Awal Mula Mutasi pada Onkogen Selular ras

Onkogen yang ada di dalam sel kanker mungkin dapat diidentifikasi oleh kemampuan
mereka untuk mengubah sel tumbuh dalam situasinya ke keadaan neoplastik dengan cara
eksperimen transfeksi.
Genom pada vertebrata terdiri dari tiga bagian, tetapi mereka erat terkait dengan
protooncegenes ras. c-H-ras dan c-K-ras, yang erat terkait dengan onkogen v-ras dari strain
Harvey dan Kirsten, yang berhubungan dengan virus sarcoma pada tikus. Selanjutnya yang
ketiga, N-ras, yang belum memiliki gen homolog dalam setiap genom retroviralnya. Ketiga ras
protooncegenes selular dikenal untuk mengkodekan GTP-binding protein dengan aktivitas
GTPase. Ketiga ras seluler protoonkogen ini telah terbukti mengalami mutasi terhadap derivative
onkogenik dan dapat dideteksi dengan percobaan transfeksi dengan menggunakan DNA genom,
dari tumor yang diinduksi secara spontan atau karsinogen. O dari kandung kemih manusia
onkogen seluler pertama dikarakterisasi dengan detail berasal dari karsinoma kandung kemih
manusia.
Berbeda dengan banyak onkogen EJ cHras dari kandung kemih manusia yang banyak
mengonsumsi produk proteinnya. Saat ini, kita tidak tahu mengapa perubahan kecil pada
protoon-karsinoma tidak menghasilkan sintesis abnorcogene, gen seluler normal, seharusnya
menghasilkan onkogen yang mampu mengubah sel ke keadaan kanker. Studi terbaru
menunjukkan bahwa sel-sel mal dan sel-sel tumor dari beberapa pasien dengan karsinoma
heterozigot untuk c-H-ras onkogen dan cHras protooncogene. Hasil ini menunjukkan bahwa
onkogen menyebabkan predisposisi, bukan perubahan langsung, ke keadaan kanker. Setelah
karakterisasi c-Hras onkogene yang ada di garis karsinoma kandung kemih Ej manusia, varian
kogenik dari tiga c-ras protoonkogene manusia telah terdeteksi dan dicirikan dalam sejumlah
besar garis sel kanker mamalia yang berbeda Ini telah termasuk sel-sel dari berbagai paru-paru
kolon, payudara, dan tumor kandung kemih plus neuro-blastoma, dan leukemia promvelocytic.
Saat ini, nampaknya bahwa onkogenic derivative mutan dari gen dalam sel kanker akan
memberikan petunjuk penting yang mengarah pada penemuan fungsi celular normal dari
protoonkogenes, sekali lagi menggambarkan kekuatan dari diseksi mutasi. pendekatan saya
menyelidiki proses biologis. Apa pun fungsi-fungsi ini, tampaknya aman untuk menyimpulkan
bahwa produk gen c-ras memainkan peran kunci dalam kontrol pembelahan sel.
Translokasi Breakpoint pada Lokus Protoonkogen
Translokasi (kerusakan dan transfer sebagian kromosom untuk kromosom nonhomolog)
dan penghapusan atau defisiensi (kerusakan atau hilangnya bagian kromosom) melibatkan
kromosom spesifik yang sering terjadi di breakpoint pada posisi yang sama pada kromosom,
yang telah diamati pada jenis tertentu dari sel kanker. Contoh paling terkenal yang disebut
kromosom "Philadelphia", perubahan kromosom 22 yang berupa kehilangan segmen besar dari
lengan panjang. Kromosom abnormal ini telah ditemukan dalam studi hingga 90% dari pasien
yang menderita jenis kanker tertentu yang disebut leukimia myelogenous kronis.
Jenis kanker lain yang secara konsisten (80%) terkait dengan jenis translokasi spesifik
adalah limfoma Burkitt yang merupakan kanker dari antibodi yang memproduksi limfosit B.
Limfoma ini sangat mirip di daerah-daerah tertentu di Afrika dan sering berkembang pada
individu yang terinfeksi Epstein-BarT virus. Translokasi yang diamati dalam sel B pasien dengan
limfoma Burkitt selalu melibatkan kromosom sekitar 8 dan satu dari tiga kromosom (2, 14, dan
gen yang menyandikan rantai antibodi (lihat Bab 1o). Penerjemahan yang melibatkan kromosom
8 dan 14 sejauh ini adalah yang paling umum, kromosom 14 membentuk gen antibodi rantai
berat, limfoma sel B ini umumnya mensekresikan antibodi.

Aktivasi Sisipan pada Protoonkogen

Virus tumor RNA telah diketahui terdiri dari dua jenis distect yaitu virus yang berubah
tajam, seperti virus sarkoma Rous yang membawa onkogen seperti v-src dan virus yang berubah
secara lambat, yang tidak membawa onkogen dan menginduksi perubahan pada bagian
neoplastik yang hanya memperpanjang periode hidupnya.
Cara retrovirus yang tidak membawa onkogen dapat menginduksi perubahan neoplastik
ditunjukkan bahwa virus yang berubah secara lambat sering menginduksi kanker dengan
mengintegrasikan sebagai provirus yang berdekatan dengan protooncogenes ke bagian yang
"diekspresikan", terjadi pengulangan ujung rantai (LTR) pada DNA provirus dari virus tumor
RNA yang mengandung element promoter enhancer yang sangat kuat, dan provirus ini dapat
menyebabkan tingkat kenaikan transkripsi gen yang berdekatan. Misalnya aktivasi retroviral dari
protooncogen seluler yang normal pada limfosit sel B yang disebabkan oleh ALV (avian leucosis
virus). Genom ALV tidak mengandung onkogen. Analisis molekul DNA genomik dalam limfosit
ini menunjukkan bahwa dalam beberapa kasus suatu provirus ALV telah terintegrasi berdekatan
dengan protoonkogen c-myc dan telah mengaktifkan transkripsi dengan cara meningkatkan 30
sampai 100 kali lipat transkripsi dibandingkan dengan sel normal.
L1R proviral sekarang telah dijelaskan. Contoh-contoh ujian awal yang didefinisikan
secara rinci oleh analisis molekuler banyak contoh serupa dari aktivasi gen protoonkogen oleh
penyisipan provirus utuh atau hanya melibatkan protoonkogen c-myc, c-myb, dan c-erbB. Hail
ini menunjukkan bahwa unsur-unsur penambah hadir dalam gen. LTR proviral sering
bertanggung jawab untuk aktivasi transkripsi yang diamati.

Amplifikasi Protoonkogen di dalam Sel Kanker

Suatu mekanisme yang dapat berperan penting untuk meningkatkan produksi gen khusus
di dalam sel yang berupa banyaknya salinan dari gen yang mengkode produk itu, misalnya pada
penambahan yang terjadi secara normal dari proses perkembangan seperti pada peristiwa
penambahan gen rRNA selama oogenesis pada hewan. Penambahan dapat diinduksi melalui
pemilihan untuk meningkatkan toleransi pada inhibitor dari sebuah enzim yang esensial. Oleh
karena itu, fakta tersebut mengindikasikan bahwa protoonkogen yang spesifik sering
ditambahkan pada beberapa tipe dari kanker.
Contoh yang dapat diketahui dari penyebab penambahan gen yang meliputi toleransi dari
pertumbuhan sel hewan pada kultur terhadap racun methotrexate. Methotrexate menghambat
enzim dehidrofolate reduktase yang merupakan sebuah enzim pengakatalisis sebuah tahapan
penting di dalam sintesis TMP. Mothotrexate terikat pada sisi aktif dari dehidrofolate reduktase
yang mencegahnya untuk berikatan dengan substrat yang normal. Jika suatu sel dipilih dengan
cara meningkatkan konsentrasi methotrexate secara bertahap, beberapa sel akan menjadi toleran
melalui penambahan gen yang mengkode dehidrofolate reduktase. Sel yang toleran terhadap
methotrexate mengandung banyak salinan dari gen tersebut dan mensintesis lebih banyak
dehidrofolate reduktase daripada sel yang normal. Hasilnya, mereka dapat mentoleransi
methotrexate pada level yang lebih tinggi tanpa terbunuh.
Beberapa molekul enzim akan mengikat methotrexate dan terjadi penghambatan, namun
molekul enzim yang cukup bebas akan tetap ada untuk membiarkan sel tetap hidup dan tumbuh.
Salinan dari gen reduktase dihydrofolate dalam jalur sel metotreksat-tolerant yang hadir baik
pada kromosom sangat kecil tambahan yang disebut "double minutes" atau DMS atau sebagai
tandem diulang dalam " bomogeneously staining regions " atau HSR yang dinyatakan sebagai
kromosom yang normal dalam genom. Double minutes adalah kromosom cadangan yang
mengandung gen tambahan dan berdekatan pada molekul siruler extra kromosomal dari DNA .
Mereka mengandung molekul siruler extra kromosomal dari DNA yang dikemas dalam
nukleosom dan benang kromatin seperti kromosom yang normal. Kromosom ini kecil terlihat
seperti dua titik kecil di kromosom yang menyebar (sehingga namanya " double minutes ").
Molekul-molekul DNA sirkular dalam kromosom DM terutama dalam replikasi akhir dengan
dua lingkaran DNA masih melekat satu sama lain, ini menjelaskan struktur bipartit mereka.
Molekul DNA pada kromosom DM berkisar pada ukuran 50kb-beratus ratus kb. Unit kromosom
yang mengalami proses amplifikasi sering disebut amplikon. Ukuran amplikon lebih besar
daripada gen yang mengkode enzim target dari obat yang digunakan dalam proses seleksi.
Amplifikasi mungkin tidak terlibat dalam inisiasi onkogenesis, tetapi dapat memberikan dampak
yang terjadi selanjutnya.

Awal mula dari Onkogen Virus

Onkogen retroviral telah berevolusi dari protoonkogen seluler normal. Homolog seluler
onkogen virus tidak mungkin berasal dari provirus retroviral terintegrasi. Protoonkogen selular
mengandung intron, sedangkan onkogen virus adalah ekson tunggal. Retroviral genom RNA, dan
urutan intron dari transkrip RNA protoonkogen keluar untuk disambung selama pemrosesan
RNA. Salinan mRNA dari protoonkogen akan diligasi ke genom RNA retrovirus oleh
mekanisme rekombinasi yang melindungi daerah LTR dari genom virus. Transkripsi balik virus
akan mengkonversi mRNA-virus hibrida RNA menjadi DNA homolog untuk integrasi ke dalam
genom inang.
Virus sarkoma dari monyet yang simbian dengan virus P1 sarkoma kucing kedua
membawa onkogen virus berasal dari protoonkogen c-sis. Dengan membandingkan urutan
nukleotida dari v-onkogen dan homolog c-protoonkogen, bagian yang rusak dan yang bergabung
dalam peristiwa rekombinasi yang memunculkan v-onkogen kadang Seperti cacat virus dapat
mengintegrasikan sebagai provirus, tetapi hanya dapat menghasilkan progeni virus dengan
adanya virus "penolong" yang menyediakan fungsi yang hilang. Retrovirus ini cacat, dimana
partikel fag lambda pentransduksi cacat . Selain itu, kemampuan mereka untuk mentransfer gen
seluler dari satu sel (sel donor) ke sel lain (sel resipien) secara resmi setara dengan transduksi
pada bakteri
Kanker Sebagai Produk Akhir dari Proses Multistep
Mungkin berbagai peristiwa molekuler terlibat dalam perolehan kapasitas proliferasi sel
yang meningkat, dalam kemampuan tumor untuk menyerang masalah yang berdekatan, dan
dalam kapasitas untuk metastasis. Sejauh mana dan dalam peran apa protoonkogen dan onkogen
terlibat dalam proses-proses ini pada manusia tetap ditentukan. Terlepas dari sejauh mana
keterlibatan mereka dalam pembentukan tumor ganas.

Questions-Answers
1. Apakah yang menjadi pembeda peranan antara onkogen dan protoonkogen?
Jawaban: Onkogen berperan pada tahap awal pembentukan tumor. Onkogen memicu
kemungkinan sel normal menjadi sel tumor, yang pada akhirnya dapat menyebabkan kanker.
Protoonkogen berperan pada transduksi sinyal dan eksekusi sinyal mitogen, yang umumnya
dilakukan oleh produk protein yang dihasilkannya. Setelah diaktifkan, proto-onkogen atau
produk yang dihasilkan menjadi penginduksi tumor yang disebut onkogen.