JOURNAL READING

Clopidogrel dengan Aspirin Terhadap Stroke Minor Akut atau Transient

Iskemik Attack

Oleh:
Willy Agung Rustyawan
012096046

Pembimbing:
Dr. Hamidah, Sp.S, M.si.Med.

KEPANITERAAN KLINIK ILMU PENYAKIT SARAF

DI RSUD SUNAN KALI JAGA DEMAK
FAKULTAS KEDOKTERAN UNIVERSITAS ISLAM SULTAN AGUNG
SEMARANG
2013
ABSTRAK
Latar Belakang dan Tujuan. Stroke umumnya terjadi selama beberapa minggu pertama setelah
transient iskemik attack (TIA) atau stroke iskemik minor. Kombinasi terapi dengan clopidogrel
dan aspirin mungkin memberikan perlindungan yang lebih baik terhadap subsequent stroke
daripada menggunakan aspirin saja
Metode. Penelitian ini menggunakan metode acak, double-blind, plasebo-terkontrol yang
dilakukan di 114 pusat di Cina, kami secara acak memilih 5170 pasien dalam waktu 24 jam
setelah onset stroke iskemik ringan atau yang berisiko tinggi terjadinya serangan TIA yang
kemudian diterapi kombinasi dengan clopidogrel dan aspirin (clopidogrel pada dosis awal 300
mg, diikuti 75 mg per hari selama 90 hari, plus aspirin dengan dosis 75 mg per hari selama 21
hari pertama) atau plasebo plus aspirin (75 mg per hari selama 90 hari) . Semua peserta
menerima open-label aspirin dengan dosis ditentukan dokter dari 75 sampai 300 mg pada hari 1.
Hasil primer adalah stroke (iskemik atau hemoragik) yang terjadi selama 90 hari penelitian yang
kemudia ditindaklanjuti untuk diobati dan dianalisis. Perbedaan pengobatan dinilai dengan
menggunakan Cox proportional-hazards model, dengan pusat studi sebagai efek acak.
Hasil. Stroke terjadi pada 8,2% dari pasien dalam kelompok clopidogrel-aspirin, dibandingkan
dengan 11,7% dari mereka pada kelompok aspirin saja (rasio hazard, 0,68; kepercayaan 95%
antar-val, 0,57-0,81, P <0,001). Perdarahan sedang atau berat terjadi pada tujuh pasien (0,3%)
pada kelompok clopidogrel-aspirin dan delapan (0,3%) pada kelompok aspirin saja (P = 0,73),
tingkat stroke hemoragik adalah 0,3% dalam setiap kelompok.
Kesimpulan. Di antara pasien dengan TIA atau stroke ringan yang dapat diobati dalam waktu 24
jam setelah timbulnya gejala, kombinasi clopidogrel dan aspirin lebih baik daripada
menggunakan terapi aspirin saja untuk mengurangi faktor risiko terjadinya stroke pada 90 hari
pertama dan tidak meningkatkan risiko perdarahan.

LATAR BELAKANG
Transient ischemic attack (TIA) dan stroke iskemik minor akut merupakan kejadian
umum yang sering terbaikan. Di China, ada sekitar 3 juta stroke baru setiap tahun, dan sekitar
30% dari mereka adalah strokes iskemik minor. Insiden TIA di Cina belum ditentukan, tapi atas
dasar kejadian di negara lain , mungkin ada lebih dari 2 juta per tahun kasus TIA di Cina. Risiko
tinggi terjadinya stroke lain setelah stroke TIA atau stroke iskemik minor, dengan kira-kira10
sampai 20% pasien mengalami stroke dalam waktu 3 bulan setelah serangan stroke, sebagian
besar stroke ini terjadi dalam 2 hari pertama.
Peran terapi antiplatelet untuk pencegahan stroke sekunder telah terbukti. Bagaimana
mungkin, aspirin adalah satu-satunya agen antiplatelet yang telah dipelajari pada fase akut
stroke, di mana manfaatnya selama ini cukup menonjol. Aspirin dan clopidogrel sinergis
menghambat platelet aggregation, dan terapi ganda ini dapat mengurangi risiko kejadian iskemik
berulang pada pasien dengan syndrome koroner akut, uji coba skala besar pencegahan sekunder
kejadian iskemik setelah stroke belum menunjukkan manfaat dari kombinasi clopidogrel dan
aspirin. Namun, uji coba ini tidak merupakan studi yang pertama, resiko tinggi setelah serangan
stroke, penelitian tersebut memasukkan beberapa pasien dengan stroke dengan keparahan
moderat, dan jika mereka termasuk ada beberapa pasien dengan TIA. Tiga uji coba percontohan
kecil telah menunjukkan kecenderungan menuju manfaat dari terapi kombinasi dan masalah
keamanan minimal pada pasien dengan stroke ringan atau TIA.
Penelitian ini melakukan Clopidogrel in High-Risk Patients with Acute Nondisabling
Cerebrovascuar Events (CHANCE) untuk menguji hipotesis bahwa 3 bulan pengobatan dengan
kombinasi clopidogrel dan aspirin akan mengurangi risiko stroke berulang, dibandingkan dengan
aspirin saja, di antara pasien dengan akut TIA yang berisiko tinggi atau stroke iskemik kecil.

METODE

STUDI PENGAWASAN
Kami melakukan penelitian ini sesuai dengan rencana analisis protocol dan statistik, yang
tersedia di pasaran dengan teks lengkap artikel ini di NEJM.org. Penelitian ini dirancang oleh
tiga penulis dan diawasi oleh komite eksekutif, yang memiliki akses penuh ke data.
Pengumpulan data dan entri yang dilakukan oleh staf di Pengadilan Tiantan Klinis dan Pusat
Penelitian Stroke, dimana analisis data dilakukan. Salah satu penulis memiliki akses penuh ke
database independen untuk pertanyaan tentang analisis. Semua anggota-anggota komite
penulisan berkontribusi dan menyetujui rancangan awal naskah ini, yang disiapkan tanpa
bantuan editorial profesional. Para penulis pertama dan terakhir membuat keputusan untuk
mengirimkan naskah untuk di terbitkan. Semua penulis bertanggung jawab atas akurasi dan
kelengkapan data dan kesetiaan laporan ini kepada protokol penelitian. Tidak ada perjanjian
kerahasiaan antara sponsor penelitian (Departemen Ilmu dan Teknologi Republik Rakyat Cina)
dan para peneliti. Tidak ada dukungan komersial untuk penelitian ini.
Semua peserta atau kuasa mereka yang sah disediakan secara tertulis informed consent. Protokol
CHANCE telah disetujui oleh komite etika di setiap pusat penelitian. Clopidogrel dan placebo-
matching yang dibeli dari Sanofi-Aventis, yang tidak memiliki peran lain dalam studi ini.

STUDI POPULASI
Pasien yang memenuhi kriteria inklusi yaitu yang memenuhi syarat berikut: usia 40 tahun atau
lebih tua, diagnosis stroke akut ringan iskemik atau TIA, dan kemampuan untuk mengkonsumsi
obat studi dalam waktu 24 jam setelah onset gejala, yang didefinisikan sebagai titik di mana
Pasien melaporkan tidak lagi berada dalam kondisi normal. Stroke ringan akut didefinisikan
dengan skor 3 atau kurang pada saat pengacakan di National Institutes of Health Stroke Scale
(NIHSS, skor berkisar dari 0 hingga 42, dengan skor yang lebih tinggi menunjukkan defisit yang
lebih besar). TIA didefinisikan sebagai iskemia otak fokal dengan pemulihan gejala dalam waktu
24 jam setelah onset ditambah moderat untuk risiko tinggi kekambuhan stroke (didefinisikan
sebagai skor ≥ 4 pada saat pengacakan pada ABCD, risiko Stroke dinilai atas dasar usia, tekanan
darah, gambaran klinis, durasi TIA, dan ada tidaknya diabetes, rentang skor 0-7, dengan skor
yang lebih tinggi menunjukkan risiko jangka pendek yang lebih besar).
Semua pasien dengan kemungkinan terjadinya serangan neurologis klinis selama masa follow-up
menjalani computed tomography (CT) atau magnetic resonance imaging (MRI) kepala. Pasien
diekslusi jika mereka memiliki salah satu dari kadaan berikut: perdarahan, kondisi lain, seperti
malformasi pembuluh darah, tumor, abses, atau penyakit otak nonischemic utama lainnya, gejala
sensorik (misalnya, mati rasa), perubahan visual, pusing atau vertigo tanpa bukti infark akut pada
awal CT atau MRI kepala, skor lebih dari 2 pada skala dari Ranking (skor berkisar dari 0 [tidak
ada gejala] sampai 6 [kematian]) segera sebelum terjadinya stroke iskemik indeks atau TIA,
menunjukkan cacat sedang atau buruk pada awal; skor NIHSS dari 4 atau lebih pada
pengacakan, sebuah indikasi yang jelas untuk terapi antikoagulasi (jantung diduga dari embolus,
seperti atrial fibrilasi atau prostetik katup jantung) atau kontraindikasi terhadap clopidogrel atau
aspirin; riwayat perdarahan intrakranial, persyaratan diantisipasi untuk jangka panjang obat
antiplatelet nonstudy atau obat antiinflamasi nonsteroid yang mempengaruhi fungsi trombosit,
terapi heparin atau terapi antikoagulan oral dalam waktu 10 hari sebelum pengacakan,
perdarahan gastrointestinal atau operasi besar dalam 3 bulan sebelumnya, revaskularisasi
direncanakan atau kemungkinan (setiap operasi angioplasti atau pembuluh darah) dalam waktu 3
bulan setelah pemutaran (jika terindikasi secara klinis, pencitraan pembuluh darah itu harus
dilakukan sebelum pengacakan, bila memungkinkan), operasi direncanakan atau pengobatan
intervensi yang membutuhkan penghentian obat studi, TIA atau minor stroke yang disebabkan
oleh angiography atau operasi, atau kondisi hidup bersama kardiovaskular yang tidak parah,
dengan harapan hidup kurang dari 3 bulan. Wanita usia subur yang tidak sedang kontrasepsi dan
tidak memiliki tes kehamilan negatif yang didokumentasikan dan pasien yang menerima obat
yang diteliti atau perangkat lain juga dikecualikan (lihat Tabel S1 di Lampiran Tambahan,
tersedia di NEJM.org). Tidak ada pasien yang dilibatkan dalam penelitian ini diobati dengan
trombolisis sekitar waktu pengacakan

STUDI DESAIN
CHANCE menggunakan metode penelitian secara acak, double blind, uji klinis plasebo yang
terkontrol dilakukan di 114 pusat klinis di Cina, rincian alasan untuk studi dan desain telah
diterbitkan sebelumnya. Pasien yang memenuhi kriteria secara acak ditugaskan untuk salah satu
dari dua kelompok perlakuan dengan metode double blind , double-dummy design. Situs
penyidik dipanggil ke sebuah sistem otomatis yang secara acak diberi nomor sesuai dengan obat
yang disimpan di lokasi penelitian, dan obat-obatan dalam kit itu diberikan kepada pasien.
Kedua kelompok menerima aspirin secara open-label pada hari 1 (dengan dosis mulai dari 75
sampai 300 mg, pada kebijaksanaan dokter yang merawat). Pasien secara acak ditempatkan pada
kelompok aspirin clopidogrel dengan menerima dosis loading 300 mg clopidogrel pada hari 1,
diikuti dengan dosis 75 mg per hari pada hari ke 2 sampai 90, aspirin dengan dosis 75 mg per
hari diberikan pada hari ke 2 sampai 21 , dan plasebo aspirin pada hari 22 sampai 90. Pasien
secara acak ditempatkan untuk kelompok aspirin yang menerima plasebo versi clopidogrel pada
hari 1 sampai 90 dan aspirin dengan dosis 75 mg per hari pada hari ke 2 sampai 90. Pengacakan
itu bertingkat menurut pusat klinis dan interval antara onset gejala dan pendaftaran (<12 jam vs
12 sampai 24 jam). Tujuan utama adalah untuk menilai efek dari dua rejimen pengobatan pada
kejadian stroke dalam 90 hari pertama setelah stroke ringan akut atau berisiko tinggi TIA.

HASIL STUDI
Hasil efikasi primer adalah kejadian stroke yang baru (iskemik atau hemoragik) 90 hari. Stroke
iskemik didefinisikan sebagai infark fokal akut otak atau retina dengan salah satu dari berikut:
tiba-tiba mengalami defisit neurologis fokal baru, dengan bukti klinis atau pencitraan infark
berlangsung 24 jam atau lebih dan tidak disebabkan penyebab nonischemic (yaitu , tidak terkait
dengan infeksi otak, trauma, tumor, kejang, penyakit metabolik yang parah, atau penyakit
neurologis degeneratif), defisit neurologis fokal baru berlangsung selama kurang dari 24 jam dan
tidak disebabkan penyebab nonischemic tapi disertai bukti neuroimaging infark otak yang baru,
atau tedapat defisit neurologis fokal yang memburuk secara cepat dan berlangsung lebih dari 24
jam dan tidak disebabkan penyebab nonischemic, disertai dengan perubahan iskemik baru pada
MRI atau CT Scan dari otak dan jelas berbeda dari iskemik indeks. Stroke Hemoragik
didefinisikan sebagai ekstravasasi akut darah ke parenkim otak atau ruang subarachnoid dengan
terkait gejala neurologis. Stroke berulang yang dianggap jika skor pada skala Rankin adalah 2
atau lebih.
Hasil keselamatan utama adalah pendarahan yang moderat sampai yang parah, menurut
Pemanfaatan Global Streptokinase dan Jaringan Plasmino gen Activator untuk Arteri Koroner
Occluded (GUSTO) definition. Perdarahan berat didefinisikan sebagai perdarahan fatal atau
perdarahan intrakranial atau perdarahan lain yang menyebabkan penyesuaian hemodinamik yang
mana diperlukan darah atau cairan pengganti, dukungan inotropik, atau intervensi bedah.
Perdarahan moderat didefinisikan sebagai perdarahan yang dibutuhkan transfusi darah tetapi
tidak menyebabkan penyesuaian hemodinamik membutuhkan intervensi.
Hasil sekunder yang bermakna ialah meliputi gangguan vaskular yang baru (stroke iskemik,
stroke hemoragik, infark miokard, atau kematian vaskular), dianalisis sebagai hasil komposit dan
juga sebagai hasil individu. Kematian akibat penyakit pembuluh darah didefinisikan sebagai
kematian akibat stroke (iskemik atau hemoragik), perdarahan sistemik, infark miokard, gagal
jantung kongestif, emboli paru, kematian mendadak, atau aritmia. Hasil efikasi juga dianalisis
menurut subkelompok yag ditentukan.
Semua melaporkan efikasi dan hasil yang dikonfirmasi oleh panitia sentral yang menyadari tugas
kelompok penelitian ini. Para anggota komite diklasifikasikan subtipe stroke iskemik
berdasarkan studi diagnostik yang tersedia. Sebuah data dan keamanan Dewan Pengawas yang
anggotanya dipilih oleh sponsor berada di tempat untuk memastikan keselamatan pasien selama
penelitian, dengan penilaian periodik baku keselamatan dan aturan berhenti.
ANALISIS STATISTIK
Kami menghitung bahwa terdapat sampel 5100 pasien akan memberikan 90% nilai untuk
mendeteksi pengurangan risiko relatif dari 22% pada kelompok aspirin clopidogrel, dengan tipe
a two-sided type 1 error sebesar 0,05, dengan asumsi tingkat kejadian dari 14% pada kelompok
aspirin dan tingkat keseluruhan 5% dari penarikan (didefinisikan sebagai ketidakpatuhan obat) .
Tidak ada pasien mengundurkan diri antara waktu pengacakan dan pemberian dosis pertama obat
pada studi ini, semua analisis didasarkan pada populasi pasien yang mengalami pengacakan.
Kami membandingkan karakteristik dasar dari pasien dalam dua kelompok . Proporsi digunakan
untuk variabel kategori, dan median dengan range interkuartil digunakan untuk variabel
kontinyu. Waktu untuk pengacakan dihitung sebagai rata-rata kelompok. Perbedaan antara kedua
kelompok dalam tingkat stroke (iskemik atau hemoragik) selama 90 hari dinilai dengan
menggunakan model cox proportional-hazards, dengan pusat studi dikumpulkan (≥ 20 pasien)
sebagai efek acak.
Hazard rasio dengan interval kepercayaan 95% dilaporkan. Ketika ada beberapa kejadian dari
jenis yang sama, waktu untuk kejadian yang pertama digunakan dalam penelitian. Data dari
pasien yang tidak memiliki kegiatan selama studi disensor pada saat pemutusan studi atau
kematian. Kami menggunakan pendekatan ini untuk memaksimalkan informasi tergantung waktu
dalam penelitian untuk tetap menjaga kemudahan interpretasi risiko. Untuk masing-masing
model, asumsi proportionalhazards dinilai dengan menguji interaksi antara perlakuan dan waktu.
Selain itu, kami menilai apakah efek pengobatan berbeda dalam beberapa prespecified sub-
kelompok dengan menguji pengobatan oleh pengaruh interaksi subkelompok dengan
menggunakan model Cox. Semua uji menggunakan tipe two-sided, dan nilai P 0,05 dianggap
untuk menunjukkan signifikansi statistik. Semua analisa statistik dilakukan dengan
menggunakan software SAS, versi 9.0 (SAS Institute)

HASIL
STUDI PASIEN DAN FOLLOW-UP
Antara Oktober 2009 dan Juli 2012, total 41.561 pasien dengan stroke atau TIA yang dilaporkan
di 114 tempat klinis, 5170 pasien yang terdaftar, dengan 2584 secara acak ditempatkan untuk
kelompok aspirin clopidogrel dan 2586 untuk kelompok aspirin. Alasan paling umum untuk
kriteria ekslusi yang tertunda presentasi sebesar (26,4% pasien yang disaring), stroke yang
sedang atau berat (10,4%), perdarahan intrakranial (7,0%), risiko rendah TIA, didefinisikan
sebagai skor <4 pada ABCD2 (6,5% ), atau kontraindikasi terhadap clopidogrel atau aspirin
(6,0%) (Gambar S3 dalam Lampiran Tambahan). Kedua kelompok yang seimbang mengenai
karakteristik dasar (Tabel 1).
Usia rata-rata adalah 62 tahun, dan 33,8% dari pasien adalah perempuan. Sebanyak 65,7% dari
pasien memiliki riwayat hipertensi, 21,1% menderita diabetes, dan 43,0% adalah perokok atau
mantan perokok. Waktu rata-rata dari awal kualifikasi stroke ringan atau TIA pengacakan adalah
13 jam. Kejadian indeks TIA pada 1445 pasien (27,9%). Sebanyak 36 pasien (0,7%) 20 pada
kelompok aspirin clopidogrel dan 16 pada kelompok aspirin keluar dari follow-up, 165 pasien
(6,4%) pada kelompok aspirin clopidogrel dan 146 (5,6%) pada kelompok aspirin dihentikan
pemberian obat sebelum akhir penelitian

PRIMARY HASIL
Stroke terjadi pada 212 pasien (8,2%) pada kelompok aspirin clopidogrel, dibandingkan dengan
303 pasien (11,7%) pada kelompok aspirin (rasio hazard, 0,68; 95% confidence interval [CI],
0,57-0,81, P <0,001) (Tabel 2 dan Gambar. 1). Stroke fatal terjadi pada 135 pasien (5,2%) pada
kelompok aspirin clopidogrel dan 177 (6,8%) pada kelompok aspirin (rasio hazard, 0,75, 95%
CI, 0,60-0,94, P = 0,01). Stroke iskemik terjadi pada 204 pasien (7,9%) pada kelompok aspirin
clopidogrel dan 295 (11,4%) pada kelompok aspirin (rasio hazard, 0,67, 95% CI, 0,56-0,81, P
<0,001). Stroke hemoragik terjadi pada 8 pasien di masing-masing kelompok studi dua (0,3%
masing-masing kelompok).

KUNCI HASIL EFIKASI SEKUNDER DAN LAINNYA

Komposit hasil dari kejadian vaskular yang terjadi pada 216 pasien (8,4%) pada kelompok
aspirin clopidogrel, dibandingkan dengan 307 pasien (11,9%) pada kelompok aspirin (rasio
hazard, 0,69, 95% CI, 0,58-0,82, P <0,001) (Tabel 2, dan Gambar. S4 dalam Lampiran
Tambahan). Kematian dari setiap penyebab terjadi pada 0,4% pasien dalam setiap kelompok.
Kematian karena penyakit vaskular (termasuk kematian akibat stroke hemoragik) terjadi pada 6
pasien (0,2%) pada kelompok aspirin clopidogrel dan dalam 5 (0,2%) pada kelompok aspirin.
TIA terjadi pada 39 pasien (1,5%) pada kelompok aspirin clopidogrel dan 47 (1,8%) pada
kelompok aspirin (P = 0,36).

Serangan Hemoragic
Sedang atau perdarahan berat, seperti yang didefinisikan oleh sarana kriteria GUSTO, terjadi
pada tujuh pasien (0,3%) pada kelompok aspirin clopidogrel dan dalam delapan (0,3%) pada
kelompok aspirin (P = 0,73) (Tabel 2). Tingkat kejadian perdarahan adalah 2,3% pada kelompok
aspirin clopidogrel dibandingkan dengan 1,6% pada kelompok aspirin (rasio hazard, 1,41, 95%
CI, 0,95-2,10, P = 0,09) (Tabel 2)

Subkelompok
Penurunan tingkat stroke dan penggabungan kejadian vaskular keduanya dengan clopidogrel dan
aspirin adalah konsisten di semua sub kelompok utama (Gambar 2, dan Gambar. S5 dalam
Lampiran Tambahan). Tidak ada interaksi yang signifikan di salah satu 11 subkelompok yang
telah ditetapkan (P> 0,10 untuk semua perbandingan).

Safety
Efek samping terjadi pada proporsi yang sama pasien dalam dua kelompok (5,8% pada
kelompok aspirin clopidogrel dan 5,0% pada kelompok aspirin). Proporsi pasien dengan efek
samping yang serius juga serupa (1,0% dan 0,8% pada aspirin clopidogrel dan kelompok aspirin,
masing-masing) (Tabel S4 dalam Lampiran Tambahan)

DISKUSI
Dalam percobaan skala besar yang melibatkan pasien dengan resiko tinggi TIA atau
stroke iskemik kecil, kami menemukan bahwa penambahan clopidogrel terhadap aspirin dalam
waktu 24 jam setelah onset gejala mengurangi risiko stroke berikutnya dengan 32,0%,
dibandingkan dengan aspirin saja. Angka kejadian selama periode awal ini sangat tinggi, dan
clopidogrel dikaitkan dengan pengurangan risiko absolut dari 3,5 poin persentase, setara dengan
jumlah yang diperlukan untuk mengobati dari 29 pasien untuk mencegah satu stroke selama 90
hari. Kombinasi terapi dengan clopidogrel dan aspirin, dibandingkan dengan aspirin saja, tidak
berhubungan dengan peningkatan insiden perdarahan, meskipun ada kecenderungan
mengkhawatirkan dalam perdarahan keseluruhan ke arah yang lebih kejadian dengan terapi
kombinasi.
 Hasil uji coba kami berbeda dari penelitian lain dari terapi kombinasi dengan clopidogrel
dan aspirin setelah serangan iskemik otak. Satu penjelasan yang mungkin adalah bahwa, tidak
seperti uji coba sebelumnya, penelitian kami menargetkan populasi beresiko sangat tinggi untuk
iskemia berulang dan beresiko rendah untuk perdarahan. Percobaan sebelumnya termasuk pasien
dengan stroke lebih parah dari uji coba kami lakukan, dan mereka tidak mendaftar pasien pada
jam-jam pertama setelah indeks stroke ringan atau TIA, di mana risiko iskemia berulang sangat
tinggi. Hal ini mungkin menjelaskan mengapa uji coba lain tidak menunjukkan penurunan risiko
kejadian iskemik tetapi menunjukkan peningkatan risiko perdarahan.
Dalam penelitian kami, kurva untuk kelangsungan hidup bebas dari stroke sangat curam
dalam beberapa hari pertama, di mana kurva mewakili kelompok perlakuan berbeda secara
dramatis. Selanjutnya, tingkat stroke adalah serupa. Hal ini menunjukkan bahwa persyaratan
untuk pengacakan dalam waktu 24 jam setelah timbulnya gejala, dengan hampir separuh pasien
yang terdaftar dalam waktu 12 jam (dan diperlakukan tak lama kemudian), sangat penting.
Meskipun kita tidak melihat perbedaan relatif dalam hasil efikasi antara pasien yang secara acak
ditempatkan untuk kelompok studi dalam waktu 12 jam dan mereka yang dikelompokan setelah
interval lebih panjang, angka kejadian absolut yang tinggi di antara mereka yang terdaftar dalam
waktu 12 jam. Dalam praktek klinis, pengobatan dengan clopidogrel dan aspirin sesegera
mungkin setelah onset gejala yang kemungkinan akan menghasilkan manfaat absolut terbesar,
karena angka kejadian iskemik yang tertinggi di jam awal setelah gejala muncul.
 Percobaan kami dilakukan sepenuhnya di Cina, negara dengan sekitar 150 sampai 250
kematian dari stroke per 100.000 orang per tahun, yang lima kali lebih tinggi tingkat di Amerika
Serikat. Meskipun alat diagnostik dan terapi yang umum digunakan di Amerika Serikat dan
Eropa tersedia di sebagian besar rumah sakit di China, beberapa pasien tidak mampu
memanfaatkannya. Kegiatan pencegahan sekunder juga kurang ketat di Cina, di mana tingkat
pengobatan hipertensi, diabetes, dan hiperlipidemia yang rendah, seperti yang ditunjukkan pada
kami Populasi penelitian (Tabel S3 dalam Lampiran Tambahan). Selanjutnya, distribusi subtipe
stroke pada China berbeda dengan di negara-negara yang lebih maju, Cina memiliki insiden yang
lebih tinggi terjadinya atherosclerosis arteri intrakranial dan prevalensi yang lebih tinggi
polimorfisme genetik yang mempengaruhi metabolisme clopidogrel. Percobaan The Platelet-
Oriented Inhibition in New TIA and Minor Ischemic Stroke (POINT) (ClinicalTrials.gov nomor,
NCT00991029), yang disponsori oleh National Institutes of Health, yang mirip dengan uji coba
kami, sekarang mendaftarkan pasien di lokasi terutama di Amerika States. Penelitian POINT
adalah menilai dosis clopidogrel yang lebih tinggi (600 mg) dengan waktu yang sempit
(pengobatan dalam waktu 12 jam setelah onset gejala) daripada yang digunakan dalam penelitian
kami.
Beberapa kondisi klinis umum meniru TIA, termasuk kejang, migrain, vertigo perifer,
sinkop, dan cemas. Untuk meminimalkan risiko mendaftarkan pasien dengan TIA yang ragu, kita
mengekslusi semua pasien dengan gejala sensorik, perubahan visual, pusing atau vertigo tanpa
bukti infark akut pada awal CT atau MRI kepala. Selain itu, pendaftaran pasien dengan TIA
terbatas pada mereka dengan skor ABCD2 tinggi (≥ 4) untuk meningkatkan kemungkinan bahwa
TIA benar dan untuk memastikan bahwa kami mendaftarkan pasien yang berisiko tinggi untuk
kejadian iskemik berikutnya. Risiko stroke berikutnya dalam penelitian itu tinggi untuk populasi
pasien ini, menunjukkan bahwa strategi kami berhasil. Temuan kami mungkin tidak berlaku
untuk populasi lain pasien dengan kejadian iskemik.
Sebagai kesimpulan, penelitian kami menunjukkan bahwa di antara pasien dengan TIA
berisiko tinggi atau stroke iskemik ringan yang awalnya terlihat dalam waktu 24 jam setelah
onset gejala, pengobatan dengan clopidogrel plus aspirin selama 21 hari, diikuti dengan
clopidogrel saja untuk total 90 hari, adalah unggul aspirin saja dalam mengurangi risiko kejadian
stroke berikutnya. Kombinasi clopidogrel dengan aspirin tidak menyebabkan pasien
mendapatkan serangan hemoragik yang lebih banyak dibandingkan aspirin saja.