World Journal of Biological Psychiatry , 2016; 17: 622–633

INVESTIGASI ORIGINAL

Khasiat Ekstrak Ginkgo Biloba Egb 761 Terhadap Demensia Dengan Gejala
Perilaku Dan Psikologis: Sebuah Tinjauan Sistematis

ARMIN VON GUNTEN 1 , SANDRA SCHLAEFKE 2 & K ARL ÜBERLA 3

1
Layanan Universitaire de Psychiatrie de l'Age Avanc é (SUPAA), Departemen
Psikiatri, Pusat Hospitalier Universitaire Vaudois, Prilly, Swiss, 2 Dr. Willmar
Schwabe GmbH & Co KG, Karlsruhe, Jerman, dan 3 Prof. em. untuk Epidemiologi,
Ludwig-Maximilian-University, Munich, Jerman

Intisari
Tujuan. Untuk meninjau bukti terkini mengenai efektivitas ekstrak Ginkgo biloba EGb
761 pada demensia dengan gejala perilaku dan psikologis (Behavioral and Psychological
Symptoms of Dementia/ BPSD). Metode : Randomisasi, uji coba terkontrol plasebo untuk
menilai efek EGb 761 pada pasien BPSD , diagnosis dibuat sesuai dengan kriteria yang diakui
secara internasional , masa pengobatan setidaknya 22 minggu, hasil pengukuran mencakup
BPSD dan setidaknya dua dari domain penilaian berikut, yaitu fungsi kognitif, aktivitas
kehidupan sehari-hari dan penilaian global klinis, serta kualitas metodologis yang
memadai. Analisis model kovarian (ANCOVA) digunakan untuk menghitung perkiraan
efektivitas dan untuk membandingkan efek EGb 761  dan plasebo; Selanjutnya, gabungan
perbedaan risiko dari tingkat respons dihitung. Hasil : Empat uji coba yang dipublikasikan
diidentifikasi, melibatkan 1.628 pasien rawat jalan dengan demensia ringan hingga
sedang. Perbedaan rata-rata kuadrat untuk perubahan dari baseline dalam aspek kognisi, BPSD
(termasuk penilaian pengasuh), aktivitas kehidupan sehari-hari, kesan global klinis, dan
kualitas hidup dengan EGb 761  ( P , 0,001 untuk semua
perbandingan). Kesimpulan. Analisis yang dikumpulkan memberikan bukti keberhasilan EGb
761  pada dosis harian 240 mg dalam pengobatan pasien yang menderita Alzheimer, vaskular
atau campuran demensia dengan BPSD.

Kata kunci: demensia, penyakit Alzheimer, demensia vaskular, Ginkgo biloba, EGb 761 
Pendahuluan

Populasi individu yang mengalami penuaan dan peningkatan prevalensi penyakit Alzheimer
(AD) serta demensia vaskular (VaD) memiliki implikasi yang signifikan di seluruh
dunia. Diperkirakan bahwa jumlah orang yang hidup dengan demensia di seluruh dunia (35,6
juta pada tahun 2010) akan meningkat menjadi 65,7 juta pada 2030 dan 115,4 juta pada tahun
2050 (Alzheimer's Disease International 2010). Tidak ada obat untuk demensia, dan belum
terdapat bukti pada efektivitas tindakan pencegahan .

Meskipun demensia dengan gejala perilaku dan psikologis (BPSD),yang juga disebut
sebagai gejala neuropsikiatri, telah ditemukan pada 80% hingga hampir 100% pasien dengan
demensia (Stein-berg et al. 2008; van der Mussele et al. 2013), pasien dengan gejala seperti itu
telah dikeluarkan dari banyak uji coba obat anti-demensia, karena membatasi generalisasi hasil
uji coba terhadap populasi pasien yang sebenarnya (Schneider et al. 1997a). Hal tersebut
dispekulasikan sebelumnya bahwa depresi akan mempengaruhi kejadian dan keparahan BPSD,
yaitu,dapat mempengaruhi kemampuan kognitif dan, oleh karena itu, perbaikan terkait
pengobatan di BPSD (atau depresi) mungkin secara tidak langsung memperbaiki kemampuan
kognitif. Ada kekhawatiran bahwa obat yang menyebabkan BPSD mungkin dianggap sebagai
obat anti-demensia (Leber 1990). Namun, Powlishta dkk. (2004) telah menunjukkan bahwa
gangguan kognitif bahkan dalam AD yang sangat ringan dicetuskan oleh penyakit yang
mendasarinya dan keparahannya tidak berkaitan dengan depresi yang dapat terjadi secara
bersamaan.

Faktor risiko vaskular seperti hipertensi dan stroke dikaitkan dengan frekuensi yang lebih
tinggi terjadinya BPSD (Treiber et al. 2008). Kehadiran BPSD dikaitkan dengan
perkembangan yang lebih cepat ke demensia berat (Rabins et al. 2013) dan memiliki dampak
negatif pada kualitas hidup pasien (Banerjee et al. 2009; Karttunen et al. 2011). Uji coba klinis
dari EGb 761  dan tinjauan sistematis sebelumnya pada kasus BPSD menunjukkan terdapat
efek dalam pengobatan demensia (Schneider et al. 2005; Ihl et al. 2010; Janssen et al.
2010). Mekanisme biologis yang mendasari efek ini tidak sepenuhnya dipahami,
tetapi mungkin terkait dengan efek vaskular EGb 761  . Sehingga, dilakukan beberapa
percobaan baru-baru ini mengenai ekstrak Ginkgo biloba EGb 761  secara khusus
melibatkan pasien dengan BPSD.

EGb 761  adalah salah satu obat anti-demensia dengan manfaat terbukti (Janssen dkk.
2010; W einmann dkk. 2010) yang direkomendasikan oleh pedoman internasional untuk
pengobatan simtomatik demensia (Ihl et al. 2011b). Sebelumnya Cochrane Review (Birks dan
Grimley Evans 2007) sampai pada kesimpulan yang kurang menguntungkan, tetapi ulasan itu
termasuk penelitian produk Ginkgo yang berbeda pada pasien dengan berbagai kondisi
(keluhan subjektif, defisit kognitif ringan, demensia berat), dan tiga uji coba terbaru dalam
demensia dengan BPSD belum tersedia saat pelakasanaan penelitian.. EGb 761 memiliki
profil farmakodinamik multi-faktorial. Ini mempertahankan dan meningkatkan fungsi
mitokondria dan metabolisme energi, memicu proses neurogenesis hippocampal dan
neuroplastisitas serta meningkatkan aliran darah otak dengan menurunkan viskositas darah
(Müller et al. 2 012; Lang et al. 2013). Dengan data dari dua percobaan acak, terkontrol plasebo
lebih lanjut yang tidak tersedia pada saat Janssen et al. (2010) meninjau, sekarang ada database
yang solid untuk tinjauan sistematis dan pengumpulan analisis data yang secara khusus
menjawab pertanyaan efikasi dan keamanan EGb 761 pada pasien dengan BPSD yang
signifikan secara klinis. Dengan kriteria inklusi dan eksklusi yang hampir identik dalam uji
coba klinis ini, data dapat dikumpulkan. Karena sebagian besar pasien dengan demensia
menunjukkan gejala klinis BPSD (Petrovic et al. 2007; S teinberg et al. 2008; Di Iulio et al.
2010; Van der Mussele et al. 2013), mereka mewakili kelompok sasaran inti untuk obat anti-
demensia mengobati secara umum, serta untuk pengobatan BPSD, khususnya.

*
EGb 761 ® adalah ekstrak kering dari daun Ginkgo biloba (35-67: 1), pelarut ekstraksi: aseton
60% (b / b). Ekstrak disesuaikan dengan 22,0 - 27,0% flavonoid ginkgo dihitung sebagai
glikosida ginkgo flavon dan 5,0 - 7,0% terpena lakton yang terdiri dari 2,8 - 3,4% ginkgolides
A, B, C dan 2,6 - 3,2% bilobalide dan mengandung kurang dari 5 ppm asam ginkgolic . EGb
761 ® adalah merek dagang terdaftar dari Dr. Willmar Schwabe GmbH & Co KG, Karlsruhe,
Jerman.
Metode

Sumber data

Kami menggunakan strategi pencarian yang sensitif termasuk database elektronik seperti :
PubMed, termasuk MedLine (dari awal hingga Desember 2013),
EMBASE (dari Januari 2006 untuk Desember 2013) dan PASCAL (dari awal hingga
Desember 2013). Istilah pencarian berikut digunakan (dengan* mencirikan wildcard, dan item
AND dan ATAU digunakan sebagai fungsi Boolean): (ginkg * ATAU gingk * ) DAN uji klinis
[pt] untuk PubMed termasuk MedLine, ((ginkg * ATAU gingk * ) TIDAK medline [sb]) DAN
(klinis *ATAU uji coba ATAU acak) untuk PubMed tidak termasuk Medline, (GINKGO
ATAU GINGKO) DAN (HUMAN / CT ATAU HOMME / CTFR) untuk
PASCAL, dan (ginkgo atau gingko) DAN CT 5 (KLINIS PERCOBAAN; STUDI
KLINIS;PROSEDUR DOUBLE BLIND) DAN py . 2005 untuk EMBASE. Selanjutnya,
bagian referensi tinjauan sistematis disaring untuk publikasi primer. Selain itu, produsen EGb
761  , Dr. Will-mar Schwabe GmbH & Co KG ditanya tentang studi yang tidak diidentifikasi
oleh pencarian atau belum dipublikasikan ketika pencarian itu dilakukan.

Seleksi dan penilaian kritis uji klinis

Randomisasi, kontrol placebo, uji coba klinis double-blind menilai efek dari bentuk sediaan
oral EGb 761  pada pasien dengan diagnosis AD, VaD atau campuran demensia (yaitu dengan
fitur dari kedua AD dan penyakit serebrovaskular) dari setidaknya durasi 22 minggu dipilih,
jika (a) pasien terdaftar dengan ddiagnosis demensia sesuai dengan kriteria diagnostik yang
diterima secara internasional (Diagnostik dan Statistik Manual Gangguan Mental III-R dan IV
[DSM-III-R, DSM-IV (APA 1987, 1994)], Klasifikasi Internasional Penyakit 10 [ICD-10
(WHO 1992)], Institut Nasional Gangguan Neurologis dan Komunikatif dan Stroke dan
Alzheimer dan Gangguan Terkait Asosiasi [NINCDS-ADRDA (McKhann) et al. 1984)], atau
Institut Nasional untuk Gangguan Neurologis dan Stroke dan Asosiasi Internationale
menuangkan la Recher-che et l'Enseignement en Neuroscience [NINDS / AIREN (Román et
al. 1993)]); (b) memiliki BPSD yang signifikan secara klinis sebagaimana didefinisikan oleh
skor minimal pada Inventarisasi Neuropsikiatri (NPI, Cummings 1997) atau skala penilaian
lain yang sesuai; (c) hasil pengukuran didefinisikan untuk BPSD dan setidaknya dua dari tiga
domain khas penilaian: kognisi, kegiatan hidup sehari-hari (ADL), dan penilaian global
klinis; dan (d) kualitas metodologis cukup memadai.

624 A. von Gunten dkk.

Kualitas metodologi dari uji coba dianggap cukup, jika (a) randomisasi, alokasi
penyembunyian dan penyamaran, (b) estimasi ukuran sampel, (c) angka dan disposisi pasien
yang menghentikan percobaan prematur, dan ( d) analisis statistik dilaporkan dan dinilai
memadai.
Analisis statistik

Analisis data yang dikumpulkan ini didasarkan pada data individu pasien. Sponsor, Dr.
Willmar Schwabe GmbH & Co. KG menyediakan data yang relevan dari semua studi yang
dipilih. untuk masing-masing dari empat uji coba klinis, efek EGb 761 sehubungan dengan
domain kognitif , BPSD, aktivitas kehidupan sehari-hari, dan kualitas hidup dibandingkan
dengan plasebo menggunakan analisis model kovarian (ANCOVA). Model ANCOVA
termasuk untuk kelompok perlakuan dan nilai dasar dari masing-masing variabel hasil sebagai
kovariat. Analisis penilaian global klinis tidak termasuk nilai baseline (nilai dasar) karena
kurang sesuai dengan uji klinis. Dalam hal ini, model analisis varians (ANOVA) dengan istilah
untuk kelompok perlakuan digunakan. Jika hasil yang berbeda digunakan dalam uji coba yang
berbeda, dampak (outcome) yang meliputi (skor perubahan dan nilai dasar, jika dimasukkan
dalam model penelitian) harus di standarisasi dengan membagi skor antara standar deviasi
pasien untuk membuat ukuran tanpa dimensi (Higgins et al. 2001) . Dalam kasus data nilai
hilang untuk variabel hasil, pengamatan terakhir selama pengobatan acak dilakukan ke depan
(LOCF). Efek pengobatan dalam uji coba tunggal disajikan sebagai perbedaan (nilai rata rata
kuadrat terendah) atau rata-rata nilai penilaian klinis fungsi global dengan 95% interval
kepercayaan

Desain semua uji klinis sangat mirip dengan kriteria inklusi dan ekslusi, dan durasi
pengobatan. Efek EGb 761  sehubungan dengan domain kognitif, BPSD, aktivitas kehidupan
sehari-hari, dan kualitas hidup dibandingkan dengan plasebo menggunakan ANCOVA. Model
ANCOVA termasuk istilah untuk uji coba klinis , kelompok perlakuan dan nilai dasar dari
variabel hasil sebagai kovariat. Penilaian fungsi global dianalisis menggunakan model
ANOVA dengan istilah untuk kelompok uji klinis dan pengobatan. Ukuran efek keseluruhan
yang diukur oleh skala penilaian dinyatakan sebagai perbedaan rata-rata kuadrat terkecil
standar atau perbedaan rata-rata kuadrat terkecil jika sesuai untuk perbandingan (hasil yang
sama dalam setiap uji klinis) dengan interval kepercayaan 95%. Untuk membandingkan ukuran
efek keseluruhan dengan hasil analisis lain perbedaan rata-rata standar (Cohen D ) dilaporkan
selain perbedaan rata-rata kuadrat. Menurut Cohen (1988), standar ukuran efek 0,2 / 0,5 / 0,8
masing-masing diklasifikasikan sebagai efek kecil / sedang / besar,.

Tingkat tanggapan untuk EGb 761  di semua domain dibandingkan dengan plasebo dalam
analisis ini, sejauh pengukuran hasil yang sama tersedia untuk uji klinis yang dipilih. Efek
keseluruhan untuk tingkat respons yang dihitung dengan menggunakan model efek tetap dan
metode Mantel-Haenszel, dikukuhkan sebagai perbedaan risiko dengan interval kepercayaan
95%. Selain itu, angka yang diperlukan untuk mengobati (NNTs) dengan interval konfidensi
95% dihitung menggunakan perbedaan risiko keseluruhan.

Signifikansi statistik diasumsikan dengan nilai P < 0,05. Semua analisis didasarkan pada
seluruh sampel pasien dan berbagai jenis demensia. Paket SAS  (rilis 9.2) yang berjalan pada
komputer pribadi digunakan untuk analisis variabel kontinu dan perhitungan NNT dengan
interval kepercayaan 95%. Meta-analisis tingkat respons dilakukan menggunakan Review
Manager, versi 5 (The Coch rane Collaboration, Oxford, England).
Hasil

Karakteristik uji klinis

Empat percobaan diidentifikasi oleh pencarian database (Napryeyenko dan Borzenko 2007; Ihl
et al. 2011a; Herrschaft dkk. 2012; Nikolova dkk. 2013) memenuhi kriteria inklusi kami. Enam
uji coba yang dimasukkan dalam peninjauan oleh Weinmann et al. (2010) dikeluarkan dari
meta-analisis ini, karena pasien yang terdaftar tidak menunjukkan gejala BPSD. Semua uji
coba yang memenuhi syarat akan menggunakan ekstrak EGB 761  pada dosis harian 240
mg. Tidak ada uji klinis dengan produk ginkgo lain yang memenuhi kriteria inklusi kami. Satu
percobaan dilakukan di Bulgaria (Nikolova dkk. 2013), dua di Ukraina (Ihl et al. 2011a;
Napryey-enko dan Borzenko 2007) dan percobaan lainnya dilakukan di tiga negara (Republik
Belarus, Republik Moldova, dan Federasi Rusia) (Herrschaft et al. 2012).

Semua percobaan termasuk pasien rawat jalan yang dipilih oleh kriteria inklusi berupa :

(a) demensia ringan sampai sedang; tes yang digunakan dalam empat percobaan terdiri
dari tes skrining TE4D untuk demensia (Mahoney et al. 2005) dan tes kinerja kognitif
pendek SKT (Erzigkeit 1992; Kim et al. 1993). Nilai total dalam TE4D selalu # 35 dan
total skor dalam SKT adalah antara 9 dan 23. Nilai-nilai ini sesuai dengan kisaran 14-
25 pada Mini-Mental State Examination atau 17 hingga 35 pada cogni-subskala tive
dari Skala Penilaian Penyakit Alzheimer (Ihl et al. 1999);

(b) kemungkinan skor G untuk NINCDS / ADRDA, atau kemungkinan demensia

vaskular menurut NINDS / AIREN, atau demensia campuran (kemungkinan penyakit
Alzheimer dengan penyakit serebrovaskular menurut sub-kriteria masing-masing
NINCDS / ADRDA dan NINDS / AIREN); semua percobaan termasuk menggunakan
kriteria ini;

(c) BPSD yang signifikan secara klinis (skor total NPI . 5), tetapi tidak ada depresi berat
(skor total pada 17-item Hamilton Rating Scale for Depression , 20 (Hamilton
1960)); dan usia $ 50. Durasi pengobatan bervariasi antara 22 (Nikolova et al. 2013;
Napry-eyenko dan Borzenko 2007) dan 24 minggu (Ihl et al. 2011a; Herrschaft et al.
2012).

Ukuran sampel dan karakteristik demografi populasi pasien disajikan pada Tabel I. Secara
total, 1628 pasien diacak, 814 pasien untuk masing-masing kelompok perlakuan. Angka drop-
out rendah dan serupa pada kedua kelompok perlakuan di semua percobaan. Dari 1628 pasien
acak 1598 (EGb 761  : 796; plasebo: 802) yang dapat dievaluasi sehubungan dengan
kemanjuran (Set Analisis Penuh, FAS). FAS termasuk (a) semua pasien acak yang menerima
setidaknya satu dosis obat studi dan memiliki setidaknya satu penilaian efikasi setelah baseline,
dan (b) semua pasien yang ditularkan rand yang berhenti secara prematur karena efek samping
yang berpotensi terkait ke obat di bawah investigasi. Karakteristik demografi sangat baik di
seluruh kelompok perlakuan di setiap percobaan. Dalam uji coba Nikolova dkk. (2013), sekitar
10% lebih sedikit wanita dimasukkan dan pasien sekitar 4 tahun lebih tua dibandingkan dengan
uji coba lainnya.

Skor dasar dari semua ukuran hasil dipaparkan di Tabel II. Mereka seimbang di seluruh
kelompok pengobatan di setiap percobaan. Sarana dari
Total skor SKT bervariasi antara 15 (Nikolova et al. 2013; Herrschaft et al. 2012) dan 17 poin
(Ihl et al. 2011a). Nilai total NPI tertinggi dan NPI skor distress yang diamati di Napryeyenko
dan Borzenko (2007) dengan nilai rata-rata sekitar 21 dan 13 poin, masing-masing. Dalam uji
coba lainnya, skor total rata-rata NPI dan skor rata-rata NPI rata-rata sekitar 17 dan 10 poin,
masing-masing. Mean dari GBS-ADL (ADL subscale dari Gottfries-Bråne-Steen (GBS, Bråne
et al. 2001)) lebih tinggi di Napryeyenko dan Borzenko (2007) daripada di Nikolova et al.
(2013) studi. Hal yang sama berlaku untuk rata-rata total skor GBS. Skor rata-rata dari ADL-
IS adalah serupa pada kelompok-kelompok perlakuan serta di seluruh percobaan (Ihl et al.
2011a; Herrschaft et al. 2012).

Hasil klinis

Perubahan rata-rata (dengan standar deviasi) dari baseline hingga ke akhir pengobatan
disajikan untuk hasil klinis terhadap lima domain penilaian: fungsi kognitif, BPSD, Aktivitas
sehari-hari, fungsi global dan kualitas hidup (QoL). Untuk semua ukuran hasil kecuali skala
QoL, rata-rata negatif pada perubahan nilai menunjukkan adanya perbaikan dan semakin
negatif nilai pada efek terapi menunjukkan menunjukkan efek yang lebih besar dari EGb
761  dibandingkan dengan plasebo. Untuk skala kualitas hidup, perubahan nilai positif dari
total skor menunjukkan peningkatan, hasil positif dari efek perlakuan mendukung EGb 761  .

Fungsi Kognitif

Dalam semua uji coba, tes kinerja kognitif pendek SKT digunakan untuk penilaian
kognitif. Dalam tiga uji coba, perbaikan fungsi kognitif secara signifikan lebih banyak pada
pasien yang diobati dengan EGb 761  dibandingkan plasebo. Analisis yang dikumpulkan
menghasilkan keseluruhan skor perubahan rata-rata SKT –2,26 6 3,15 untuk EGb 761  dan –
0.20 6 3.48 untuk pengobatan plasebo. Hal ini sesuai dengan perbedaan rata-rata standar

–0.62 (Cohen's D ). Perbedaan rata-rata kuadrat terkecil adalah -2,08 (95% CI [–2,40; -
1,76]; P , 0,001). Nilai ini setara dengan perbedaan rata-rata

–2,7 pada ADAS-cog (Ihl et al. 1999). Sebuah perbedaan signifikan dikonfirmasi untuk
mendukung EGb 761  (Gambar 1).
 Tabel I. Karakteristik populasi uji coba.

1
Persen pasien yang diacak .
FAS, analisis lengkap (termasuk semua pasien yang valid untuk evaluasi efikasi.)

626 A. von Gunten dkk.

Tabel II. Skor dasar dari ukuran hasil klinis [mean / (SD)].

1
N mencakup semua pasien yang valid untuk evaluasi efikasi (FAS).
Gejala perilaku dan psikologis (BPSD)

Semua uji coba menggunakan NPI total score and the NPI care-giver distress score untuk
penilaian BPSD and BPSD terkait stress pada pengasuh. Perubahan rata-rata pada skor total
NPI pada 4 uji klinis
change skor keseluruhan NPI dalam empat uji klinis disatukan (1598 pasien: 796; 802)
berkurang minimal 3 poin di semua kelompok dengan perlakuan EGb761  (Gambar
2A). Dalam tiga uji coba perubahan rata-rata pasien dalam skor total NPI dan skor NPI
caregiver distress meningkat secara signifikan dengan EGb 761 dibandingkan dengan
plasebo.

Hasil analisis menunjukkan perubahan signifikan NPI skor total dari

-4,52±6,56 dengan EGb 761 dan -0,71 ± 6.94 dengan plasebo. Hal ini sesuai dengan
perbedaan rata-rata standar –0,56 (Cohen's D ). Perbedaan rata-rata kuadrat terkecil adalah –
3,85 (95% CI [–4,50; –3,21]; P , 0,001) (Gambar 2A). Analisis Perubahan NPI caregiver
distress menghasilkan –2.64 ± 4.44 dengan EGb 761 dan –0.33 ± 3.98 dengan
plasebo. Ini sesuai dengan perbedaan rata-rata standar -0,55 (Cohen's D ). Perbedaan rata-rata
kuadrat adalah –2.30 (95% CI [–2.68; –1.91]; P , 0,001) (Gambar 2B). Sebuah perbedaan
signifikan dikonfirmasi untuk mendukung EGb 761 untuk kedua evaluasi NPI.

Gambar 1. Perubahan skor total SKT berdasarkan kumpulan analisis lengkap

Gambar 2. Perubahan nilai total NPI [A] dan skor distress pengasuh [B] berdasarkan pada set
analisis lengkap (FAS).

Kegiatan Kehidupan Sehari-hari (ADL)

Dua percobaan (Nikolova et al. 2013; Napryeyenko dan Borzenko 2007) menggunakan
subskala ADL dari skala Gottfries-Bråne-Steen (GBS, Bråne et al. 2001)
dan dua uji coba (Ihl et al. 2011a; Herrschaft et al. 2012) menggunakan Skala Aktivitas-
Kehidupan Sehari-hari-(ADL-IS, Reisberg et al. 2001) untuk mengevaluasi ADL.

Data dari empat uji klinis (1598 pasien: 796; 802) disajikan untuk kegiatan sehari-
hari. Dalam semua percobaan, aktivitas kehidupan sehari-hari meningkat lebih banyak pada
pasien yang secara aktif diobati dibandingkan pada mereka yang menerima plasebo.

Analisis yang dikumpulkan dari keempat percobaan menghasilkan perbedaan rata-rata

kuadrat standar yang tidak seragam

–0,56 (95% CI [–0.66; –0.46]; P , 0,001). Perbedaan yang signifikan dikonfirmasi untuk
mendukung EGb 761  (Gambar 3).
 Gambar 3. Perubahan skor ADL (GBS-ADL, ADL-IS) berdasarkan kumpulan analisis
lengkap (FAS).

Gambar 4. Penilaian global klinis (ubah skor skor total GBS, ADCS-CGIC)
berdasarkan kumpulan analisis lengkap (FAS).

Perubahan fungsi global menurut nilai baseline

Dua uji coba (Napryeyenko dan Borzenko 2007; Nikolova et al. 2013) menggunakan skor total
GBS dan dua uji coba (Ihl et al. 2011a; Herrschaft et al. 2012) menggunakan Kajian Penyakit
Klinis Alzheimer Kesan Global Perubahan Klinis (ADCS-CGIC , Schneider et al. 1997b) untuk
penilaian global klinis perubahan dari baseline.

Dalam semua uji coba, perubahan fungsi global dari awal dinilai lebih baik untuk pasien
yang diobati dengan EGb 761dibandingkan dengan plasebo. Dalam tiga uji coba (Napry-
eyenko dan Borzenko 2007; Ihl et al. 2011a; Herrschaft et al. 2012) perbedaan antara kelompok
perlakuan secara statistik signifikan (Gambar 4).

Analisis yang dikumpulkan menghasilkan perbedaan rata-rata sebesar -0,75 (95% CI [-0,85;
–0,65]; P , 0,001). Perbedaan signifikan dikonfirmasi mendukung EGb 761  (Gambar 4).
Kualitas hidup

QoL yang berhubungan dengan kesehatan dievaluasi dalam dua uji coba klinis (806 pasien:
402; 404) (Ihl et al. 2011a; Herrschaft et al. 2012) menggunakan total skor rata-rata DEMQOL-
PROXY (Smith et al. 2005). Dalam kedua uji coba, peningkatan kualitas hidup berarti secara
signifikan unggul pada pasien dengan EGb 761 dibandingkan dengan plasebo.
Analisis yang dikumpulkan menghasilkan nila i3,42 ±8,76 untuk EGb 761 dan 1,43 ± 7,65
untuk pengobatan plasebo. Ini sesuai dengan perbedaan rata-rata yang terstandarisasi sebesar
0,24 (Cohen's D ).Perbedaan rata-rata kuadrat adalah 1,94 (95% CI [0,92;
2,96]; P , 0,001). Perbedaan yang signifikan mendukung EGb 761 (Gambar 5).

Analisis subkelompok

Analisis subkelompok mengungkapkan keunggulan EGb 761 signifikan secara statistik untuk
semua ukuran hasil di ketiga sub kelompok diagnostik (suspek AD, suspek demensia vaskular,
demensia campuran), kecuali kualitas hidup dalam subkelompok VaD yang sangat kecil (Tabel
III).

Analisis responden

Kriteria respon dipilih atas dasar relevansi klinis dan konsultan ahli yang diterbitkan. Dalam
domain kognitif, peningkatan sebesar 4 poin pada ADAS-cog umumnya dianggap relevan
secara klinis (Rogers et al. 1998). Menurut analisis regresi yang dilakukan oleh Ihl et al. (1999),
perubahan 3-poin dalam SKT sesuai dengan perubahan 3,9 poin dalam ADAS-cog dan dengan
demikian dapat dianggap sebagai perubahan yang relevan secara klinis . Menurut

Gambar 5. Perubahan total skor DEMQOL-PROXY berdasarkan set analisis lengkap (FAS).
 Tabel III. Hasil gabungan untuk subkelompok diagnostik; perubahan
rata-rata dari awal dengan penyimpangan standar ketat; Perbedaan
rata-rata LS (SKT, NPI, DEMQOL-Proxy), perbedaan standar LS
yang standar (GBS-ADL, ADL-IS) atau perbedaan rata-rata standar
(skor total GBS, ADCS-CGIC) dan 95% interval kepercayaan.

EGb (Standar)
Ukuran hasil / 761  N/ (LS) berarti
Placebo N /
Subkelompok Mean / SD Mean / SD selisih / 95% CI

Total skor SKT

Kemungkinan AD 279 2 1,86 3.11 281 2 0,41 3.41 2 1,50 [ 2 2,03; 2 0,98]
Kemungkinan
VaD 188 2 2,42 2.79 186 0,07 3.18 2 2,60 [ 2 3.20; 2 2,00]
Tipe campuran 329 2 2,52 3.35 335 2 0,16 3,69 2 2,35 [ 2 2.88; 2 1,82]
Nilai total NPI
Kemungkinan AD 279 2 4,50 6,62 281 2 0,65 7,32 2 3.72 [ 2 4,81; 2 2,62]
Kemungkinan
VaD 188 2 5,01 6.64 186 2 0,27 6,85 2 4,84 [ 2 6.21; 2 3.46]
Tipe campuran 329 2 4,26 6.47 335 2 1,00 6,66 2 3.37 [ 2 4,34; 2 2.39]
NPI caregiver
distress score
Kemungkinan AD 279 2 2.20 4.30 281 2 0,32 4.43 2 1,84 [ 2 2,52; 2 1,17]
Kemungkinan
VaD 188 2 3,57 4,52 186 2 0,12 3,86 2 3,36 [ 2 4,19; 2 2,54]
Tipe campuran 329 2 2,48 4.44 335 2 0,45 3.63 2 2.11 [ 2 2,68; 2 1,53]
Skor ADL
Kemungkinan AD 279 2 0,05 1,35 281 0,22 1,31 2 0,35 [ 2 0,51; 2 0,19]
Kemungkinan
VaD 188 2 1,21 2.37 186 0,49 2,36 2 0,80 [ 2 1,02; 2 0,57]
Tipe campuran 329 2 0,58 1.86 335 0,26 1,52 2 0,61 [ 2 0,75; 2 0,46]
Penilaian Global
Klinis
Kemungkinan AD 278 1,07 5.97 278 2,73 5.59 2 0,52 [ 2 0,69; 2 0,36]
Kemungkinan
VaD 188 2 4.79 9.18 184 3.12 7.27 2 1.08 [ 2 1,30; 2 0,86]
Tipe campuran 327 2 1,12 8.10 335 2.97 5,43 2 0,77 [ 2 0,92; 2 0,61]
DEMQOL-Proxy
Kemungkinan AD 171 3,40 8.83 158 0,27 7.00 2,40 [0,85; 3,95]
Kemungkinan
VaD 59 3.31 9.17 54 2,63 7.65 0,74 [ 2 2,17; 3,64]
Tipe campuran 172 3.48 8.60 192 2,06 8.05 1,90 [0,36; 3,44]

konsensus ahli, peningkatan sebesar 4 poin dalam skor total NPI dianggap relevan secara klinis
(Mega et al. 1999). Mengenai aktivitas kehidupan sehari-hari, setiap perbaikan yang dirasakan
oleh pengasuh atau pengamat lain setelah 5-6 bulan secara klinis relevan, setidaknya pada
pasien dengan tipe demensia progresif alami, seperti AD. Demikian pula, setiap perbaikan
setelah 5-6 bulan dalam kondisi pasien yang dirasakan oleh seorang dokter tidak terlibat dalam
perawatan pasien dan tidak mengetahui hasil tes dan skala penilaian dapat dianggap sebagai
relevan secara klinis. Mengenai skala peringkat global terstruktur (skor total GBS), tidak ada
kriteria relevansi yang diterima secara umum. Oleh karena itu, peningkatan sekitar 25% (8
poin) dipilih sebagai kriteria respons

karena lompatan ini berhubungan dengan perubahan baik dari gangguan sedang hingga ringan
atau dari ringan atau tidak ada gangguan dalam empat dari dua belas fungsi kognitif.

Hasil analisis responden ditunjukkan pada Tabel IV. Keunggulan yang signifikan secara
statistik dari EGb 761  dibandingkan dengan plasebo dapat didemonstrasikan untuk semua
kriteria respon. NNT berkisar antara 4 hingga 5.

Keamanan dan tolerabilitas

Di empat percobaan, 821 efek samping pada 479 pasien yang memakai EGb 761 dan 998
efek samping pada 488 pasien yang menerima placebo . Sebanyak 18 efek samping serius
dilaporkan pasien yang diobati dengan EGb 761dan 22 efek samping serius
didokumentasikan untuk 20 pasien yang mendapat plasebo (Tabel V). Tidak ada
pengelompokan jenis efek samping pada pasien yang dirawat EGb 761 .

Perbedaan NNT
tanggapan dan
tarif dan 95% 95%
Tanggapan Percobaan N CI CI

Peningkatan SKT $ 3 poin 4 1589 0,25 [0,21; 0,29] 4 [4; 5]

Peningkatan NPI total skor $ 4
poin
Peningkatan GBS-ADL
Peningkatan ADL-IS
Peningkatan total skor
GBS $ 8
Peningkatan ADCS-CGIC
4 1589 0,28 [0,24; 0,33] 4 [4; 5]
2 792 0,24 [0,18; 0,30] 5 [4; 6]
2 806 0,28 [0,22; 0,35] 4 [3; 5]
2 792 0,32 [0,27; 0,38] 4 [3; 4]
2 806 0,30 [0,23; 0,36] 4 [3; 5]

N , jumlah total pasien yang termasuk dalam meta-analisis; CI,

interval kepercayaan; NNT, jumlah yang dibutuhkan untuk
mengobati.

630 A. von Gunten dkk.

Tabel V. Jumlah efek samping yang serius di bawah EGb 761  dan pengobatan plasebo,
masing-masing.
 EGb 761  Placebo
Peristiwa ( n 5 814) ( n 5 814)

Kejang jantung 6 11
Arrhythmia 1 0
Gagal jantung akut 1 0
Caridac arrest 1 0
Hemiparesis 1 1
Hypoesthesia 0 1
Afasia 0 1
Insufisiensi
Vertebrobasilar 1 0
Kecelakaan
serebrovaskular 1 0
Serangan iskemik
transisional 1 0
Stroke iskemik 1 1
Stroke hemoragik 0 1
Ensefalopati vaskular 0 1
Cedera kepala 0 1
Agitasi 0 1
Pneumonia 0 2
Infeksi virus 1 0
Gastritis erosif 1 0
Fraktur femur 0 1
Kanker payudara 1 0
Kanker paru-paru 1 0

.
Pembahasan

Analisis dikumpulkan saat ini memberikan bukti efektivitas ekstrak Ginkgo biloba EGb 761
pada dosis harian 240 mg dalam pengobatan pasien demensia dengan BPSD yang relevan
secara klinis. Perawatan obat aktif secara statistik dan klinis secara signifikan lebih unggul
daripada plasebo dalam meningkatkan fungsi kognitif pasien, BPSD, kemampuan fungsional
dan kondisi keseluruhan. Sebagai akibatnya, beban kerja yang dirasakan oleh orang disekitar
( pengasuh, keluarga, dsb) karena pasien BPSD dapat berkurang.Tingkat efek samping dan
efek samping yang serius tidak berbeda antara EGb 761 dan plasebo.

Perkembangan signifikan EGb 761 terlihat pada tiga dari empat percobaan dan dalam
analisis gabungan, sementara dalam satu percobaan (Nikolova et al. 2013) obat-plasebo
walaupun memberikan perbedaan efek terapi yang baik, namun tidak signifikan secara
statistik. . Pasien dalam uji coba memiliki kondisi patologis menyeluruh yang lebih ringan dan
gangguan ADL, meskipun kemampuan kognitif mereka dinilai oleh SKT dan tingkat
keparahan BPSD mereka mirip dengan pasien yang terdaftar dalam uji coba lainnya. Namun,
ada peningkatan yang cukup besar pada pasien yang diobati dengan plasebo yang meningkat
selama masa studi dan, menurut penulis, cenderung mencerminkan perbaikan lanjutan dalam
perawatan keseluruhan untuk pasien demensia di situs klinis saat studi sedang berjalan.

Analisis dilakukan dengan menggunakan metode standar. Karena uji klinis yang dianalisis
sangat mirip dengan desain studi, pemilihan pasien dan durasi pengobatan, ANCOVA
digunakan untuk membandingkan efek EGb 761 dan plasebo. Peninjauan lainnya telah
dilakukan dalam evaluasi obat dalam neurologi dan psikiatri, termasuk obat anti-demensia,
menggunakan metode yang serupa (Stacey et al 2004;. Gauthier et al 2008;. Beesdo et al 2009.).

Semua penelitian melibatkan pasien dengan AD, VaD atau demensia dengan campuran AD
/ VaD. Para peneliti memberikan alasan, yang menunjukkan bahwa EGb 761 menghambat
keadaan patologi AD dan demensia vaskular (Lang et al. 2013) dan bahwa, terlepas dari
diagnosis klinis yang dikaitkan, dalam studi neuropatologi keadaan patologis campuran lebih
sering ditemukan daripada AD atau VaD sendiri (Matthews et al. 2009; Sch neider et al.
2007). Namun demikian, diagnosis klinis sesuai dengan kriteria yang diterima secara
internasional (NINCDS / ADRDA, NINDS / AIREN) ditetapkan secara prospektif pada
skrining pasien di semua penelitian, yang memungkinkan meta-analisis untuk sub kelompok
diagnostik yang berbeda. Untuk ketiga subkelompok EGb 761 memiliki keunggulan lebih dari
plasebo kecuali pada satu kelompok karena tidak ada hasil yang memiliki efek signifikan pada
kualitas hidup dalam subkelompok VaD. Hal ini dapat disebabkan kurangnya peran statistik
dalam subsampel yang sangat kecil ini, atau disebabkan oleh perbedann kualitas hidup,
misalnya defisit neurologis terkait stroke, dalam VaD.

Sedangkan percobaan sebelumnya (Le Bars et al. 2000, Kanowski dan Hoerr 2003)
menyarankan efek pengobatan EGb 761 yang sedikit lebih kuat pada pasien dengan
dermatitis atopik, gagasan ini tidak didukung oleh analisis pra-uji coba pada pasien dengan
BPSD yang signifikan secara klinis. Kriteria diagnostik DSM-III-R (APA 1987) untuk
demensia multipel infark, yang diterapkan dalam uji coba sebelumnya, dan kriteria NINDS-
AIREN untuk kemungkinan VaD (Román et al. 1993) yang diterapkan pada uji coba
selanjutnya mungkin telah memilih berbagai jenis pasien VaD.
Ukuran efek hampir mencapai maksimal untuk fungsi kognitif, ADL, BPSD (NPI total dan
skor BPSD terkait gangguan pengasuh) dan fungsi global secara keseluruhan , untuk kualitas
hidup hanya memiliki efek minimal. Weinmann dkk. (2010), yang termasuk dalam studi
meta-analisis pada pasien tanpa BPSD yang signifikan secara klinis, melaporkan ukuran efek
yang serupa untuk fungsi kognitif (Cohen D-0,58), tetapi ukuran efek yang jelas lebih kecil
pada Aktivitas sehari-hari (Cohen D -0,32). Alasan perbedaannya adalah bahwa baik
kerusakan kognitif dan BPSD agaknya berkontribusi terhadap penurunan dan perbaikan
Aktivitas sehari-hari di kedua domain.

Perbedaan rata-rata antara kelompok perlakuan dalam hal skor tes dan skor skala biasanya
lebih kecil daripada perbaikan yang dianggap relevan secara klinis, kecuali semua pasien
mencapai perbaikan yang bermakna secara klinis. Oleh karena itu, tingkat tanggapan dan NNT
dihitung untuk menilai kesesuaian klinis dari efek yang signifikan secara statistik. NNT di
bawah 10 dapat menunjukkan perbedaan bermakna antara perawatan (Citrome 2014). Namun,
tingkat keparahan penyakit serta keamanan dan biaya perawatan harus dipertimbangkan. NNT
antara 6 dan 9 umumnya telah dilaporkan untuk uji coba terkontrol plasebo obat psikotropik
(Citrome 2014). Untuk penghambat acetylcholinesterase pada dosis yang direkomendasikan
pada NNT demensia ringan hingga sedang antara 4 dan 13 untuk respon kognitif dan antara 5
dan 12 untuk perbaikan global telah dilaporkan berdasarkan kriteria respon yang sama
(Livingston dan Katona 2000; Lanctôt et al. 2003 ). NNTs 4 dan 5 seperti yang ditemukan
untuk EGb 761 karena itu dapat dianggap sebagai bermakna secara klinis. Disarankan, tetap
membandingkan NNT untuk obat yang berbeda jika data tidak berasal dari uji coba Dari
catatan, hanya pasien dengan skor BPSD 6 atau lebih tinggi pada NPI 12-item yang terlibat
dalam uji coba ini. Skor total 6 atau lebih tinggi telah diprogram sebagai indikasi "gangguan
sedang hingga berat" (Lyketsos et al. 2000), yang mungkin dianggap relevan secara klinis.
Dengan tingkat prevalensi BPSD hingga 87% pada pasien demensia dalam penelitian berbasis
komunitas (Steinberg et al. 2008) dan 97% pada pasien demensia klinik memori (Van der
Mussele et al. 2013), hasil studi tampaknya berlaku untuk sebagian besar pasien dengan
demensia.
Efek positif EGb 761 pada BPSD dan BPSD terkait dengan pengasuh, khususnya, patut
dipertimbangkan. BPSD sering membuat individu yang merawat pasien merasa kesulitan dan
terkendala dibandingkan merawat pasien dengan gangguan kognitif. Meskipun EGb 761
secara signifikan mengurangi keluhan pengasuh terkait BPSD, studi yang dipertimbangkan
dalam analisis yang dikumpulkan ini tidak menilai kemungkinan penundaan penempatan
panti jompo (Gilley et al. 2004; de Vugt dkk. 2005).
Nilai NPI rata-rata pasien dalam uji coba yang disertakan berada dalam kisaran yang
biasanya dilaporkan dari percobaan rawat jalan, yaitu antara 10 dan 24 (Rodda dkk. 2009;
Lockhart dkk. 2011), dan lebih tinggi daripada di kohor berbasis masyarakat (Lyketsos et al.
2000; Tatsch dkk. 2006). Apakah temuan kami dapat digunakan untuk pasien dengan BPSD
yang sangat berat masih belum pasti. Analisis yang dilaporkan oleh Ihl et al. (2010)
menunjukkan bahwa manfaat pengobatan meningkat dengan meningkatnya keparahan BPSD,
setidaknya hingga nilai total NPI sekitar 35. Namun, tidak ada uji coba pada pasien EGb 761
dengan BPSD berat.
Secara keseluruhan, analisis yang dikumpulkan saat ini menunjukkan bahwa Ginkgo biloba
yang diekstrak menjadi EGb 761 aman dan cukup efektif dalam pengobatan pasien rawat
jalan yang menderita demensia dengan gejala perilaku dan psikologis ringan hingga sedang
Ucapan terima kasih

Tidak ada

Statement of Interest

Armin von Gunten telah ikut serta dalam roundtable symposium, dan mendapat honorarium
yg diorganisir oleh, Dr. Willmar Schwabe GmbH & Co. KG. Karl Überla menyediakan saran
metodologi dan mendapat honor dari Dr. Willmar Schwabe GmbH & Co. KG; Sandra
Schlaefke merupakan pegawai Dr. Willmar Schwabe GmbH & Co. KG yang menerima gaji..