cincin imidazoline, perancah bioversatile, sistem reseptor, ketergantungan morfin, agen

antidepresan

Obat pertama yang mengandung cincin imidazolin 2-tersubstitusi sebagai motif struktural adalah
agonis nafasin α-adrenoreceptor (α-AR) [1], yang dijelaskan pada tahun 1939 dan masih
digunakan sebagai vasokonstriktor dan dekongestan hidung. Dua puluh lima tahun kemudian
Boehringer Ingelheim mematenkan clonidine [2], obat yang mampu menyebabkan sedasi tinggi,
penurunan tekanan darah dan detak jantung, serta penghambatan sekresi saliva. Ini juga
menunjukkan sifat analgesik yang berguna dalam pengobatan nyeri neuropatik. Penghambatan
simpatis sentralnya dianggap berasal dari aktivasi α2-AR di medulla oblongata. Namun, pada
tahun 1984 Bousquet berhipotesis mekanisme komplementer yang melibatkan situs I1-
imidazoline binding (I1-IBS) [3]. Meskipun IBS, juga termasuk subtipe I2 dan I3, berbeda dari α2-
AR, mereka juga mengenali ligand yang membawa cincin imidazoline. Penemuan vasoconstrictor
cirazoline (1) (Gambar 1), muncul sebagai agonis α1-AR / antagonis α2A-AR / agonis α2C-AR dan
ligan I2-IBS berkhasiat [4], mendukung fleksibilitas inti imidazoline sebagai motif struktural
molekul dengan profil biologis yang berbeda [5].

Dalam struktur cirazoline, serta banyak ligan aktif lainnya yang diarahkan ke sistem biologis yang
berbeda, adalah mungkin untuk mengenali perancah bioversatile yang saya laporkan pada
Gambar 1, yang terdiri dari 2-substitusi imidazoline nucleus yang terhubung ke area aromatik (Ar)
oleh jembatan biatomik (XY). Yang menarik, tiga bagian yang membentuk perancah tersebut
menampilkan fungsi yang berbeda. Pigini e coll. memperhatikan bahwa modifikasi kimia kecil di
jembatan biatomik menentukan pengakuan preferensial dari satu atau lebih target biologis
spesifik [6], sedangkan mereka di bagian aromatik (khususnya dalam posisi orto cincin fenil)
umumnya bertanggung jawab atas perilaku fungsional dari ligan [7].

Khususnya, rantai -OCH2 kompatibel dengan ligan yang diarahkan ke I2-IBS dan α2-AR. Memang,
beberapa analog cirazoline telah digambarkan sebagai agen multitarget, menghasilkan agonis
α2C-AR yang berkhasiat / antagonisme α2A-AR / interaksi I2-IBS. Percobaan in vivo dilakukan
dengan senyawa 2 menunjukkan bahwa kombinasi seperti itu berguna untuk mengurangi
sindrom penarikan opioid dan depresi terkait [8].

Pengenalan kelompok metil dalam rantai oksimetilena, yang mengarah ke jembatan -OCH (CH3),
terbukti sangat cocok untuk α2-AR. Memang, modifikasi semacam itu secara drastis mengurangi
afinitas I2-IBS. Khususnya, senyawa 3 berperilaku sebagai antagonis α2-AR yang poten dan
menunjukkan selektivitas tinggi pada IBS [6]. Menariknya, telah diamati bahwa penyisipan
substituen fenil orto dalam cincin aromatik 3 memodulasi profil fuktional. Memang, biphenyline
(4) ditandai oleh profil agonis α2-AR. Eutomer S - (-) - 4, diuji dalam dua tes algesiometric (tikus
hot-plate dan tail-flick), ditampilkan efek antinociceptive yang kuat dan tahan lama, jelas
dimediasi oleh α2-AR, karena itu sepenuhnya diblokir oleh selektif α2-antagonis RX 821002 [9].

Hasil yang diperoleh dengan biphenyline merangsang penyelidikan efek yang dihasilkan oleh
penyisipan substituen yang berbeda dalam posisi orto cincin aromatik antagonis 3. Secara
khusus, substituen seperti siklopentil atau gugus sikloheksil, yang dikaruniai sebagian besar sterik
sebanding dengan cincin fenil, menyebabkan senyawa berperilaku sama dengan 4 (agonis pada
kedua subtipe α2A- dan α2C-AR). Sebaliknya, substituen seperti gugus alil atau siklopropil,
dengan massa sterik yang lebih rendah (MR <20), menginduksi modulasi signifikan dari profil
antagonis 3 hanya pada subtipe α2C. Memang, mereka mempertahankan perilaku α2A-
antagonis, tetapi kuat α2C-agonis [7]. Profil biologis in vitro terakhir ini terbukti bertanggung
jawab atas perilaku farmakologis yang menarik dari turunan alil (5 allyphenyline). Memang,
dalam studi in vivo pada tikus, allyphenyline meningkatkan analgesia morfin (karena a2C-
agonismnya), tidak memiliki efek sedatif (karena a2A-antagonism) [4], kontras dan mencegah
toleransi morfin dan ketergantungan pada tingkat yang sangat rendah. dosis 0,05 mg / kg [10].
Selain itu, allyphenyline secara signifikan mengurangi perilaku hyperanxiety seperti diverifikasi 6
hari setelah keracunan alkohol dan aktivitas hyperlocomotor terkait dengan penarikan alkohol
[11].

Evaluasi sejumlah besar ligan α2-AR, termasuk α2A-AR antagonis / α2C-AR agonis cyclomethyline
(6), menyarankan bahwa agonis α2A-AR atau profil antagonisnya mungkin dianggap berasal dari
konformasi yang berbeda yang diadopsi oleh molekul. Secara khusus, dari penyelidikan overlay
struktural muncul bahwa konformasi tambahan yang disukai tampaknya terkait dengan
antagonisme α2C-AR ganda / AR-2A-AR, sedangkan konformasi terlipat dikaitkan dengan agonis
α2C- / α2A-AR. Konformasi terakhir ini mungkin disebabkan oleh substituen orto fenil yang kaya
elektron, mampu memberikan kation stabil seperti kompleks transfer muatan dengan
imidazoline moiety [12].

Penelitian lebih lanjut dilakukan dengan allyphenyline (5) dan cyclomethyline (6) menunjukkan
bahwa kemanjuran mereka terhadap ketergantungan morfin [10,13] terbukti bahkan
ditingkatkan oleh kemampuan mereka untuk mengurangi mood depresi, sebagian karena aktivasi
reseptor serotonin 5-HT1A tambahan . Untuk alasan ini, dengan dosis yang sama 0,05 mg / kg 5
dan 6 diberikan efek antidepresan yang kuat dalam tes renang paksa tikus. Eksperimen dilakukan
dengan adanya antagonis α2-AR yohimbine dan antagonis reseptor 5-HT1A serotonin
WAY100135 menunjukkan bahwa aktivasi reseptor α2C-AR dan 5-HT1A terlibat dalam aktivitas
antidepresan mereka [13]. Selain itu, potensi terapi 5 dan 6 sangat diperkuat oleh profil ADME in
vitro yang menguntungkan dan aktivitas terbatas pada saluran hERG [13].

Baru-baru ini, analog (S) - (+) - 7 [(S) - (+) - naphtyline] terbukti memberikan efek antidepressant
yang lebih manjur dalam tes renang paksa tikus, yang aktif pada dosis yang sangat rendah. 0,01
mg / kg. Efek ini juga jelas dimediasi oleh reseptor 5-HT1A, karena secara signifikan dikurangi
oleh perlakuan awal dengan antagonis WAY100635 [14].

substitusi isosterik oksigen di jembatan dengan fungsi NH, bersama dengan penyisipan
substituen yang sesuai dalam posisi orto dari bagian aromatik juga menyebabkan senyawa aktif
secara biologis. Memang, rantai -NH-CH2- terbukti cocok untuk ligan yang berinteraksi dengan
I1-, I2-IBS dan α2-AR. Di antara semua ligan, 8 terbukti efektif dalam mengurangi ekspresi dan
akuisisi ketergantungan morfin pada tikus dengan dosis 5 mg / kg dan, oleh karena itu, dapat
dianggap sebagai alat yang menjanjikan dalam mengelola kecanduan opioid [15].

Jembatan -NH-CH2 juga terbukti kompatibel dengan aktivitas agonis α1-AR, dengan senyawa 9
menunjukkan selektivitas tinggi untuk α1a-AR lebih dari α1b- e α1d-AR (250 dan 7000 kali lipat,
masing-masing) [16].

Jembatan terbalik -CH2NH- juga ada dalam beberapa ligan, di antaranya 10 senyawa
menunjukkan aktivitas antiplasmodial in vitro yang signifikan terhadap P. falciparum W2 tahan
klorokuin dan strain P. falciparum FCR3 tahan-tahan aovaquone [17].

Penyisipan gugus hidroksi pada nitrogen mengarah ke jembatan -CH2N (OH), hadir dalam
serangkaian oksida N-(Imidazolidin-2-ylidene) -1-arylmethanamine yang mengikat α-AR dan IBS.
Yang sangat menarik adalah turunan 11, yang menunjukkan afinitas tinggi untuk I2-IBS dan
selektivitas yang baik atas I1-IBS dan α-AR. Karena lipofilisitas rendah, senyawa seperti itu tidak
diharapkan untuk melewati sawar darah otak, dan oleh karena itu, mungkin menemukan aplikasi
untuk pengobatan hiperplasia vaskular [18].

Studi hubungan struktur-aktivitas (SAR) juga menunjukkan bahwa jembatan karbon sepenuhnya
bertanggung jawab untuk selektivitas efektif untuk IBS melalui α-AR. Misalnya tracizoline (12),
ligan yang memiliki jembatan CH -CH =, memiliki afinitas tinggi untuk I1- dan I2-IBS dan
selektivitas yang baik pada kedua α1- dan α2-ARs [6]. Profil biologis seperti itu bertanggung jawab
untuk kemampuan analog tracizoline 13 untuk kontras dan mencegah ketergantungan morfin
pada tikus dengan dosis 5 mg / kg [15].

Selektivitas antara subtipe I1- dan I2-IBS dapat diperoleh dengan mengganti jembatan vinil
dengan cincin siklopropil. Secara khusus, isomer trans 14 menunjukkan afinitas yang lebih tinggi
daripada cis satu untuk I1- dan I2-IBS, menunjukkan bahwa jarak antara cincin fenil dan cincin
imidazolin adalah persyaratan penting untuk afinitas. Hasil yang paling penting diperoleh dengan
menyelesaikan racemate dari isomer trans ke dalam enansiomer (1R, 2R) - (-) - 14 dan (1S, 2S) -
(+) - 14. Pada I1-IBS enastomer dekstrorotatori lebih kuat daripada antipode optik yang sesuai.
Pada I2-IBS, pengikatan enansioselektif juga diamati, tetapi eutomer adalah enansiomer
levororotatory. Ini jelas merupakan pembalikan enantioselektivitas dengan (1S, 2S) - (+) - 14
menjadi 10 kali lipat selektif untuk I1-IBS sementara enansiomer (1R, 2R) - (-) - 14 sekitar 60 kali
lipat selektif untuk I2- IBS [19].

Penelitian SAR lebih lanjut menunjukkan bahwa jembatan -CH2CH2- cocok untuk interaksi I2-IBS.
Ini hadir dalam ligand phenyzoline (15), menunjukkan selektivitas sangat tinggi untuk I2-IBS atas
kedua α2-AR dan I1-IBS (I2 / α2 = 794; I2 / I1 = 1479) [6]. Secara analogi dengan apa yang diamati
dengan derivatif α2-AR, substitusi ortho-phenyl juga mempengaruhi profil fungsional ligan I2-IBS.
Memang, 15 dan turunan orto-fenil 16 (diphenyzoline) menyoroti efek modulasi analgesia morfin
"positif" atau "negatif", masing-masing. Bahkan, 15 (s.c. 10 mg / kg) meningkatkan analgesia
morfin, sementara 16 (s.c. 10 mg / kg) menurunkannya [20]. Penelitian berikutnya dari dua seri
2-aril-etilen-imidazolina, yang diilhami oleh 15 dan 16, menegaskan bahwa analgesia analgesia
morfin "positif" atau "negatif" yang ditampilkan oleh petunjuk yang sesuai dan menunjukkan
bahwa efek ini mungkin berkorelasi dengan toleransi morfin. dan ketergantungan, masing-
masing [21].

The α- atau β-metilasi 15 muncul sangat penting mengenai afinitas dan selektivitas untuk I1- atau
I2-IBS interaksi. Memang, α-metilasi (senyawa 17) disukai selektivitas I1-IBS (I1 / I2 = 186) dan
menyebabkan stereospecificity tinggi interaksi (eudismic ratio (S) - (-) - 17 / (R) - (+) - 17 = 5888).
Sebaliknya, bahkan jika pada tingkat lebih rendah, β-metilasi (senyawa 18) disukai I2-IBS
selektivitas (I2 / I1 = 50) [6].

Penyisipan cincin fenil pada posisi orto 17, mengarah ke 19, memicu modulasi menarik dari profil
biologisnya dari antagonisme ke agonisme. Memang, 19, berperilaku sebagai agonis I1-IBS yang
berkhasiat, menghasilkan efek hipotensif dan bradikardi yang signifikan, dicegah oleh pra-
perawatan dengan 17. Selain itu, kiralitas muncul sangat penting dalam aktivasi I1-IBS karena
efek biologis yang ditunjukkan oleh 19 diproduksi. hanya oleh S - (+) enansiomer, sedangkan
distomer R - (-) tidak memiliki tindakan hemodinamik [22]. Sepuluh tahun kemudian, persiapan
ligan lain yang membawa substituen terpilih dalam posisi orto cincin fenil menyebabkan
carbomethyline (20). Ini derivatif dan (S) - (+) eutomer, menunjukkan efek hipotensif lebih tinggi
dari yang ditimbulkan oleh 19 dan dimodulasi secara selektif oleh I1-IBS [23]. Pada saat yang
sama, penelitian ini menegaskan bahwa pengenalan substituen ortho dengan hambatan sterik
moderat dan kontribusi lipofilik positif mampu menginduksi antagonisme terhadap modulasi
agonis. Bersama-sama, hasil yang dijelaskan dalam ulasan ini sangat mendukung bioversatilitas
dari perancah imidazoline I, yang dekorasi dapat menyebabkan ligan selektif atau multitarget.
Dalam kasus terakhir, seperti yang diamati untuk 5 dan 6, profil biologis dapat berpotensi
berguna untuk pengelolaan komorbiditas. Oleh karena itu, cincin imidazolin 2-tersubstitusi
terkait dengan suatu bagian aromatik oleh jembatan biatomik dapat dianggap sebagai struktur
istimewa dan layak definisi ironis dari "picklock biologis".