainnya termasuk
asenapine adjuvan, serta monoterapi dengan divalproex, dan asenapine paliperidone, [37].

Pada 2015, edisi kedua dari pedoman Cina untuk skizofrenia direkomendasikan strategi yang
sama seperti yang direkomendasikan dalam pedoman APA untuk pengobatan agitasi akut dan
agresi. Setelah penilaian kejiwaan diperlukan terapi lini pertama intramuskular injeksi agen
antipsikotik, seperti ziprasidone atau haloperidol, atau antipsikotik atipikal oral kombinasi dengan
benzodiazepin. Jika terapi lini pertama tidak berhasil, maka clozapine atau antipsikotik yang
dikombinasikan dengan penyetabil mood dapat direkomendasikan. Ketika terapi lini kedua gagal,
kemudian dimodifikasi ECT harus dipertimbangkan [38].

Meskipun pedoman merekomendasikan penggunaan ECT hanya untuk pasien yang resisten
terhadap pengobatan, di Cina modifikasi ECT jarang digunakan sebagai fast acting. Strategi
pengobatan lini pertama untuk pasien gelisah dan agresif dengan skizofrenia dan gangguan bipolar.
Sebuah penelitian baru saja menyelesaikan meta-analisis dari 11 orang Cina terkontrol acak (RCT)
Data dikumpulkan dari lima uji coba ECT monoterapi (n = 340) dan enam percobaan yang
digunakan ECT adjunctively dengan yang baru memulai pengobatan antipsikotik (n = 408) dan
melaporkan tentang khasiat dimodifikasi ECT untuk agitasi dan agresi pada skizofrenia. Hasil
penelitian menunjukkan bahwa dalam studi yang berlangsung rata-rata 3,2 (2,5) minggu (kisaran,
1-8 minggu; median, 2 minggu), monoterapi ECT lebih unggul daripada monoterapi antipsikotik
mengenai total skor PANSS serta PANSS-EC subscore [ 42]. Namun, monoterapi ECT dikaitkan
dengan sakit kepala signifikan dan inkontinensia urin dibandingkan monoterapi antipsikotik.

2.2 Pengobatan farmakologis agitasi dan agresi pada pasien dengan skizofrenia dan gangguan
bipolar

Berdasarkan pedoman pengobatan saat ini, salah satu tujuan ulasan ini adalah untuk menilai
penggunaan antipsikotik untuk pengobatan pasien skizofrenia dan gangguan bipolar dengan agitasi
akut dan agresi.

2.3 Antipsikotik

Salah satu tatalaksana utama untuk agitasi akut dan agresi pada pasien dengan skizofrenia dan
gangguan bipolar dinilai dalam RCT plasebo-terkontrol antipsikotik. Mereka dapat dibagi menjadi
dua kelas: typical (atau generasi pertama), dan atipikal (atau generasi kedua). Kedua antipsikotik
tipikal dan atipikal diyakini bekerja dengan mengurangi dopamin reseptor sinyal di otak. Namun,
antipsikotik atipikal juga dapat menghambat serotonin (5- HT, dan khususnya 5-HT2A) serta
derajat variabel adrenergik, kolinergik , dan reseptor histamin. Salah satu perbedaan utama antara
antipsikotik tipikal dan atipikal adalah terkait efek samping [48]. Umumnya, antipsikotik atipikal
yang dikaitkan dengan risiko signifikan mengurangi gejala ekstrapiramidal (EPS), seperti akatisia,
Parkinsonisme, dan dystonia [49]. Namun, beberapa antipsikotik atipikal memiliki risiko lebih
tinggi menyebabkan kenaikan berat badan yang signifikan dan efek samping metabolik [50].

2.4. antipsikotik atypical

Aripiprazole

Aripiprazole adalah antipsikotik atipikal dengan indikasi untuk pengobatan pasien gelisah akut
dengan gangguan bipolar atau skizofrenia pada formulasi IM-nya [51]. Aripiprazole berfungsi
menghambat aktivitas agonis parsial pada 5-HT1a dan reseptor D2 dopamin, sebagaimana aktifitas
reseptor antagonis pada 5-HT2a reseptor, [52]. Waktu paruh rata – rata adalah 75 jam, dan puncak
konsentrasi yang diamati dalam waktu 1-3 jam dan 3-5 jam[52].

Sebuah analisis post-hoc data dikumpulkan dari empat plasebo-terkontrol RCT dilakukan
untuk menilai efektivitas 10, 15, 20, atau 30 mg / hari aripiprazole oral untuk mengurangi agitasi
pada 1187 pasien skizofrenia dengan tingkat agitasi yang lebih tinggi dan lebih rendah [53]
Perbandingan kesan klinis, perbaikan (CGI-I ), PANSS total, dan PANSS-EC skor antara
aripiprazole dan plasebo pada pasien yang dirawat menunjukkan bahwa aripiprazole mengurangi
agitasi secara signifikan, terutama pada mereka dengan tingkat agitasi yang lebih tinggi pra-
perawatan. pengamatan Sebanding dilakukan dalam analisis post-hoc dari 2- 3minggu uji acak
terkontrol plasebo membandingkan efektivitas aripiprazole dan plasebo pada pasien gangguan
bipolar dengan mania akut [54,55].

Beberapa studi membandingkan efek dari aripiprazole IM dengan antipsychotik haloperidol

pada pasien dengan skizofrenia- gangguan spektrum [56-58]. Dengan pemberian plasebo secara
acak, 448 pasien yang dirawat di rumah sakit dengan gangguan skizoafektif atau skizofrenia
diobati dengan plasebo, 6,5 mg haloperidol IM, atau 9,75 mg aripiprazole IM dengan dosis rata -
rata 1,92, 1,43, dan 1,54, masing-masing, menunjukkan perubahan berarti dalam skor PANSS-EC
antara baseline dan 2 jam yang dinilai. Aripiprazole IM meningkatkan agitasi akut secara
signifikan dibandingkan dengan plasebo, tetapi tidak ada perbedaan yang signifikan dalam
efektifitas aripiprazole IM dan haloperidol IM. Meskipun aripiprazole IM dikaitkan dengan efek
samping, seperti mual, insomnia, pusing, dan sakit kepala, EPS lebih umum pada kelompok
haloperidol IM vs kelompok aripiprazole IM [58]. Penulis yang sama membandingkan khasiat
transisi dari aripiprazole IM atau haloperidol selama periode 24-jam dalam analisis sub-populasi
secara acak, studi double-blind di 325 pasien schizophrenia dengan agregasi. Pasien menerima 1-
3 dosis IM dari 9,75 mg aripiprazole, 6,5 mg haloperidol, atau plasebo pada jam ke 0, 2, dan 4
(jika diperlukan), sebelum transisi ke terapi oral. Meskipun kemanjuran kedua rejimen pengobatan
serupa, seperti yang ditentukan menggunakan skor PANSS-EC, haloperidol IM lebih signifikan
dikaitkan dengan EPS (0%, 1,6%, dan 16,5% dengan aripiprazole IM, plasebo, dan haloperidol
IM) [56 ]. Dalam multisenter, acak, double blind, placebo-controlled, 357 pasien dengan
skizofrenia atau gangguan skizofreniform diobati dengan 1, 5,25, 9,75, atau 15 mg aripiprazole
IM, 6,5 mg haloperidol IM atau plasebo, dan agitasi dinilai mengalami perubahan skor PANSS-
EC antara baseline dan 2 jam setelah pemberian dosis. Agitasi berkurang dengan pemberian 9,75
mg Aripiprazole IM dibandingkan dengan plasebo dalam waktu 45 menit, sedangkan haloperidol
IM tidak terpisah dari plasebo sampai 105 menit [57].

Pengamatan serupa seperti pada skizofrenia dibuat dengan aripiprazole IM pada pasien dengan
gangguan bipolar. Misalnya, Zimbroff et al. melakukan multicenter acak, studi double-blind di
301 pasien dengan gangguan bipolar yang mengalami episode manik atau campuran dengan agitasi
akut [54]. Pasien diobati dengan 2 mg lorazepam IM, plasebo, 9,75 mg aripiprazole IM, atau 15
mg aripiprazole IM, dan gejala agitasi dinilai dengan membandingkan skor PANSS-EC pada awal
dan 2 jam setelah perawatan. Kedua dosis aripiprazole dan lorazepam mengurangi agitasi secara
signifikan, tetapi tidak ada perbedaan antara kelompok perlakuan. Para penulis mencatat bahwa
profil keamanan aripiprazole IM adalah mirip dengan formulasi oral, dan bahwa hanya sedikit
insiden kecil seperti kantuk yg berlebihan pada pasien yang menerima dosis 9,75 mg cukup
menggembirakan [54].

Asenapine

Asenapine adalah obat antipsikotik atipikal tetrasiklin yang mendapat persetujuan dari
Food and Drug Administration (FDA) Amerika Serikat pada tahun 2009 untuk pengobatan akut
skizofrenia dan episode manik atau campuran yang terkait dengan gangguan bipolar pada orang
dewasa. Tidak seperti antipsikotik atipikal lainnya, asenapine diberikan secara sublingual, karena
bioavailabilitas setelah pemberian oral hanya 2% [59]. Ini tidak memiliki formula IM dan waktu
paruh sublingualnya kira-kira 24 jam; Tingkat plasma maksimum tercapai dalam 30-90 menit.
Mirip dengan banyak atipikal psiko cs, asenapine memiliki nity tinggi untuk sejumlah reseptor di
otak. Secara khusus, ini menunjukkan aktivitas antagonis pada reseptor Dopaminergik D2, D3,
dan D4, reseptor serotonin 5-HT2C, 5-HT6, 5-HT7, dan reseptor adrenergik α1A dan α2; Ini
memiliki nitas yang sangat tinggi untuk 5-HT2A [60].
Asenapine tampaknya mengurangi agitasi secara efektif pada pasien dengan berbagai diagnosis
berbeda [61]. Namun, kami tidak dapat mengidentifikasi studi yang memenuhi kriteria pencarian
kami yang secara khusus menilai efek asenapine pada penderita skizofrenia atau gangguan bipolar
dengan agitasi akut dan agresi. Namun demikian, sejumlah penelitian telah menilai khasiat
asenapine pada pasien dengan skizofrenia dan gangguan bipolar. Secara keseluruhan, data saat ini
menunjukkan bahwa asenapine efektif untuk pengelolaan jangka panjang dan jangka pendek dari
pasien ini, dan menunjukkan efikasi yang sebanding dengan banyak antipsikotik atipikal lainnya
[62-67]. Beberapa efek samping telah dilaporkan dengan asenapine: penelitian menunjukkan
bahwa ia memiliki progam metabolik yang relatif rendah, dan juga kecenderungan rendah untuk
meningkatkan kadar prolaktin dan menyebabkan kenaikan berat badan [62].

Brexpiprazole

Brexpiprazole adalah antipsikotik atipikal baru yang mendapat persetujuan untuk pengobatan
gangguan bipolar, skizofrenia dan gangguan depresi mayor (sebagai tambahan dengan
antidepresan) dari FDA pada bulan Juli 2015. Brexpiprazole diperkirakan mengerahkan
pengaruhnya dengan cara keduanya sebagai parsial agonis reseptor serotonin 5-HT1A dan
dopamin D2 dan antagonis reseptor serotonin 5-HT2A dan noradrenalin α1B dan α2C, semuanya
memiliki potensi serupa. Aktivitas intrinsik brexpilrazole pada reseptor D2 lebih rendah dari pada
aripiprazole. Saat ini hanya tersedia sebagai formulasi oral; Ini memiliki waktu paruh rata-rata 2-
3 hari, dan konsentrasi plasma puncak diamati setelah 4 jam [68]. Dalam analisis gabungan dua
percobaan fase 3 besar, dosis brexpiprazole 2 mg dan 4 mg meningkatkan skor PANSS-EC secara
signifikan lebih banyak daripada plasebo

Cariprazine

Cariprazine adalah obat antipsikotik atipikal baru yang mendapat persetujuan untuk pengobatan
gangguan bipolar dan skizofrenia dari FDA pada bulan September 2015. Tidak seperti kebanyakan
antipsikotik, mekanisme utama aksi cariprazine dianggap sebagai efek agonistik parsial pada
reseptor D2 dan D3. [70]. Aktivitas intrinsik fungsional cariprazin pada reseptor D2 mungkin agak
mirip dengan aripiprazole. Saat ini hanya tersedia sebagai formulasi oral dan memiliki waktu paruh
rata-rata 2-5 hari [71], dan konsentrasi plasma puncak diamati setelah 1,1-3,6 jam [72]. Dalam
analisis post-hoc dari tiga penelitian, Citrome dkk. melaporkan bahwa oralprazine oral mengurangi
skor permusuhan PANSS secara signifikan pada pasien dengan skizofrenia dibandingkan dengan
plasebo [73]. Demikian pula, Vieta dkk. dilakukan analisis post-hoc data gabungan dari uji coba
klinis tiga fase II dan III [74-76] untuk menilai efek kariprazin oral 3-12 mg / hari pada gejala
1.037 pasien dengan mania bipolar secara intent-to- memperlakukan populasi [77]. Titik akhir
analisis adalah perubahan skor skala Young mania (YMRS) dari awal sampai akhir penelitian.
Cariprazine memperbaiki semua 11 item YMRS secara signifikan dibandingkan dengan kontrol,
dan pasien yang diobati dengan kariosan tidak mengalami gejala ringan hanya setelah perawatan,
meskipun akathisia dan EPS diamati.

Clozapine

Clozapine adalah antipsikotik atipikal yang memberikan efeknya dengan melawan Dopamin D2
dan serotonin 5-HT2A serta reseptor H1 histamin, walaupun beberapa sistem reseptor lainnya juga
terlibat dengan relevansi yang tidak jelas untuk kemanjuran klinis clozapine yang meningkat [52].
Konsentrasi clozapine oral setengah hari dan puncak plasma dilaporkan masing-masing 9.1-17,4
jam dan 1,1-3,6 jam [78]. Clozapine belum dipelajari sebagai formulasi IM. Dalam penelitian citra
cermin, 137 pasien agresif dengan skizofrenia atau gangguan schizoafektif diobati dengan
klozapine oral 200-625 mg / hari atau pengobatan alternatif, dan frekuensi agresi dinilai dengan
menghitung berapa kali pengasingan atau pengekangan harus dilakukan. Digunakan untuk
menenangkan pasien. Selama 12 bulan masa studi, clozapine oral mengurangi penggunaan kedua
hambatan (0,34 (0,47) vs 0,08 (0,23), Z = -2,27, p = 0,032) dan pengasingan (0,44 (0,46) vs 0,16
( 0,32), Z = -3,91, p <0,001) secara signifikan dibandingkan dengan pasien yang sama pada periode
preclozapine. Penulis tidak berkomentar mengenai efek samping yang diamati. Sejumlah
penelitian juga telah dilakukan untuk membandingkan clozapine oral dengan antipsikotik oral
lainnya (misalnya, [80, 81]). Misalnya, Volavka dkk. [80] melakukan uji coba acak acak ganda
yang terdiri dari eskalasi 6 minggu dan periode dosis tetap dan periode dosis variabel 6 minggu.
157 pasien rawat inap yang dirawat di rumah sakit dengan skizofrenia atau gangguan schizoafektif
menerima dosis oral clozapine, olanzapine, atau haloperidol yang meningkat ke tingkat target
(500,20, dan 20 mg / hari, masing-masing), dan kemudian diperbaiki. Pada periode kedua
penelitian, dosis bervariasi dalam kisaran yang telah ditentukan (clozapine, 200-800 g / hari;
olanzapine, 10-35 mg / hari; haloperidol, 10-30 mg / hari; risperidone 4-16 mg / hari) sesuai
kebutuhan MOAS digunakan untuk menilai gejala agresif. Clozapine adalah obat yang paling
efektif pada pasien dengan gejala agresi terkuat, sedangkan olanzapine dan risperidone lebih
efektif bila gejala lebih ringan [80].
Haloperidol adalah agen yang paling efektif bila semua obat digunakan dengan dosis efektif yang
sama. Meskipun penulis melaporkan pengukuran kejadian buruk, mereka tidak berkomentar
mengenai kejadian efek samping tertentu. Pengamatan serupa dilakukan pada percobaan acak
kelompok tuna-ganda, acak tersamar yang terdiri dari 110 pasien rawat inap dengan skizofrenia
atau gangguan schizoafektif, dimana clozapine oral lebih efektif daripada oral olanzapine dan
haloperidol untuk mengurangi skor MOAS. Namun, tidak ada perbedaan dalam skor total atau
subskala PANSS antar kelompok.

Olanzapine

Olanzapine telah digunakan untuk pengobatan gangguan bipolar dan pasien skizofrenia dengan
agitasi akut selama beberapa tahun. Ini berfungsi sebagai antagonis reseptor 5-HT1A, 5-HT3, 5-
HT6, dan 5-HT7, serta berfungsi sebagai agonis pada reseptor 5-HT2B dan 5-HT2C [82]. Waktu
paruh olanzapine oral dan IM masing-masing adalah 30-38 jam dan 34-34 jam, kosentrasi plasma
yang mencapai maksimal diamati setelah 3-6 jam dan 15-30 menit. Pada Uji coba skizofrenia
Episode Pertama yang diacak secara acak, kelompok paralel terbuka (EUFEST) yang diberikan
secara oral, diberikan secara oral dari 5 - 2 0 mg / hari olanzapine dan empat antipsikotik lain
(haloperidol 1-4 mg / hari, amisulprida 200-800 mg / hari, Ziprasidone 40-160 mg / hari, dan
quetiapine 200-750 mg / hari) untuk mebedakan pada 498 pasien dengan skizofrenia episode
pertama, gangguan schizoafektif, atau kelainan schizophreniform [84,85]. Analisis skor PANSS-
EC menunjukkan bahwa olanzapine secara signifikan lebih unggul dari haloperidol, quetiapine,
dan amisulpride dalam mengurangi perbedaan setelah 1 dan 3 bulan. Sebaliknya, rancangan acak
yang prospektif, acak-acak, dikontrol dengan rejimen pengobatan naturalistik menunjukkan bahwa
tidak ada perbedaan dalam efektivitas 10 haloperidol 10 mg olanzapine, dan 2 mg risperidone
(oral) dalam penenang cepat Pasien dengan gangguan yang sangat terganggu dengan gangguan
skizofrenia dalam waktu 2 jam, seperti yang ditentukan dengan menggunakan skor subskala
psikosis psikosis PANSS (PSS) PAC) [86]. Tidak ada efek samping terkait motorik terkait, namun
penulis tidak berkomentar mengenai adanya efek samping lainnya.
Uji coba terkontrol secara acak dilakukan di 90 pasien Jepang yang dirawat di rumah sakit dengan
agresi psikotik akut dibandingkan dengan efektivitas IM olanzapine (10 mg) dengan plasebo.
Pasien diikuti selama 24 jam setelah pemberian dosis, dan efikasi obat dinilai dengan
menggunakan perubahan rata-rata skor PANSS-EC [87]. Data menunjukkan bahwa olanzapine
meningkatkan skor PANSS-ES secara signifikan dibandingkan dengan plasebo, dan hal itu dapat
ditoleransi dengan baik [87]. Yang penting, penelitian lain menunjukkan bahwa hanya satu dosis
olanzapine yang sering diperlukan untuk mengendalikan gejala agitasi akut pada pasien dengan
gangguan bipolar atau skizofrenia
Beberapa penelitian lain telah dilakukan untuk membandingkan efikasi IM olanzapine dengan
agen lainnya (81, 88). Sebagai contoh, Breier dkk. membandingkan efek 1-3 dosis IM olanzapine
(2,5, 5,0, 7,5, atau 10,0 mg), haloperidol (7,5 mg), dan plasebo pada 270 pasien skizofrenia di
rumah sakit dengan agitasi akut, dan kemudian mengukur skor PANSS-EC pada awal dan 2 jam
setelah perawatan. Kedua antipsikotik mengurangi skor PANSS-EC secara signifikan dan tidak
ada perbedaan efikasi antara olanzapine dan haloperidol; Efek olanzapine bergantung pada dosis
[88]. Efek samping utama yang terkait dengan olanzapine adalah hipotensi, yang terjadi pada
tingkat yang sama pada pasien yang merawat haloperidol. Dystonia diamati pada 5% individu yang
diobati dengan haloperidol, namun tidak ada yang menerima olanzapine.
Dalam sebuah penelitian observasional prospektif, olanzapine IM dibandingkan dengan formulasi
IM dari antipsikotik khas haloperidol dan zuclopenthixol pada skizofrenia tahun 2011 atau pasien
rawat inap akut. Individu yang diobati terlebih dahulu dengan IM olanzapine menunjukkan
penurunan skor PANSS-EC dan CGI-severity (CGIS) secara signifikan lebih besar setelah 24 jam,
72 jam, dan 7 hari [89], namun tidak ada perbedaan setelah 2 jam (81). Pasien yang diobati dengan
IM olanzapine juga mengalami EPS lebih sedikit dibandingkan dengan yang diobati dengan
antipsikotik khas IM. Pengamatan serupa dilakukan pada penelitian acak kelompok double-blind
dan paralel lainnya, di mana olanzapine lebih efektif daripada haloperidol dalam mengurangi skor
MOAS pada 100 pasien rawat inap dengan gangguan schizoafektif. Namun, tidak ada perbedaan
dalam skor PANSS total atau sub skala antara kelompok [81]. Sayangnya, penulis penelitian ini
tidak menjelaskan apakah obat tersebut diberikan IM atau oral.

Quetiapine
Quetiapine adalah antipsikotik atipikal yang pertama kali disetujui oleh FDA untuk skizofrenia
pada tahun 1997. Itu hanya ada dalam formulasi oral dan memiliki waktu paruh sekitar 7 jam, dan
konsentrasi plasma puncak diamati sekitar 90 menit. Ini berfungsi dengan menghambat sejumlah
reseptor di otak, termasuk d1α1 adrenergik, histamin H1, D1 dan D2 dopamin, dan reseptor
serotonin 5-HT1A dan 5-HT2.
Data dari 257 pasien dengan skizofrenia akut pada kelompok multisenter, acak, doublebind,
placebo-controlled, uji coba kelompok paralel dianalisis ulang untuk membandingkan kemampuan
oral quetiapine dan haloperidol untuk mengurangi gejala agitasi. Pasien menerima plasebo,
haloperidol oral 12 mg / hari, atau 75, 150, 300, 600, atau quetiapine oral 750 mg / hari selama 6
minggu; dosis dititrasi selama 2 minggu pertama, dan kemudian diperbaiki. Agitasi pasien
ditentukan dengan mengukur skor Brief Psychiatric Rating Scale (BPRS) pada minggu 1-6 [90].
Hasil analisis menunjukkan bahwa quetiapine menurunkan skor BPRS secara signifikan
dibandingkan dengan plasebo dan haloperidol. Seperti dibahas di atas, quetiapine juga mengurangi
permusuhan pada pasien dengan skizofrenia episode pertama dalam percobaan EUFEST,
walaupun olanzapine lebih efektif [84].
Untuk menilai kemanjuran quetiapine pada pasien gangguan bipolar dengan mania akut, McIntyre
dkk menggabungkan data gabungan dari empat percobaan acak, double blind, placebo-controlled
yang menilai quetiapine oral sendiri atau dalam kombinasi dengan lithium atau divalproex [91].
Hasil utama yang menarik adalah perubahan nilai YMRS dan PANSS. Quetiapine meningkatkan
mania akut secara signifikan, termasuk agresi (seperti yang ditentukan dengan skor risiko agresi
suplementasi PANSS), baik saat diberikan sebagai monoterapi atau terapi kombinasi.

Ziprasidone
Ziprasidone adalah agen antipsikotik atipikal yang disetujui oleh FDA pada tahun 2001
untuk skizofrenia, dan pada tahun 2004 untuk gangguan bipolar [92]. Ini pertama kali digunakan
secara oral, dan kemudian intramuskular (IM) untuk pengobatan psikosis yang gelisah [92]. Ini
berfungsi dengan menunjukkan aktivitas agonis pada reseptor 5-HT1A, aktivitas agonis invers
pada reseptor 5-HT2A, dan aktivitas antagonis pada reseptor 5-HT1D dan 5-HT2C [92,93].
Sejumlah penelitian telah memastikan bahwa ziprasidone adalah pengobatan yang aman dan
efektif untuk agitasi pada pasien skizofrenia. Waktu paruh ziprasidone adalah 2,2-3,4 dan 3,8 jam
bila diberikan IM dan secara oral, masing-masing, dengan konsentrasi plasma puncak diamati pada
30-45 menit dan 8 jam berturut-turut [83]. Dosis ziprasidone yang dianjurkan adalah IM 10-20
mg, IM 40 sampai 30 mg, dan 80-160 mg secara oral diberikan dalam dosis terbagi [83].
Salah satu penelitian pertama yang menilai kemanjuran ziprasidone IM dibandingkan dengan dosis
2 dan 10 mg pada 117 pasien psikotik akut. Hasil studi buta ganda 24-jam, dosis tetap ,
mengungkapkan bahwa ziprasidone 10 mg mengurangi agitasi dengan cepat, dalam waktu 2 jam
dari dosis pertama, di lebih dari separuh pasien [94]. Tidak ada kasus distonia, namun satu pasien
yang mendapat dosis 10 mg mengalami akathisia Dalam studi serupa, Daniel dkk. menilai
kemanjuran ziprasidone CE 2 dan 20 mg untuk jangka pendek, penanganan akut dari 79 pasien
yang diadili secara akut dengan psikosis dalam penelitian prospektif, acak, buta ganda [95]. Dosis
20 mg mengurangi skor BARS secara signifikan dibandingkan dengan 2 mg dalam waktu 30 menit
setelah pemberian dosis. Perbaikan meningkat sampai 2 jam, dan dipertahankan sampai setidaknya
4 jam setelah pemberian dosis. Kedua dosis tersebut dapat ditoleransi dengan baik dan mengurangi
gejala secara signifikan, dan tidak ada kasus sedasi berlebihan, EPS, akathisia, dystonia, atau
depresi pernapasan yang dilaporkan.
Beberapa studi China yang besar membandingkan kemanjuran ziprasidone dengan perawatan lain
untuk agitasi akut dan agresi. Dalam penelitian acak, 376 pasien di China dengan skizofrenia
diobati dengan ziprasidone IM (10-20 mg / dosis dan maksimum 40 mg / hari) atau haloperidol (5
mg setiap 4-8 jam dan maksimum 20 mg / hari) selama 6 minggu, dan permusuhan dinilai dengan
skor BPRS. Ziprasidone menunjukkan tolerabilitas yang baik dan profil kemanjuran yang
meningkat secara numerik dibandingkan dengan haloperidol [96]. Pengamatan serupa dilakukan
dalam penelitian label terbuka acak yang diberi kursor pada tikus dengan pasien skizofrenia
dimana 572 pasien diobati dengan ziprasidone dan oralop berurutan, dan BPRS digunakan untuk
menilai permusuhan selama periode 6 minggu [97] . Hasilnya menunjukkan bahwa ziprasidone
menunjukkan efek anti-permusuhan yang ampuh yang secara statistik lebih unggul dari
haloperidol.
Mirip dengan kebanyakan antipsikotik atipikal, ziprasidone dikaitkan dengan frekuensi EPS yang
rendah. Efek samping yang umum dari ziprasidone meliputi akathisia, dispepsia, konstipasi, mual,
pusing, sakit perut, dan mengantuk [98,99]. Efek samping lainnya termasuk memperpanjang
interval QTc, walaupun peningkatan formulasi IM mungkin tidak lebih dari yang disebabkan oleh
agen lain, seperti IM haloperidol [100,101]. Selain itu, dalam sebuah studi 1 tahun yang sangat
besar terhadap lebih dari 18.000 pasien yang diacak dengan ziprasidone oral atau oral olanzapine,
tidak ada perbedaan dalam semua penyebab kematian atau komplikasi terkait jantung yang diamati
[102]. Yang penting, ziprasidone menunjukkan profil tolerabilitas yang baik dibandingkan dengan
beberapa antipsikotik atipikal yang lainnya, terutama karena umumnya hanya dikaitkan dengan
kenaikan berat badan minimal dan memiliki profil metabolik yang menguntungkan (kontrol
glikemik, kolesterol, dan trigliserida) [103].

3. Kesimpulan
Keberhasilan pengembangan dan peningkatan karakterisasi antipsikotik atipikal IM, bersamaan
dengan pendahuluan dan persetujuan FDA beberapa obat baru, seperti asenapine, brexpiprazole,
dan cariprazine yang saat ini hanya tersedia dalam sediaan oral, telah meningkatkan pilihan
pengobatan yang tersedia untuk penderita schizophrenia dan bipolar disorder dengan agitasi akut
dan agregasi akut.
khususnya, tersedianya beberapa anti psikosis atipikal short-acting IM (aripiprazole, olanzapine,
ziprasidone) memungkinkan dokter untuk memulai pengobatan akut yang menargetkan agitasi dan
agresi akut yang dapat digunakan dengan aman sebagai obat oral pada pasien yang membutuhkan
pengobatan IM short-acting.

Bila strategi de-eskalasi non-farmakologis gagal, penggunaan antipsikotik IM yang dini dan tepat
dapat berperan untuk menghindari eskalasi lebih lanjut terhadap kekerasan dan situasi berbahaya.
Antipsikotik IM dengan atau tanpa penggunaan IM benzodiazepine secara langsung dapat
membantu memberikan penurunan gejala yang cepat dan efektif, yang bertujuan untuk
menenangkan dan tidak terlalu membuat sedasi yang berlebih sehingga memungkinkan pasien
untuk dilakukan observasi riwayat klinis. Selain itu, penggunaan antipsikotik IM dapat membantu
mencegah penggunaan metode pemaksaan, seperti pengasingan, pengekangan, atau bahkan
modifikasi akut ECT. Pendekatan ini dapat menghindari kompromi pengembangan aliansi
terapeutik yang memadai, yang sangat penting untuk evaluasi terus menerus penyebab agitasi dan
agresi, dan kemudian meningkatkan kemungkinan kepatuhan pengobatan selama fase perawatan
pemeliharaan, yang sangat penting untuk keberhasilan pengobatan. [104]. Diharapkan bahwa
pengobatan akan diperkaya dengan pilihan antipsikotik IM short-acting di masa depan.