Kecemasan, iritabilitas, dan agitasi sebagai indikator bipolar

mania dengan gejala depresi: analisis post hoc dari dua uji klinis
Trisha Suppes, Jonas Eberhard, Ole Lemming, Allan H. Young dan Roger S. McIntyre

Abstrak
Latar belakang: Gejala kecemasan, iritabilitas, dan agitasi (AIA) adalah lazim di antara
pasien dengan gangguan bipolar I (BD-I) dengan gejala depresi, dan berpotensi dapat
digunakan untuk membantu dokter dalam mengidentifikasi bentuk yang lebih berat dari BD-
I. Menggunakan data dari dua uji klinis, tujuan analisis post hoc ini adalah untuk
menggambarkan fenomenologi bipolar mania dalam hal AIA dan gejala depresi, dan untuk
mengevaluasi pengaruh gejala-gejala ini pada kemungkinan remisi selama pengobatan.
Metode: Pasien dengan episode mania atau campuran BD-I (kriteria Diagnostic and
Statistical Manual of Mental Disorders IV) diacak untuk 3 minggu pengobatan double-blind
dengan asenapine, plasebo, atau olanzapine (komparator aktif). Kecemasan didefinisikan
dengan skor ≥3 sesuai Skala Sindrom Positif dan Negatif pada item ‘ansietas’, iritabilitas
didefinisikan dengan skor ≥4 pada item 'iritabilitas' sesuai Young Mania Rating Scale
(YMRS), dan agitasi didefinisikan dengan skor ≥3 berdasarkan YMRS pada item
‘peningkatan aktivitas motorik-energi’. Gejala depresi didefinisikan dengan skor ≥1 pada tiga
atau lebih Montgomery-Åsberg Depression Rating Scale (MADRS) item individual, atau skor
Total MADRS ≥20.
Hasil: Sebanyak 960 pasien dengan BD-I dianalisis, 665 dengan episode mania dan 295
dengan episode campuran. Pada hasil baseline, 61,4% memiliki kecemasan, 62,4% memiliki
iritabilitas, 76,4% mengalami agitasi, dan 34,0% memiliki ketiga gejala AIA ('AIA berat');
47,3% memiliki tiga atau lebih gejala depresi, dan 13,5% memiliki skor total MADRS ≥20.
Kecemasan, iritabilitas, dan AIA berat (tetapi tidak agitasi) secara statistik lebih signifikan
pada pasien dengan gejala depresi. Pasien dengan kecemasan atau AIA berat pada baseline
secara statistik lebih rendah kemungkinannya untuk mencapai remisi (YMRS total <12).
Secara umum, tingkat remisi lebih tinggi dengan asenapine dan olanzapine dibandingkan
dengan plasebo, terlepas dari AIA basal atau gejala depresi.
Kesimpulan: Penilaian gejala AIA pada bipolar mania dapat memungkinkan dokter untuk
mengidentifikasi pasien dengan gejala depresi yang lebih berat, memungkinkan intervensi
yang tepat. Penilaian dan pemantauan AIA dapat membantu dokter memprediksi pasien mana
yang mungkin lebih sulit diobati dan berisiko membahayakan diri.
Kata kunci: Gangguan bipolar, Manifestasi campuran, Depresi, Kecemasan, Iritabilitas,
Agitasi, Remisi
LATAR BELAKANG
Gangguan Bipolar I (BD-I) adalah penyakit yang terdiri atas lebih dari dua kutub diskrit;
diantaranya episode mania ‘murni’ yang berlebihan dan depresi 'murni', pasien juga dapat
mengalami episode ‘campuran’ di mana berbagai gejala manik dan depresi muncul pada saat
yang bersamaan. Episode campuran dideskripsikan oleh Kraepelin pada baseline abad ke-20,
dan telah dikarakterisasi dengan baik dan secara operasional terbukti dalam 100 tahun
(Kraepelin 1921; Swann dkk. 2013). Edisi keempat Diagnostic and Statistical Manual of
Mental Disorders (DSM-IV) mendefinisikan 'episode campuran' sebagai koeksistensi
simtomatologi penuh episode manik dan depresi - pendekatan restriktif dan kategoris yang
mengabaikan pasien-pasien dengan gejala subsindromal depresif (Vieta dan Valentí 2013;
American Psychiatric Association 1994). Sejak DSM-IV diterbitkan, beberapa penelitian
telah menunjukkan bahwa definisi ini tidak merefleksikan realitas klinis dan bahwa pasien
dengan gangguan bipolar [serta pasien dengan gangguan depresi mayor (MDD)] memiliki
presentasi gejala yang kompleks (Suppes dkk. 2005; Vieta dan Valentí 2013; Targum dan
Nierenberg 2011). Akibatnya, edisi ke-5 DSM (DSM-5) berubah menjadi pendekatan
dimensi untuk diagnosis BD-I (Vieta dan Valentí 2013). DSM-5 menyertakan manifestasi
campuran lebih spesifik berlaku untuk episode mania atau hipomania dengan tiga atau lebih
gejala depresi (atau, alternatifnya, pada episode depresi dengan tiga atau lebih gejala manik)
(American Psychiatric Association 2013). Dalam review grafik retrospektif, pasien dengan
gangguan bipolar tiga kali lebih banyak didiagnosis dengan manifestasi campuran
menggunakan kriteria DSM-5 dibandingkan dengan revisi teks DSM-IV (DSM-IVTR)
kriteria untuk episode campuran (Shim dkk. 2015). Dalam sebuah penelitian observasional,
sekitar setengah dari pasien dengan bipolar DSM-IV tidak memenuhi kriteria untuk bipolar
mania DSM-5, karena persyaratan tambahan peningkatan aktivitas atau tingkat energi
(Machado-Vieira dkk. 2017). Namun, 45% dari pasien ini sekarang memenuhi kriteria DSM-
5 untuk episode depresi mayor dengan manifestasi campuran, menunjukkan nilai dari gejala
campuran lebih spesifik untuk menegakkan diagnosa dalam keseluruhan gangguan mood
(Machado-Vieira dkk. 2017).
Pasien dengan manifestasi campuran BD-I memiliki perjalanan klinis yang lebih buruk
daripada pasien dengan status mania 'murni', karena mereka cenderung mengalami lebih
banyak episode, dan setiap episodenya memiliki durasi yang lebih lama (Swann dkk. 2013).
Mania dengan gejala depresi juga terkait dengan kondisi komorbiditas tingkat tinggi, seperti
gangguan kecemasan dan penyalahgunaan zat (Swann dkk. 2013). Pasien-pasien ini lebih
sulit untuk diobati dan dokter dari pasien yang memenuhi kriteria DSM-5 untuk mania
‘dengan manifestasi campuran’ melaporkan ketidakpuasan pengobatan yang lebih besar
dibandingkan dokter dari pasien tanpa manifestasi campuran (Swann dkk 2013;. Young dan
Eberhard 2015). Selain itu, terdapat risiko bunuh diri yang lebih tinggi di antara pasien
dengan manifestasi campuran; pasien ini lebih mungkin melakukan setidaknya satu usaha
bunuh diri selama masa hidup mereka, dan selama episode mania saat ini, dibandingkan
dengan pasien tanpa manifestasi campuran (Swann dkk. 2013; Young dan Eberhard 2015).
Dengan demikian, adanya gejala depresi selama episode manik menunjukkan bentuk yang
lebih berat dari BD-I.
Gejala yang diamati dalam episode manik dan episode depresi secara mutual tidak
eksklusif, dengan kecemasan, iritabilitas, dan agitasi (AIA), misalnya, yang terjadi pada
mania dan depresi. Karena gejala-gejala tersebut tidak spesifik baik untuk kedua kutub atau
episode, maka gejala AIA tidak termasuk dalam DSM-5 'dengan manifestasi campuran' yang
lebih spesifik (Cassidy 2010; Koukopoulos dkk. 2013). Menurut dokter, gejala AIA
menunjukkan peningkatan prevalensi, dan keparahan yang lebih besar, pada pasien dengan
manifestasi campuran pada BD-I mania dibandingkan dengan tidak memiliki manifestasi
campuran (Young dan Eberhard 2015). Demikian pula, dalam survei online, pasien mania
dengan gejala depresi melaporkan sendiri kombinasi 'kecemasan atau kekhawatiran' dan
'iritabilitas atau agitasi' lebih sering daripada mereka yang tidak mengalami gejala depresi
(Vieta dkk. 2014). Sebuah studi prospektif terbaru dari Stanley Bipolar Network menemukan
peningkatan iritabilitas pada pasien bipolar dengan depresi campuran dibandingkan dengan
depresi murni (Miller dkk. 2016). Karena frekuensi yang tinggi di antara pasien tersebut,
gejala AIA berpotensi digunakan sebagai indikator (meskipun indikator non-spesifik) untuk
membantu dokter dalam mengidentifikasi pasien mania yang dirancukan gejala depresi.
Dengan menggunakan dua data dari penelitian penting, acak, asenapine terkontrol plasebo,
tujuan dari penelitian dengan analisis post hoc saat ini adalah (1) untuk menggambarkan
fenomenologi mania bipolar dalam hal AIA dan gejala depresi, (2) untuk mengevaluasi
apakah adanya AIA dan gejala depresi dapat digunakan untuk memprediksi non-remisi, dan
(3) untuk mengevaluasi efek dari asenapine, plasebo, dan olanzapine di remisi pada pasien
dengan AIA, dan pada pasien dengan gejala depresi.
METODE
Analisis yang digunakan adalah analisis post hoc data tingkat pasien dari dua penelitian 3-
minggu, acak, uji coba terkontrol plasebo asenapine pada pasien dengan BD-I yang
mengalami episode mania akut DSM-IV atau campuran (McIntyre dkk. 2009, 2010).
Olanzapine dimasukkan sebagai komparator aktif.

Desain studi dan pasien

Dua studi utama memiliki desain yang identik, yang telah dijelaskan sebelumnya (McIntyre
dkk. 2009, 2010). Singkatnya, pasien yang memenuhi syarat adalah yang berusia ≥18 tahun
dengan diagnosis BD-I DSM-IV saat ini. Pasien diminta untuk memiliki episode manik atau
campuran yang dimulai pada 3 bulan sebelum skrining, dengan Young Mania Rating Scale
(YMRS; Young dkk. 1978). Skor total ≥20 pada skrining dan baseline, dan riwayat
terdokumentasi dari setidaknya satu episode mood moderat-ke-berat sebelumnya, dengan
atau tanpa manifestasi psikotik. Pasien dieksklusi jika memiliki diagnosis utama selain BD-I,
gangguan psikotik, gangguan bipolar siklus cepat, atau penyalahgunaan zat atau
ketergantungan.
Pasien yang memenuhi syarat memasuki periode placebo run-in (washout) single-blind
hingga 7 hari di pusat terapi rawat inap. Setelah periode run-in, pasien diacak dalam rasio 2:
1: 2 hingga 3 minggu pengobatan double-blind dengan asenapine oral (20 mg pada hari
pertama, feksiblurosa 10 atau 20 mg/hari sesudahnya; dosis dibagi sepanjang pagi dan
malam), plasebo, atau olanzapine (15 mg pada hari 1, dosis fleksibel 5-20 mg sesudahnya,
sekali sehari). Pasien tetap di rawat inap setidaknya selama 7 hari pertama pengobatan,
setelah itu mereka dapat menyelesaikan percobaan sebagai pasien rawat jalan jika dianggap
stabil dan cocok untuk dipulangkan oleh investigator. Benzodiazepin (lorazepam ≤4 mg/hari
untuk agitasi; temazepam ≤30 mg/hari untuk insomnia; atau orang lain dengan usia paruh
baya yang sebanding) diizinkan untuk terapi 7 hari pertama saja.

Penilaian
Dalam dua studi utama, efikasi dinilai menggunakan skala penilaian psikiatrik termasuk
YMRS, versi Clinical Global Impression-Bipolar (CGI-BP; Spearing dkk. 1997; Guy 1976),
Montgomery–Åsberg Depression Rating Scale (MADRS; Montgomery dan Åsberg 1979),
dan Skala Sindrom Positif dan Negatif (PANSS; Kay dkk. 1987). Penilaian YMRS dan CGI-
BP dilakukan saat skrining, baseline, dan Hari 2, 4, 7, 14, dan 21 (atau akhir terapi).
Penilaian MADRS dibuat pada baseline, Hari 7, dan pada Hari 21 atau titik akhir studi.
 Dalam analisis post hoc ini, ada atau tidaknya gejala AIA pada baseline dinilai dengan
menggunakan defenisi berikut. Kecemasan didefinisikan sebagai skor ≥3 ("ringan") pada
item kecemasan PANSS (item G2; kemungkinan skor berkisar dari 1 "tidak ada" hingga 7
"ekstrim"; Kay dkk. 1987). Iritabilitas didefinisikan sebagai skor ≥4 ("mudah marah pada saat
wawancara, episode kemarahan atau gangguan baru-baru ini di bangsal") pada item
iritabilitas YMRS (butir 5; kemungkinan rentang skor dari 0 "tidak ada" hingga 8 "tidak
bersahabat, tidak kooperatif ; wawancara tidak mungkin"; Young dkk. 1978). Agitasi
didefinisikan sebagai skor ≥3 ("energi yang berlebihan, hiperaktif, gelisah [dapat
ditenangkan]") dengan YMRS pada item peningkatan aktivitas motorik-energi (item 2;
kemungkinan rentang skor dari 0 "tidak ada" hingga 4 " eksitasi motorik; hiperaktivitas terus
menerus [tidak dapat ditenangkan]”; Young dkk. 1978). ‘AIA berat’ ditetapkan jika
memenuhi kriteria di atas untuk ketiga gejala AIA.
Dua definisi digunakan, dalam analisis terpisah, untuk mengetahui adanya gejala
depresif pada baseline: (1) skor ≥1 pada tiga atau lebih item MADRS individu; (2) Skor total
MADRS ≥20.
Dua defenisi digunakan, dalam analisis terpisah, untuk remisi YMRS: (1) skor Total
YMRS <12 pada titik akhir (Hari 21); (2) Skor Total YMRS <8 pada titik akhir (Hari 21).
Keamanan dan tolerabilitas dinilai dalam studi utama. (McIntyre dkk. 2009, 2010).

Analisis statistik
Analisis post hoc ini dilakukan pada set analisis lengkap (FAS), yang terdiri dari semua
pasien yang diacak mengambil setidaknya satu dosis obat studi, dan memiliki setidaknya satu
penilaian YMRS pasca-baseline yang valid.
Untuk analisis baseline dari kejadian gejala AIA dikelompokkan berdasarkan jumlah
dan keparahan gejala depresi, perbandingan antar kelompok dibuat menggunakan tes Chi
square. Insiden remisi, dikelompokkan berdasarkan ada atau tidaknya AIA baseline dan
gejala depresi, dianalisis menggunakan dua kriteria— skor total YMRS <12, dan YMRS
Total score <8, pada Hari 21 — juga menggunakan tes Chi square untuk perbandingan antar
kelompok. Karena pengujian berulang, tingkat signifikansi 0,01 ditetapkan dalam analisis
remisi (penyesuaian Bonferroni untuk multiplisitas); tingkat signifikansi 0,05 ditetapkan pada
analisis lain. Catatan kaki tentang perbandingan yang relevan menunjukkan di mana tingkat
signifikansi 0,01.
Parameter AIA yang ditemukan secara statistik sebagai prediktor signifikan dari non-
remisi kemudian diperiksa menggunakan analisis kovarian (ANCOVA), untuk menentukan
efek pengobatan (asenapine, plasebo, atau olanzapine) pada perubahan skor total YMRS dari
waktu ke waktu. Perbandingan antar kelompok dianalisis menggunakan uji t.

HASIL
Disposisi
Di dua studi utama, total 977 pasien diacak dan 976 diobati. FAS terdiri dari 960 pasien (480
dari masing-masing penelitian), dibagi menjadi asenapine (n=372), plasebo (n=197), dan
olanzapine (n=391) pada masing-masing kelompok perlakuan.

Karakteristik baseline: fenomenologi bipolar mania dalam hal AIA dan gejala depresi
Karakteristik demografis dan klinis pasien disajikan pada Tabel 1. Lebih dari separuh pasien
adalah laki-laki, dan mayoritas tidak bekerja. Rasio BD-I episode manik ke campuran sekitar
7: 3. Rata-rata, pasien telah menyampaikan mania sejak baseline (rata-rata [SD] Skor total
YMRS 28,9 [6,2] dan keparahan CGI-BP Mania 4,6 [0,8] —diitandai sakit), dan depresi
ringan (rata-rata [SD] Skor total MADRS 11.3 [7.3] dan keparahan Depresi CGI-BP 2.1 [1.3]
—sakit minimal). Pasien dicocokan pada kelompok perlakuan untuk semua pengukuran.
Secara keseluruhan, 589 pasien (61,4%) memiliki kecemasan pada baseline, 599 pasien
(62,4%) memiliki iritabilitas pada baseline, dan 733 pasien (76,4%) mengalami agitasi pada
baseline. AIA berat (yaitu, adanya ketiga gejala AIA) hadir pada 326 pasien (34,0%).
Proporsi pasien dengan masing-masing gejala AIA, dan ketumpang tindihan antar gejala,
ditunjukkan pada Gambar. 1.
 Mempertimbangkan gejala depresi, 454 pasien (47,3%) memiliki tiga atau lebih gejala
depresi pada baseline berdasarkan masing-masing item MADRS, dan 130 pasien (13,5%)
memiliki Skor total MADRS ≥20.
Gambar 2. menunjukkan hubungan antara gejala depresi dan gejala AIA pada baseline.
Kecemasan dan iritabilitas secara statistik lebih signifikan pada pasien dengan gejala depresi
pada baseline, baik untuk pasien dengan tiga atau lebih gejala depresi individual, dan untuk
pasien dengan skor total MADRS ≥20. Agitasi, sebaliknya, tidak lebih umum pada pasien
dengan gejala depresi pada baseline. Akhirnya, AIA berat (ketiga gejala) secara statistik lebih
signifikan pada pasien dengan gejala depresi pada baseline.
Dapatkah kehadiran AIA dan gejala depresi digunakan untuk memprediksi non-
remisi?
Seperti yang ditunjukkan pada Gambar. 3a, pasien dengan kecemasan pada baseline
secara statistik lebih rendah kemungkinannya untuk mencapai remisi daripada mereka yang
tidak mengalami kecemasan pada baseline, sesuai dengan defisi remisi (Skor total YMRS
<12 dan <8 pada Hari 21). Kehadiran AIA berat pada baseline juga memiliki efek negatif
yang signifikan secara statistik pada remisi, ketika didefinisikan sebagai skor total YMRS
<12. Kehadiran agitasi pada baseline mengurangi kejadian remisi sebesar 8-10% poin, tetapi
tidak signifikan secara statistik. Satu-satunya gejala AIA tanpa efek penting pada remisi
adalah lekas marah.
Seperti yang ditunjukkan pada Gambar. 3b, kehadiran tiga atau lebih gejala depresi
pada baseline mengurangi kejadian remisi sebesar 6–9% poin, tetapi signifikan secara
statistik. Sebaliknya, keberadaan gejala depresi yang ditentukan oleh Skor total MADRS ≥20
tidak memiliki efek penting pada tingkat remisi.
Efek terapi remisi pada pasien dengan AIA dan gejala depresi
Dengan remisi didefinisikan sebagai skor total YMRS <12 pada Hari 21, tingkat remisi lebih
tinggi dengan asenapine dan olanzapine dibandingkan dengan plasebo di antara pasien
dengan kecemasan, iritabilitas, agitasi, atau AIA berat pada baseline, seperti yang
ditunjukkan pada Gambar. 4a. Dengan remisi didefinisikan sebagai skor total YMRS <8 pada
Hari 21, tingkat remisi hanya lebih tinggi dengan asenapine dan olanzapine daripada plasebo
di antara pasien dengan iritabilitas atau agitasi pada baseline. Untuk pasien dengan gejala
depresi pada baseline, tingkat remisi umumnya lebih tinggi dengan asenapine dan olanzapine
dibandingkan dengan plasebo, seperti yang ditunjukkan pada Gambar. 4b. Perbedaan ini tidak
diuji signifikansinya secara statistik.
Karena kecemasan baseline dan AIA berat diidentifikasi sebagai prediktor yang
signifikan secara statistik dari non-remisi (lihat Gambar 3a), analisis stratifikasi menurut
manifestasi ada atau tidak adanya dilakukan, untuk menentukan efek pengobatan terhadap
perubahan skor total YMRS dari waktu ke waktu. Seperti yang ditunjukkan pada Gambar. 5,
asenapine dan olanzapine menghasilkan manfaat statistik yang signifikan pada skor total
YMRS pada sebagian besar titik waktu di antara pasien dengan kecemasan pada baseline
(ukuran efek 21 hari: 0,33 untuk asenapine, dan 0,34 untuk olanzapine). Manfaatnya bahkan
lebih besar di antara pasien tanpa kecemasan pada baseline (ukuran 21 hari efek: 0,76 untuk
asenapine, dan 0,95 untuk olanzapine). Manfaat statistik yang signifikan pada skor total
YMRS juga diamati pada mayoritas titik waktu di antara pasien dengan AIA berat pada
baseline (ukuran efek hari 21: 0,42 untuk asenapine, dan 0,45 untuk olanzapine).
DISKUSI
Analisis post hoc dari dua uji acak terkontrol menunjukkan bahwa gejala kecemasan,
iritabilitas, dan agitasi hadir di sekitar dua pertiga -tiga perempat pasien dengan BD-I mania.
Selain itu, sekitar sepertiga pasien mengalami ketiga gejala AIA. Sementara studi yang
berbeda telah membatasi keberadaan gejala AIA dengan cara yang berbeda, ada kesepakatan
dalam literatur bahwa gejala AIA adalah umum di antara pasien dengan BD-I mania
(Hantouche dkk. 2006; Vieta dkk. 2014; Young dan Eberhard 2015).
Analisis ini juga menunjukkan bahwa setengah dari pasien dengan BD-I mania
memiliki setidaknya tiga gejala depresi, sedangkan kurang dari satu dari tujuh pasien
memiliki skor total MADRS ≥20. Analisis post hoc sebelumnya dalam dataset yang sama
menemukan bahwa 4-34% pasien memenuhi kriteria proksi untuk DSM-5 ‘dengan
manifestasi campuran ' yang lebih spesifik, tergantung pada tingkat keparahan yang
digunakan (McIntyre dkk. 2013a). Secara umum, kejadian gejala depresi di antara pasien
gangguan bipolar dengan mania adalah sekitar 30-40%, meskipun kejadian bervariasi secara
luas sesuai dengan bagaimana gejala depresi tersebut didefinisikan (McElroy dkk. 1992;
Akiskal dkk. 1998; Hantouche dkk. 2006; Azorin dkk. 2009; Vieta dkk. 2014; Young dan
Eberhard 2015; McIntyre dkk. 2015). Dalam studi prospektif pasien dengan bipolar
hipomania, kemungkinan memiliki gejala depresi secara signifikan lebih besar pada wanita
(72%) dibandingkan pria (42%) (Suppes dkk. 2005).
Berkenaan dengan hubungan antara AIA dan gejala depresi, analisis menunjukkan
bahwa kecemasan, iritabilitas, dan kombinasi AIA — tetapi bukan agitasi saja — lebih sering
terjadi pada pasien dengan gejala depresi pada baseline. Hasil ini mereplikasi temuan studi
naturalistik, di mana kecemasan dan iritabilitas lebih umum pada pasien BD-I dengan tiga
atau lebih gejala depresi, dan tidak untuk gejala agitasi (Young dan Eberhard 2015). Dengan
demikian, kecemasan dan iritabilitas, dan kombinasi dari ketiga gejala AIA, berpotensi
digunakan sebagai indikator non-spesifik, atau 'gejala gateway', untuk membantu psikiater
mengidentifikasi bipolar mania dengan gejala depresi (Eberhard dan Weiller 2016). Saat ini,
DSM-5 tidak menyoroti atau membahas gejala AIA di bagian specifer ‘dengan manifestasi
campuran’. Iterasi DSM selanjutnya mungkin ingin mempertimbangkan bagaimana
membahas temuan studi ini dan studi terkait dalam hal spekulan campuran. Sementara
temuan kami tidak definitif, mengingat sifat retrospektif dari analisis dan keterbatasan studi
ini sendiri, yang menyoroti kebutuhan untuk penilaian lebih lanjut dari komponen terbaik
untuk membentuk spekulan campuran bagi edisi DSM-5 mendatang.
 Hasil ini mendukung pentingnya menilai secara hati-hati setiap pasien yang mengalami
kecemasan, iritabilitas, dan agitasi yang signifikan untuk gejala depresi yang mendasari,
terutama selama episode mania atau hipomania. Meskipun praktik rutin untuk mengelola
skala depresi di beberapa keadaan tidak bersifat universal. Kehadiran gejala-gejala ini
mendukung bahwa diperlukan waktu yang tepat untuk meninjau dengan hati-hati apakah
pasien menunjukkan gejala menarik diri yang kurang terlihat yang selanjutnya memberikan
informasi kepada klinisi sehingga dapat mengatasi masalah pasien, seperti menyakiti diri
sendiri. Sebagaimana dicatat dalam artikel terbaru oleh Solé dan rekan (2017) dan konsisten
dengan temuan yang dilaporkan di sini, indikator campuran dapat menjadi kunci untuk
pilihan pengobatan yang tepat dan menangani pencegahan bunuh diri secara efektif (Solé
dkk. 2017).
Yang menarik, sebuah studi percontohan baru-baru ini meneliti penggunaan actigraphy
untuk menilai prediksi keadaan klinis bipolar yang berbeda termasuk mania, depresi, dan
campuran (Scott dkk. 2017). Dalam sampel kecil ini dengan 24 jam observasi, para peneliti
mampu memprediksi dengan akurasi 79% (Scott dkk. 2017). Diharapkan langkah-langkah
obyektif semacam ini dapat membantu memahami, mencegah, dan mengobati gejala
campuran secara lebih efisien.
Adanya kecemasan pada pasien dengan gangguan bipolar sebelumnya telah dikaitkan
dengan waktu yang lebih lama untuk remisi (Feske dkk. 2000). Analisis ini memperluas
pengamatan - menunjukkan bahwa pasien dengan kecemasan atau kombinasi dari ketiga
gejala AIA kurang mungkin untuk mencapai remisi daripada mereka yang tidak memiliki
gejala. Dengan demikian, data ini mendukung gagasan bahwa gejala AIA mengidentifikasi
fenotipe mania yang lebih berat atau rumit yang kurang mungkin untuk berespon terhadap
pengobatan.
Demikian pula, pasien dengan tiga atau lebih gejala depresi kurang mungkin untuk
mencapai remisi, meskipun hasil ini tidak memenuhi kriteria statistik yang signifikan.
Namun, pasien dengan skor total MADRS ≥20 menunjukkan tingkat remisi yang sama
dengan yang di bawah ambang depresi ini. Analisis post hoc sebelumnya dalam dataset yang
sama juga menemukan bahwa tingkat remisi (didefinisikan sebagai skor total YMRS ≤12)
tidak dipengaruhi oleh jumlah atau tingkat keparahan gejala depresi (dengan pengecualian
pasien yang paling depresi berat, yang menunjukkan tingkat penurunan yang lebih tinggi)
(McIntyre dkk. 2013a). Pasien dengan tingkat keparahan yang berat mungkin juga yang
paling responsif terhadap obat yang sedang diteliti; dan dengan demikian kemungkinan besar
menunjukkan tingkat perbaikan yang lebih tinggi.
 Mengenai BD-I (tidak seperti pada MDD) telah ada penyelidikan sebelumnya yang
relatif sedikit yang membahas apakah karakteristik pasien (termasuk AIA) dalam suatu
episode dapat mempengaruhi respon pengobatan dan hasil kesehatan lainnya (Feske dkk.
2000). Analisis terbaru menunjukkan bahwa adanya gejala AIA meningkatkan risiko bunuh
diri yang sudah tinggi di antara pasien dengan BD-I mania dengan gejala depresi (Eberhard
dan Weiller 2016). Selain itu, subtipe depresi bipolar, ditandai dengan kecemasan dan
iritabilitas di antara gejala-gejala lain, berhubungan dengan kemungkinan lebih besar
menerima dukungan keuangan pemerintah, yang menunjukkan bahwa pola gejala ini sangat
ganas (Perich dkk. 2016). Dari sudut pandang klinis, mengingat bahaya yang terkait dengan
AIA, dokter harus secara rutin menyelidiki AIA, dan harus secara sistematis menargetkan
gejala-gejala ini dengan pengobatan. Dalam MDD, misalnya, banyak dokter mempunyai
cadangan antipsikotik penunjang untuk digunakan pada pasien yang mengalami agitasi atau
iritabilitas, di antara gejala lainnya (McIntyre dan Weiller 2015). Selanjutnya, pembaruan
2015 Florida Best Practice Psychotherapeutic Medication Guidelines menyediakan
algoritma yang berbeda untuk pengobatan MDD sesuai dengan ada atau tidak adanya
manifestasi campuran (University of South Florida 2015); pedoman ini merupakan kebutuhan
yang belum terpenuhi untuk BD-I.
Dalam analisis ini, baik asenapine dan olanzapine menunjukkan tingkat remisi yang
lebih tinggi (didefinisikan sebagai skor YMRS <12) daripada plasebo di antara pasien dengan
gejala AIA. Sebuah definisi remisi yang lebih ketat juga dipertimbangkan (skor YMRS <8);
tingkat remisi rendah (<25%) dengan definisi ini tanpa memandang pengobatan,
menunjukkan bahwa ada kesulitan mengurangi gejala ke tingkat remisi selama periode waktu
yang singkat. Asenapin dan olanzapine juga menunjukkan manfaat yang konsisten
dibandingkan dengan plasebo dalam hal perubahan rata-rata baseline pada skor total YMRS
di antara pasien dengan kecemasan dan ketiga gejala AIA. Secara umum, antipsikotik
generasi kedua bersifat efektif dalam pengobatan episode campuran dengan gejala manik
yang dominan, dan telah dijelaskan sebagai pengobatan pilihan dalam pengelolaan gangguan
bipolar eopisode campuran (Muralidharan dkk. 2013; Fagiolini dkk. 2015). Pada fase mania
dengan manifestasi campuran DSM-5, asenapine, aripiprazole, dan olanzapine telah
dievaluasi dan telah menunjukkan efikasi sebagai pilihan pengobatan potensial (McIntyre
dkk. 2013a, b; Tohen dkk. 2014).
Sejalan dengan pertimbangan pilihan pengobatan terbaik, berbagai upaya panduan
untuk pengobatan gangguan bipolar baru-baru ini telah dikembangkan (Stahl dkk. 2017;
Fountoulakis dkk. 2016; Goodwin dkk. 2016) atau dalam revisi, seperti pedoman CANMAT
(Yatham dkk. 2013). Pentingnya hasil yang dilaporkan dalam analisis post hoc ini disorot
sebagai definisi terbaik untuk gejala campuran yang dicari dan pemahaman implikasi untuk
pengobatan dan perjalanan penyakit yang dikembangkan. Sudah jelas dari upaya di masa lalu
dan yang lebih baru dari gejala campuran menandai perjalanan penyakit yang lebih berat,
tetapi kekurangan optimal masih dalam penyelidikan (Swann dkk. 2013; Barbuti dkk. 2017).
Penelitian ini terbatas karena merupakan analisis post hoc dari penelitian yang tidak
dirancang untuk tujuan ini. Secara khusus, karena bersifat studi regulator, pasien dengan
kejadian bunuh diri saat ini atau komorbiditas kompleks dieksklusi dari entri studi, sehingga
membatasi generalisasi. Dalam hal desain studi, peserta adalah pasien rawat inap yang
setidaknya menjalani pengobatan minggu pertama, yang mungkin telah dipilih untuk agitasi.
Hasil penelitian ini mungkin juga dipengaruhi oleh penggunaan benzodiazepin untuk agitasi.
Benzodiazepin tidak diizinkan melampaui hari 7 pengobatan; namun, 131 pasien (13,6%)
dalam FAS menerima satu atau lebih dosis benzodiazepin setelah Hari ke 7. Penggunaan
proksi untuk AIA dan gejala depresi adalah keterbatasan analisis lainnya - terutama untuk
agitasi, yang didasarkan pada item peningkatan aktivitas motorik - energi YMRS karena tidak
ada item agitasi yang tersedia. Karena iritabilitas dan agitasi didasarkan pada item YMRS,
kedua hal tersebut tidak independen sehubungan dengan remisi YMRS. Penting untuk diingat
bahwa proksi ini untuk gejala depresi (MADRS ≥3), dan dengan demikian potensi gejala
campuran, tidak dapat dinilai untuk kriteria Campuran Spesifik DSM-5 dan harus dilihat
sebagai keterbatasan desain penelitian. Akhirnya, analisis ini tidak mengesampingkan
kemungkinan pseudospesifisitas: bahwa AIA dan gejala depresi adalah fenomena diskrit,
yang bersifat tumpang tindih.

KESIMPULAN
Penilaian gejala AIA pada bipolar mania dapat memungkinkan dokter untuk mengidentifikasi
pasien dengan gejala depresi yang lebih berat dan yang mungkin berisiko lebih tinggi untuk
bunuh diri, sehingga memungkinkan intervensi yang tepat. Selain itu, penilaian dan
pemantauan AIA dapat membantu dokter untuk memprediksi pasien mana yang mungkin
lebih sulit diobati.