PENGARUH ANTIBIOTIK TERHADAP PERTUMBUHAN PADA ANAK-ANAK DI

NEGARA DENGAN PENDAPATAN RENDAH DAN MENENGAH: SISTEMATIK

REVIEW DAN META-ANALISIS DARI RANDOMISED COTROLLED TRIAL

Abstrak

Tujuan: untuk menentukan apakah terapi dengan antibiotik menyebabkan peningkatan

terhadap pertumbuhan pada anak-anak masa pubertas di negara-negara dengan berpendapatan
rendah dan menengah, untuk menentukan besarnya peningkatan pada pertumbuhan dan untuk
mengidentifikasi faktor yang memperantarai dari efek terapi ini.

Desain: Sistematik review dan metaanalisis

Sumber data: Medline, Embase, Scopus, Randomised cotrolled trial yang berpusat di
Cochrane, dan Web of Science.

Seleksi Penelitian: Randomised cotrolled trial dilakukan di negara-negara dengan

berpendapatan rendah dan menengah yang diberikan obat antibiotik peroral yang diberikan
secara acak dan minimal dan pertumbuhan diukur sebagai hasil. Peserta penelitian berusia 1
bulan sampai 12 bulan. Kontrol yang digunakan adalah plasebo atau intervensi non-
antimikroba.

Hasil: Data dikumpulkan dari 10 Randomised cotrolled trial yang mewakili 4.316 anak,
berbagai antibiotik, indikasi terapi, regimen terapi dan negara-negara. Pada random effect
model, penggunaan antibiotik meningkatkan tinggi badan sebesar 0,04 cm per bulan (95% nilai
kepercayaan 0,00 samoai 0,07) dan berat badan sebesar 23,8 g per bulan (95% interval
kepercayaan 4,3-43,3). Setelah disesuaikan dengan usia, efek pada tinggi badan lebih besar
pada populasi berusia muda dan efek terhadap berat badan lebih benyak ditemukan pada
penelitian di Afrika dibandingkan dengan negara-negara lain.

Kesimpulan: Antibiotik mempunyai efek meningkatkan pertumbuhan pada anak masa pra
pubertas di negara-negara dengan pendapatan rendah dan menengah. Efek ini lebih ditujukan
untuk pertumbuhan ponderal dari pada pertumbuhan linear. Efek pertumbuhan dari
penggunaan antibiotik dapat dimediasi oleh pengobatan infeksi klinis atau subklinis atau
mungkin dengan modulasi mikroba usus. Definisi yang lebih baik mengenai mekanisme yang
mendasari efek ini akan menjadi informasi yang penting dan optimal dan langkah yang baik
untuk mencapai pertumbuhan yang sehat pada populasi yang rentan.

PENDAHULUAN

Gizi kurang pada awal masa kanak-kanak, diartikan dengan rendahnya pertumbuhan linear atau
ponderal, yang terjadi hampir 1/3 dari semua kematian pada anak-anak berusia dibawah 5 tahun
diseluruh dunia. Pertumbuhan linear diukur sebagai tinggi badan atau panjang badan, sebuah
indikator status nutrisi jangka panjang. Anak yang mempunyai tinggi badan menurut usia
berada dibawah lebih dari 2 SD dari nilai rujukan populasi disebut stunted. Pertumbuhan
ponderal dihitung sebagai berat badan yang terlihat sebagai indikator status nutrisi jangka
pendek atau jangka panjang. Anak-anak dengan berat badan menurut umur berada dibawah
lebih dari 2 SD dari nilai rujukan rata-rata populasi termasuk gizi kurang. Gizi kurang dan
stunted, terutama terjadi pada usia 2 tahun pertama kehidupan, mempunyai efek jangka pendek
pada morbiditas dan mortalitas dan memberikan efek jangka panjang pada kognitif, prestasi
pendidikan, dan produktifitas ekonomi sebagai orang dewasa. Fokus perhatian dunia saat ini
adalah untuk mengurangi gizi kurang dan stunting untuk mencapai target kesehatan dunia yang
akan datang. Ketertarikan dalam mengevaluasi tindakan untuk mempromosikan kesehatan
pertumbuhan pada masa kanak-kanak sedang meningkat. Tindakan utama untuk meningkatkan
pertumbuhan pada anak-anak berpusat besar pada suplementasi nutrisi dan pencegahan diare.
Meskipun begitu, pengaruh dari tindakan dalam mengembalikan pertumbuhan yang kurang
pada anak dengan gizi kurang masih rendah. Perbaikan kekurangan gizi pada pertumbuhan
linear merupakan tantangan yang luar biasa pada 2 tahun pertama kehidupan.

Efek pertumbuhan dari penggunaan antibiotik pertama kali diteliti pada hewan pada tahun
1940an. Dosis harian yang rendah pada antibiotik spektrum luas telah diketahui mampu
meningkatkan berat badan rata-rata harian pada binatang ternak sebesar 71%. Penelitian ini
mendorong timbulnya dugaan bahwa memakan hewan yang dipelihara dengan sanitasi dan
kebersihan yang buruk mengganggu pertumbuhan karena paparan kronis terhadap mikroba dan
patogen yang terdapat di lingkungan. Oleh karena itu, penggunaan antibiotik bisa
meningkatkan pertumbuhan.

Pada manusia, terdapat sebuah hubungan antara infeksi dan malnutrisi pada anak-anak terbukti
terdapat didalam teori. Nutrisi yang diperoleh dari makanan dan respon inflmasi di usus juga
dimodifikasi oleh mikroba usus, dimana mikroba ini merupakan sebuah ekosistem yang
penting bagi kesehatan dan nutrisi manusia. Gangguan pada ekosistem mikroba usus melalui
paparan kronis dengan mikroba atau patogen yang terdapat dilingkungan bisa menyebabkan
kerugian pada pertumbuhan anak-anak, dan penelitian ini juga menunjukan bahwa penggunaan
antibiotik juga mempengaruhi jumlah dari kumpulan mikroba di usus. Penggunaan antibiotik
juga menunjukkan sebuah hubungan yang signifikan dengan penambahan tinggi badan dan
berat badan pada anak-anak di beberapa target populasi. Meskipun begitu, hasil penelitian ini
tidak selalu konsisten, dan para peneliti melanjutkan penelitian untuk menginvestigasi
kemungkinan manfaat tambahan dari pengobatan antibiotik terhadap pertumbuhan pada anak-
anak.

Peneliti melakukan review sistematis dari randomised cotrolled trial untuk menentukan apakah
peningkatan pertumbuhan yang terjadi pada anak berusia pra pubertas (1 bulan sampai 12
tahun) yang diterapi dengan antibiotik di negara-negara dengan pendapatan rendah dan
menengah, untuk menentukan besarnya efek peningkatan pada pertumbuhan, dan untuk
mengidentidikasi faktor yang memperatarai dari efek pengobatan ini. Peneliti menduga bahwa
antibiotik mempunyai efek yang positif terhadap rata-rata pertumbuhan tinggi badan dan berat
badan, dan besarnya efek pengobatan tersebut akan dicukupi oleh karakteristik pengobatan
antibiotik, perbedaan populasi penelitian dan kualitas uji coba.

METODE

Strategi Penelitian dan Kriteria Seleksi

Tinjauan ini dilaporkan sesuai dengan PRISMA dan rekomendasi untuk melaporkan meta-
analisis dari data individu pasien. Peneliti mencari data dari Meline (termasuk proses dan sitasi
tidak terindeks lainnya) dan Embase, keduanya menggunakan Ovid, sama halnya dengan
Scopus dan pusat pendaftaran uji coba terkontrol Cochrane sampai 12 Desember 2013. Seorang
pustakawan profesional membantuk untuk mengumpulkan deretan pencarian data.

Peneliti mencari penelitain dengan uji coba acak terkontrol yang dilakukan di negara-negara
dengan pendapatan rendah dan menengah dengan responden berusia 1 bulan sampai 12 tahun
yang diberikan pengobatan antibakteri per oral yang diberikan secara acak atau minimal atau
diberikan kontrol. Tindakan pemberian kontrol menggunakan plasebo, tindakan ini dilakukan
dengan tidak mengetahui efek antimikroba atau tanpa terapi. Peneliti memilih uji coba yang
telah terpublikasi ataupun yang belum, jika pertumbuhan dinilai sebagai hasil. Penelitian
dengan pengobatan antihelminth dieksklusi dari penelitian ini, sejak riview sistematis atas uji
coba semacam itu telah dilakukan.
Peneliti tidak memberikan batasan pada bahasa, tahun publikasi, atau lamanya follow-up , dan
kriteria eksklusi yaitu penelitian quasieksperimen, penelitain observasi, review, dan simulasi.
Peneliti mengeluarkan penelitain tentang neonatus (<1 bulan) sejak pola pertumbuhan selama
periode neonatus, terutama antara bayi prematur, berbeda dari perode paska neonatus. akhirnya
peneliti menentukan uji coba yang tidak memenuhi syarat untuk kriteria inklusi jika keadaan
yang diberikan pengobatan tidak bergantung pada efek antimikroba dari pengobatan antibiotik
(contoh, penggunaan spesifik antibiotik untuk mengurangi intoleransi makanan melalui efek
prokinetik atau untuk meningkatkan fungsi paru-paru melalui efek antiinflamasi).

Dua peneliti (EKG dan SMAJ) secara mandiri menilai judul dan abstrak untuk publikasi yang
memenuhi syarat. Jika kelayakan tidak dapat ditentukan, artikel lengkap diambil dari metode
penyaringan. Dalam upaya untuk menentukan percobaan yang serupa, peneliti menggunakan
Web of Science untuk mencari publikasi yang mengutip penelitian yang disertakan dan peneliti
juga mencatat referensi percobaan yang disertakan dan artikel uji coba yang diidentifikasi.
Ketiga investigator (AJP) menentukan ketidaksesuaian.

ABSTRAKSI DAN ANALISIS DATA

Kualitas penelitian ditentukan oleh penilaian yang melibatkan publikasi mengenai risiko bias
dari prosedur tindakan yang digunakan untuk urutan generasi, alokasi penyembunyian dan
blinding, dan dengan pensensoran informasi atau pelaporan hasil yang selektif menggunakan
sebuah instrumen yang terstandardisasi yang diadaptasi dari buku pedoman Cochrane, Dua
reviewers (EKG dan SMAJ) secara mandiri menilai publikasi yang terlibat. Ketidakcocokan
data diselesaikan dengan konsensus.

Peneliti menghubungi penulis sampai 3 kali melalui email (atau melalui telpon jika email tidak
berhasil) untuk memastikan ketertarikan para penulis penelitian tersebut terhadap kolaborasi
pada riview ini dan untuk meminta data inidividu pasien ketika beberapa data tidak bisa
didapatkan, dua riviewers yang sama secara mandiri mengabstraksi data dengan menggunakan
sebuah bentuk pretest yang sudah terstandardisasi, dan ketidakcocokan data diselesaikan
dengan konsensus. Setiap uji coba, peneliti melakukan abstraksi jumlah partisipan, jumlah data
follow-up yang hilang atau tereksklusi setelah dilakukan pengacakan, rata-rata berat badan dan
tinggi badan awal, dan rata-rata berat badan dan tinggi badan saat follow up selesai. Untuk
pelaporan efek terapi pengobatan, peneliti juga melakukan abstraksi nilai P, interval
kepercayaan, dan standar kesalahan. Dimana rata-rata perubahan pada berat badan atau tinggi
badan pada tiap waktu follow up dilaporkan, peneliti mendapakan kembali informasi yang
sama. Peneliti juga melakukan abstraksi terhadap beberapa uji coba tingkatan karakteristik,
dimana peneliti menentukan sebuah prioritas sebagai faktor perantara yang memungkinkan
dari efek pengobatan antibiotik, intervensi yang bersamaan, lamanya dilakukan follow up, dan
apakah efek terapi disesuaikan untuk ketidakseimbangan pada data dasarnya. Peneliti
menentukan kelas antibiotik yaitu bakteriosidal atau bakteriostatik, dan spektrum antibiotik
spektrum luas atau spektrum sempit. Antibiotik spektrum luas didefinisikan seperti yang
terdapat di dalam teori yaitu antibiotik yang efektif membunuh bakteri gram positif dan bakteri
gram negatif, dan antibiotik spektrum sempit didefinisikan sama seperti yang terdapat diteori
yaitu antibiotik yang efektif membunuh bakteri namun dengan jangkauan terbatas. Risiko bias
dianggap sebagai sumber potensial heterogenitas.

Hasil diperoleh dari rata-rata tinggi badan (cm) atau berat badan (g) pada akhir follow up atau
rata-rata perubahan pada tinggi badan (cm) atau berat badan (g) tiap waktu follow up.
Perbedaan rata-rata antara terapi dan kontrol adalah ukuran efek pengobatan. Peneliti
membandingkan efek terapi dan perbedaannya sebagai efek rata-rata untuk follow up tiap
bulan. Peneliti menganalisis berat badan dan tinggi badan secara terpisah. Ketika peneliti
memberikan tindakan intervensi lebih dari satu terhadap responden, peneliti melakukan
abstraksi data dari responden yang menerima antibiotik ketika sebuah uji coba diberikan
kepada responden untuk menerima lebih dari satu antibiotik, peneliti menggabungkan data dari
kedua pihak untuk menhindari kesalahan analisis.

Peneliti menggabungkan data individu pasien dan jumlah data dengan menggunakan
pendekatan dua langkah. Pada langkah pertama, peneliti memperkirakan efek pengobatan pada
setiap uji coba dengan data individu pasien dengan tujuan untuk menganalisis pengobatan
dengan menggunakan model linear campuran untuk pengacakan penerima terapi dan hubungan
bersambung. Tiap uji coba peneliti mencocokan satu model data dengan data dasar
pertumbuhan, usia, jenis kelamin, lamanya follow up, dan durasi dengan interaksi pengobatan
yang terlibat sebagai kovariat. Pada langkah kedua, penulis menggunakan sebuah model efek
acak untuk mengumpulkan data perkiraan efek pengobatan (diperoleh dari data uji coba
individu pasien yang terpisah pada langkah 1) dengan maksud untuk memperkirakan efek
pengobatan atau terapi yang diabstraksi dari beberapa publikasi dengan data yang terkumpul.

Peneliti menilai statistik heterogenitas dengan menggunakan statistik I2. Heterogenitas dihitung
dengan menggunakan metaregresi berat dan meteanalisis subgrup. Signifikan statistik
dievaluasi dengan nila α<0,05. Peneliti menilai bias publikasi dengan menggunakan tes Egger.
Analisis sensitifitas disajikan dengan 2 cara untuk menentukan kekuatan hasil meta-analisis
terhadap penelitian yang hilang, dan dengan mencocokan model linear campuran terbatas pada
5 uji coba dimana data pasien tersedia.

Uji coba dengan data individu pasien dibentuk dengan menggunakan paket Ime4 dan peneliti
mencocokan semua model meta-analisis dan metaregresi dengan menggunakan paket metafor,
keduanya menggunakan R versi 2.15.1

Hasil

Seleksi penelitian

Melalui pencarian elektronik teridentifikasi sebanyak 4600 catatan.24 catatan

tambahan diidentifikasi melalui Web of Science dan pencarian kembali dari daftar referensi
(gambar 1). Dari jumlah tersebut, sebanyak 190 penelitian diambil dan disaring untuk diperiksa
kelayakannya. Secara keseluruhan, sebanyak 139 penelitian gagal memenuhi setidaknya dua
kriteria seleksi. Sebanyak tiga puluh empat penelitian tambahan dikeluarkan karena gagal
memenuhi salah satu kriteria berikut: tidak ada pemberian antibiotik (n=8), digunakannya
pembanding aktif (n=7), percobaan tidak dilakukan di negara berpenghasilan rendah atau
menengah (n=5), pemberian obat yang tidak diacak (n=5), pertumbuhan tidak diukur atau
dilaporkan (n=4), rentang usia peserta melebihi 12 tahun (n = 2), ulasan artikel (n=2), dan
antibiotik yang diberikan tidak melalui oral (n=1). Hanya sebanyak empat penelitian yang
ditulis dalam bahasa selain bahasa Inggris.Penelitian tersebut diseleksi menggunakan
penerjemah elektronik.

Empat percobaan tambahan dikeluarkan karena penelitian tersebut melaporkan adanya

perbedaan dalam prevalensi stunting atau wasting,64-66 atau melaporkan pertumbuhan
menggunakan metode grid Wetzel. Dari sejumlah penelitian ini, tiga penulis tidak dapat
dihubungi untuk meminta data individual pasien atau data yang tidak termasuk dalam
publikasi,64 66 67 dan pada satu penelitian, data tidak lagi tersedia.65Seorang penulis lain dapat
dihubungi dan memberikan data individual pasien tetapi tidak menyediakan kamus data.
Berhubung publikasi ini tidak melaporkan hasil untuk antibiotik, percobaan ini dikeluarkan.68
Dari kelima uji coba terkontrol acak yang memenuhi syarat yang dikeluarkan karena tidak
mencantumkan laporan mengenai pertumbuhan dalam format yang diinginkan, empat
penelitian melaporkan tidak adanya manfaat pertumbuhan dari penggunaan antibiotik,64-66 68
tetapi hasil tersebut hanya akan mewakili 8% dari total orang jika penelitian tersebut
dimasukkan dan tidak akan banyak mempengaruhi temuan kami. Dua uji coba lain dikeluarkan
karena mereka hanya melaporkan hasil pertumbuhan pada awal dan penulis tidak dapat
dihubungi.69 70

Data yang dipublikasikan tersedia dari lima penelitian,56 58 59 71 72 dan kumpulan data
lengkap untuk data individual pasien diperoleh dari lima penelitian.33-35 57 73Maka sebanyak 10
uji coba terkontrol acak dimasukkan dalam meta-analysis.33-35 56-59 71-73 Hanya data secnidazole
dan plasebo dimasukkan dari penelitianoleh Goto dan rekan,57data metronidazole dan plasebo
dimasukkan dari penelitian oleh Gupta dan rekan,58 dan data metronidazole dan tanpa
intervensi dari penelitian oleh Heikens dan rekan.56

Karakteristik Penelitian

Dari 10 penelitian ini, sembilan penelitian menggunakan plasebo terkontrol dan satu
penelitian menggunakan kontrol tanpa pengobatan. Indikasi untuk pengobatan bervariasi di
berbagaipenelitian dan termasuk malnutrisi (n=4), infeksi Giardia lamblia (n=2), diare dengan
atau tanpa vomitus (n=2), enteropati lingkungan (n=1), dan profilaksis pada anak-anak yang
terinfeksi virus human immunodeficiency (n=1). Percobaan yang paling awal diterbitkan pada
tahun 1953 dan yang terbaru pada tahun 2013. Sebanyak tiga penelitian memberikan suplemen
nutrisi untuk peserta di kedua jenis perlakuan34 56 71 di samping antibiotik atau kontrol (tabel 1).
Hanya tiga penelitian dengan data agregat yang melaporkan jumlah peserta laki-lak (tabel 2).
Sebanyak ua penelitian merekrut anak yang dirawat di rumah sakit, dan keduanya hanya
melaporkan berat badan pasien.33 72

Delapan penelitian melaporkan hasil tinggi badan34 35 56-59 71 73 dan semua penelitian
melaporkan hasil berat badan.33-35 56-59 71-73 Empat penelitian dengan data individual pasien
melaporkan hasil tinggi badan34 35 57 73 dan lima penelitian melaporkan hasil berat badan.33-35 57
73
Bersama-sama percobaan ini menguji sebanyak 1699 pasien kontrol dan 2617 pasien yang
diobati dengan antibiotik, ditindaklanjuti selama rata-rata 268 (SD 266) hari, di tujuh negara.
Usia rata-rata pasien berkisar antara 4 hingga 115 bulan (tabel 2). Rata-rata, peserta penelitian
berada di bawah usia referensi populasi rata-rata standar untuk tinggi badan atau berat badan
pada awal (tabel 1).

Risiko bias
 Hanya satu percobaan59 yang dievaluasi memiliki risiko bias yang tinggi secara
keseluruhan (yaitu ketika semua domain bias dijadikan satu). Hal ini didasarkan pada risiko
tinggi bias sebagai akibat dari pengacakan yang tidak memadai, karena pengobatan secara acak
dialokasikan untuk kelompok anak-anak ditentukan oleh para peneliti; risiko yang tidak jelas
akibatpenutuan alokasi pengobatan yang tidak memadai; dan risiko tinggi dari atrisi diferensial
antara pemberian pengobatan. Lima penelitian digolongkan memiliki risiko bias yang rendah
secara keseluruhan. Penelitian ini memiliki bias yang rendah di semua enam domain bias. 33-35
57 73
Akhirnya, empat penelitian memiliki risiko bias yang tidak jelas untuk secara keseluruhan
karena prosedur yang tidak sepenuhnya dijelaskan.56 58 71 72

Untuk risiko bias karena atrisi, model campuran linier yang cocok untuk limapenelitian
dengan data individual pasien tidak bias oleh hilangnya tindaklanjut pasien (loss to follow up),
asalkan kerugian tersebut tergantung pada tinggi dan berat badan yang diamati. Di antara
penelitian dengan data agregat, hanya Guzman dan rekan59 yang mendapatkan dampak
daripeserta yang keluar dari penelitian.Gupta dan rekan58 melaporkan adanya eksklusi sebelum
pengacakan dilakukan, tetapi melaporkan hasil pada semua 79 peserta yang direkrut pada awal
penelitian.Heikens dan rekan56 melaporkan bahwa peserta yang keluar dari penelitian sebagian
besar terdiri dari peserta yang pindah terlalu jauh dari lokasi penelitian untuk ditindaklanjuti
atau menarik kembali pernyataan persetujuan (9% dan 2% dari total sampel, masing-masing).
Risiko bias yang dikarenakan atrisi tidak dapat dinilai dalam dua penelitian yang tersisa dengan
data agregat karena penulis tidak memberikan data tentang keluarnya peserta selama
penelitian.71 72
Namun, penelitian tersebut hanya menyumbang sebanyak 5,9%71 bobot
mengenai efek pengobatan gabungan untuk tinggi badan, dan 1,2%71 dan 1,4%72mengenai efek
pengobatan gabungan untuk berat badan. Secara keseluruhan, kami tidak merasa bahwa atrisi
menimbulkan risiko bias yang serius dalam analisis kami.

Tes Egger menunjukkan tidak adanya bias publikasi yang signifikan di antara penelitian
yang melaporkan hasil tinggi badan (P = 0,841) atau berat badan (P = 0,391).

Meta-analisis

Model efek acak kami memperkirakan efek pengobatan rata-rata untuk tinggi badan
0,04 cm/bulan (95% confidence interval 0,00 hingga 0,07, gambar 2), dan efek rata-rata untuk
berat badan 23,8 g/bulan (95% confidence interval 4,3 hingga 43,3) dalam pasien anak yang
diobati dengan antibiotic dibandingkan dengan kontrol (gambar 3). Statistik I2 menunjukkan
tingkat statistik heterogenitas yang cukup besar dalam efek pengobatan baik untuk tinggi badan
dan berat badan (84,8% dan 84,4%, masing-masing).

Untuk menilai dampak pengobatan antibiotik pada pertumbuhan pada anak-anak

berusia kurang dari 2 tahun, kami menggunakan pendekatan dua langkah yang sama yang telah
dijelaskan untuk menganalisa data lengkap. Kami menggunakan model data individual pasien
yang dibatasi untuk peserta yang berusia kurang dari 2 tahun33-35 57
dan menggabungkan
perkiraan efek pengobatan ini dengan perkiraan untuk data agregat yang dilaporkan oleh
Heikens dan rekan,56 yang merupakan satu-satunya percobaan dengan data agregat yang
dibatasi untuk kelompok usia tersebut. Hal ini termasuk pengamatan dari sebanyak 833 pasien
kontrol dan 1461 pasien bayi yang diberi obat, ditindaklanjuti untuk rata-rata 169 (SD 152)
hari. Efek pengobatan pada anak-anak ini tidak signifikan secara statistik untuk data tinggi
badan (0,03 cm/bulan, 95% interval kepercayaan −0,05 hingga 0,11) tetapi signifikan untuk
data berat badan (29,6 g/bulan, 95% interval kepercayaan 2,4-56,8), I2 = 47,0% .

Analisis Metaregresi

Hanya wilayah geografis yang secara signifikan menjelaskan variasi dalam efek
pengobatan di semuapenelitian untuk mengamati berat badan (tabel 3). Efek pengobatan adalah
35,6 g/bulan lebih besar rata-rata dalam penelitian yang dilakukan di Afrika (95% confidence
interval12,8-58,3) dibandingkan dengan penelitian yang dilakukan di daerah lain. Tidak ada
moderator yang signifikan secara statistik dari efek pengobatan terhadap tinggi badan yang
diidentifikasi menggunakan analisis bivariat. Kami tidak dapat menyelidiki risiko domain bias
sebagai moderator efek pengobatan karena hanya terdapat satu penelitian yang dievaluasi
memiliki risiko tinggi di domain mana pun. Semua model bivariat termasuk satu moderator
efek perlakuan dan satu hasil (tabel 3).

Durasi pengobatan, wilayah geografis, pengobatan untuk infeksi Giardia lamblia, dan
usia secara statistik menunjukkan hasil yang signifikan sebagai moderator efek pengobatan,
setelah penyesuaian untuk usia rata-rata populasi penelitian (tabel 4). Efek pengobatan
terhadap tinggi badan adalah 0,001 cm/bulan (95% confidence interval−0,002 hingga 0,000)
lebih kecil secara rata-rata dengan setiap peningkatan satu bulan dalam rata-rata usia populasi,
dan rata-rata 0,007 cm/bulan lebih besar dengan setiap hari tambahan dalam pengobatan (0,00
hingga 0,01). Efek pengobatan terhadap berat badan rata-rata 0,5 g/bulan lebih kecil (95%
confidence interval−1,0 hingga −0,1) dengan setiap peningkatan satu bulan dalam usia rata-
rata, 33,2 g/bulan (5,3 hingga 61,2) lebih besar secara rata-rata dalam penelitian yang dilakukan
di Afrika, dan 46,9 g/bulan (−83,2 hingga −10,6) lebih kecil secara rata-rata dalam uji coba di
mana peserta diobati untuk infeksi G lamblia. Dalam model terakhir ini, titik potong nya adalah
sebesar 62,1 g/bulan (95% confidence interval29,3-94,9), di mana hal ini menunjukkan efek
pengobatan yang signifikan dalam penelitian yang tidak mengobati anak-anak untuk infeksi G
lamblia. Semua model yang disesuaikan dengan usia rata-rata termasuk usia rata-rata peserta,
satu moderator efek pengobatan, dan satu hasil (tabel 4).

Analisis Sensitivitas

Hanya penghapusan penelitian oleh Prendergast dan rekan35 dari model efek acak yang
memberikan dampak pada efek rata-rata tinggi badan. Tanpa penelitian ini, efek rata-rata
adalah 0,02 cm/bulan (95% confidence interval−0,01 sampai 0,05), menunjukkan penurunan
sebanyak 50%. Efek pengobatan rata-rata untuk berat badan bergantung kuat pada
pengecualianpenelitian.Juga, dua percobaan merekrut anak-anak yang dirawat di rumah sakit.33
72
Pengecualian secara simultan dari kedua percobaan tidak mengubah efek pengobatan rata-
rata untuk berat badan (21,5 g/bulan, 95% confidence interval2,3 hingga 40,7).Kedua uji coba
ini tidak melaporkan tinggi badan.

Selain itu kami menggunakan model linier campuran untuk menyelidiki apakah
menyesuaikan untuk usia peserta pada tingkat individual (menggunakan penelitian dengan data
individual pasien saja) akan menghasilkan perkiraan yang sama terhadapmoderasi efek
pengobatan seperti yang kami peroleh dengan metaregresi yang disesuaikan untuk usia rata-
rata peserta (tabel 4). Model-model ini termasuk usia dan durasi perawatan, wilayah geografis,
atau pengobatan untuk infeksi G lamblia, bersama dengan istilah interaksi yang sesuai. Hasil
dari model data individual pasien ini konsisten dengan hasil pengukuran metaregresi
menggunakan semua penelitian, dengan pengecualian usia, di mana efek pengobatan terhadap
berat badan meningkat sebanyak 0,8 g/bulan untuk setiap kenaikan satu bulan dalam usia rata-
rata anak.

Analisis subkelompok

Efek pengobatan terhadap berat badan tampak homogen di seluruh pengobatan yang
dilakukan di Afrika menggunakan model efek acak (41,4 g/bulan, 95% confidence
interval31,0-51,7); I2=0,0%. Efek pengobatan rata-rata yang diperkirakan dalam subkelompok
ini identik ketika menggunakan model efek tetap (41,4 g/bulan, 31,0 hingga 51,7).

DISKUSI
Dalam analisis gabungan dari data pasien secara individu dan agregat data dari 10 uji coba
terkontrol secara acak yang dilakukan dalam tujuh negara berpenghasilan rendah dan
menengah, pengobatan antibiotik memiliki efek pengobatan rata-rata positif baik pada tinggi
dan berat badan di anak-anak berusia 1 bulan hingga 12 tahun. Hasil kami menunjukkan bahwa
pertumbuhan efek dari mempromosikan antibiotik lebih penting untuk pertumbuhan yang kuat
daripada untuk pertumbuhan linier, dan bahwa efeknya mungkin menjadi lebih homogen pada
anak-anak yang lebih muda. Analisis dari uji coba dengan data pasien individu menunjukkan
peningkatan efek perawatan yang berat dengan bertambahnya usia dari peserta. Berbeda
dengan hasil model metaregression, yang menyarankan efek yang lebih kecil dengan
bertambahnya usia dari rata-rata. Uji coba dengan data pasien terutama termasuk anak-anak
kurang dari 5 tahun, dimana dua percobaan dengan data agregat direkrut anak-anak yang lebih
tua. Bias tingkat silang mungkin juga sebagian menjelaskan hal ini sebagai sebuah perbedaan.
Meskipun kami tidak membatasi pemilihan studi untuk populasi dengan status gizi tertentu,
anak-anak umumnya di bawah usia rata-rata referensi populasi rujukan untuk tinggi atau berat
badan, mencerminkan spektrum dari stunting dan tidak memperlihatkan gizi buruk yang
terlihat di negara berpenghasilan rendah dan menengah. Efek perawatan berat yang lebih besar
yang kami amati dalam uji coba dilakukan di Afrika mungkin masuk akal dijelaskan oleh tinggi
prevalensi infeksi HIV dan malnutrisi akut yang parah di antara populasi yang termasuk dalam
studi ini. Dua percobaan dilakukan di Afrika termasuk anak-anak yang kekurangan gizi parah
di antaranya semua atau sebagian terinfeksi atau terpapar HIV. Percobaan ketiga juga termasuk
anak-anak dari tinggi yang sama Komunitas prevalensi HIV, meskipun status HIV tidak khusus
dilaporkan. Efek perawatan berat yang lebih kecil kami diamati dalam uji coba mengobati
anak-anak untuk infeksi G lamblia
menyarankan bahwa pertumbuhan mungkin tidak terlalu terpengaruh pada anak-anak yang
diobati dengan antibiotik untuk protozoa spesifik pada infeksi tersebut. Secara keseluruhan,
rata-rata efek perawatan yang kami amati akan sesuai dengan peningkatan 0,1 perkiraan tinggi
untuk skor Z usia dan 0,2 hingga 0,3 peningkatan berat badan untuk skor Z usia lebih dari enam
bulan terinfeksi HIV, terpapar HIV, atau sangat parah populasi malnutrisi di bawah usia 2 tahun
menggunakan Standar pertumbuhan pada Organisasi Kesehatan. Efek perawatan ini Oleh
karena itu merupakan keuntungan pertumbuhan yang relevan secara klinis untuk utama dari
populasi yang paling rentan, dampak jangka panjang dari kekurangan gizi yang paling
mendalam.

KEKUATAN DAN KETERBATASAN PENELITIAN

Dimasukkannya percobaan dengan data pasien pada setiap individu dan keseluruhan data yang
disajikan untuk meningkatkan ketepatan perkiraan gabungan kami, meminimalkan risiko bias
publikasi, dan memungkinkan kami mendefinisikan tinggi dan berat badan dalam
keseragaman, menghindari potensi sumber bias yang melekat dalam menggunakan standar
rata-rata perbedaan. Kami mensintesis data dari 4316 anak-anak, diamati di berbagai antibiotik,
indikasi untuk pengobatan, rejimen pengobatan, dan negara, menyediakan yang pertama
tinjauan komprehensif bukti dari semua uji coba secara acak terkait penggunaan antibiotik
untuk pertumbuhan pada anak-anak di di negara-negara berpenghasilan rendah dan menengah,
dilakukan selama periode 60 tahun. Yang jelas keterbatasan pengumpulan seperangkat uji yang
beragam, dengan statistik Derajat heterogenitas yang besar, adalah kemampuan umum yang
terbatas dari efek rata-rata perawatan. Tidak sepenuhnya jelas yang mana antibiotik atau
rejimen pengobatan dapat diharapkan untuk diproduksi efek pertumbuhan ini pada populasi
lain. Namun, mengumpulkan serangkaian uji coba yang beragam ini memungkinkan
identifikasi yang penting sub-populasi di mana efek pertumbuhan mungkin lebih mendalam
ketika antibiotik spektrum luas digunakan. Namun, karena sejumlah kecil uji coba, kami
memiliki kekuatan terbatas mengidentifikasi moderator efek pengobatan, dan kami tidak dapat
melakukannya untuk menyelidiki sepenuhnya tingkat perancu percobaan dengan multivariabel
model metaregression. Secara khusus, potensi modifikasi pengaruh prevalensi HIV, durasi
pengobatan, kelas antibiotik, intervensi gizi bersamaan, dan studi populasi karakteristik tidak
dapat sepenuhnya dijelaskan. Juga, tingkat silang bias tidak dapat dikesampingkan dalam
analisis metaregression kami moderator efek pengobatan (yang diukur pada tingkat
percobaan); karenanya perawatan harus dilakukan dalam memperluas modifikasi pengobatan
efek ke tingkat individu, khususnya untuk usia. Tes Egger tidak menunjukkan bukti bias
publikasi. Pemutaran dengan hasil pencarian secara hati-hati dan komunikasi dengan
penyelidik terjamin pada identifikasi laporan yang dipublikasikan dan tidak dipublikasikan.
Akhirnya,hanya satu percobaan yang dievaluasi memiliki risiko tinggi untuk bias.

PERBANDINGAN DENGAN PENELITIAN LAINNYA

Alasan yang tepat untuk efek pertumbuhan yang diamati dari antibiotik tetap tidak jelas, tetapi
beberapa mekanisme mungkin terlibat. Infeksi saluran cerna dan gastrointestinal telah
diketahui dikaitkan dengan gizi buruk. Malabsorpsi nutrisi, peningkatan kehilangan nutrisi
selama episode diare, usus peradangan, gangguan fungsi penghalang usus, pengalihan nutrisi
jauh dari pertumbuhan untuk mendukung aktivasi kekebalan tubuh, dan kehilangan nafsu
makan adalah alasan yang mungkin untuk gangguan pertumbuhan selama infection. Antibiotik
dapat meningkatkan pertumbuhan dengan menuntaskan infeksi subklinis dan klinis.
Pemberantasan mikroba itu mengatur rasa lapar endokrin juga dapat berkontribusi terhadap
hasil pertumbuhan dengan antibiotik. Perubahan leptin dan ghrelin tingkat serum pasca makan,
yang keduanya membantu mengatur rasa kenyang, telah terjadi terkait dengan pemberantasan
Helicobacter pylori berikut pada pengobatan antibiotik, meskipun ini mungkin memainkan
peran kurang dalam pengaturan tidak aman pada makanan. Kemungkinan alternatif adalah
perubahan usus mikrobiota oleh antibiotik dapat menghasilkan keuntungan dalam
pertumbuhan. mikrobiota usus mengatur perkembangan kekebalan tubuh dan peradangan di
usus, mempertahankan homeostasis host-mikroba dalam usus, dan memiliki peran penting
dalam pengambilan nutrisi dan penyerapan. Gangguan komposisi mikrobiota usus dihasilkan
dari kolonisasi usus kronis dengan patogen atau pertumbuhan berlebih dari bakteri komensal
di usus kecil dapat menyebabkan gangguan fungsi-fungsi ini. Perturbasi dari mikrobiota usus
juga dapat menyebabkan peradangan usus dan meningkatkan permeabilitas usus. Perubahan
ini karakteristik enteropati lingkungan, subklinis gangguan saluran usus yang ada di mana-
mana dalam perkembangan negara dan dikaitkan dengan pertumbuhan linier yang buruk.
Antibiotik diketahui menyebabkan perubahan dalam komposisi mikrobiota dalam usus, dan
perubahan ini dapat bertahan. Pekerjaan terbaru telah menunjukkan bahwa taksa mikroba usus
mungkin tidak kembali ke tingkat kelangkaan pretreatment mereka, bahkan setelah satu kali
penggunaan antibiotik; Namun, sejauh mana pemulihan baseline mungkin tergantung pada
kelas antibiotik yang digunakan. baru-baru ini review secara kualitatif meringkas bukti yang
mendukung hubungan antara penggunaan antibiotik dan berat badan dan termasuk bukti dari
beberapa uji coba pada manusia. Mekanisme yang mendasari ini manfaat pertumbuhan masuk
akal termasuk resolusi yang mendasari infeksi atau proses inflamasi (misalnya, enteropati
lingkungan) atau perubahan mikrobiota usus komposisi dan fungsi. Dalam model binatang
percobaan, tikus berat dihasilkan dari transplantasi donor dari anak-anak dengan kwashiorkor,
tetapi bukan dari mereka yang sehat kembar, sedangkan peningkatan massa tubuh total dan
massa lemak adalah diinduksi pada tikus yang ditransplantasikan dengan feses donor dari
obesitas orang dewasa, tetapi bukan dari saudara kembar mereka yang ramping. Meskipun kita
tidak bisa memerintah efek antibiotik pada infeksi bakteri laten di termasuk uji coba, masuk
akal bahwa pertumbuhan menguntungkan kita diamati juga mencakup efek pertumbuhan
penting dimediasi oleh mikrobiota usus.

KESIMPULAN DAN IMPLIKASI KEBIJAKAN

Singkatnya, hasil kami menunjukkan bahwa pengobatan antibiotik memiliki efek pertumbuhan
terlihat, terutama untuk pertumbuhan pengobatan, di anak-anak prapubertas dari populasi yang
kekurangan gizi di tempat negara-negara berpenghasilan rendah dan menengah. Pertumbuhan
linear sepertinya kurang responsif terhadap antibiotik. Pemahaman yang lebih baik tentang
mekanisme biologis di balik efek-efek terkait antibiotik ini pada pertumbuhan sangat penting
untuk populasi tertentu, seperti anak-anak di bawah 2 tahun (sebagai pembalikan di luar usia
ini menantang), dan terinfeksi HIV, terpapar HIV, dan anak-anak yang kekurangan gizi di
mana antibiotik terus menjadi komponen standar perawatan. Namun, antibiotik tidak pilihan
yang paling layak untuk pengobatan malnutrisi di luar dari populasi yang sangat rentan di mana
antibiotik perawatan sudah secara rutin direkomendasikan untuk perawatan dan pencegahan
infeksi. Selain kekhawatiran tentang resistensi antimikroba, penggunaan antibiotik juga telah
dikaitkan dengan efek samping seperti diare terkait antibiotik. Manfaat pertumbuhan dari
penggunaan antibiotik yang lebih luas mungkin tidak lebih besar daripada risikonya. Temuan
kami menyoroti manfaat tambahan dari pengobatan antimikroba yang telah dilaporkan
sebelumnya negara berkembang dan memberikan bukti yang menarik tentang konsep bahwa
pengobatan infeksi subklinis dan modulasi dari mikrobiota usus mungkin memiliki efek
menguntungkan pertumbuhan.
Peneliti, Indikasi Kriteria Status Intervensi
Negara Terapi kelayakan Nutrisi Antibiotik Kontrol Intervensi
Dasar tambahan
Scrimshaw, Malnutrisi Anak-anak Anak-anak Aureomycin Placebo Memperkaya
dkk; 1953, usia sekolah yang berusia bubuk susu kedelai
Guatemala rata-rata 2-4 diberikan 6 hari tiap
tahun minggu kecuali
dibawah selama liburan
referensi
menrut berat
badan dan
tinggi badan
Guzman, Malnutrisi Anak-anak Anak-anak Aureomycin Placebo Tidak ada
dkk;1958, usia sekolah yang berusia atau Penicilin
Guatemala rata-rata 2-4
tahun
dibawah
referensi
menrut berat
badan dan
tinggi badan
Wolfsdorf, Diare dengan Bayi Tidak tercatat Trimethropim- Placebo Dilakukan terapi
dkk; 1973, atau tanpa dengan sulphonamit yang rutin
Afrika muntah diare atau
Selatan muntah
yang berat
yang cukup
untuk
dimondokk
an dirumah
sakit
Gupta, dkk; Giardia Anak-anak Persentasi Metronidazole Placebo Tidak ada
1982, lamblia rata-rata
Guatemala tinggi badan
dan berat
badan
menurut
umur: 88,0%
dan 71,5%
Helkens, Malnutrisi Anak-anak Persentasi Metronidazole Tidak ada Multivitamin dan
dkk; 1993, dengan rata-rata berat asam folat, terapi
Jamaika malnutrisi badan dan rawat jalan dari
menurut tinggi badan infeksi, saran
klasifikasi menurut usia: menyusui dan
Welcome 88,0% dan penyapihan selama
kecuali 65,1% foloow up
anak
dengan
edema,
kelainan
 kongenital,
infeksi
selama
mondok di
rumah
sakit, atau
anoreksia
Tahan, dkk, Diare Bayi Berat dan Polymixin B Placebo Tidak ada
2007, dengan tinggi badan
Brazil diare rata-rata
kurang menurut z
lebih score: -2,02
selama 7 dan -2,36
hati yang
membutuhk
an
perawatan
di rumah
sakit,
kecuali bayi
dengan
kelainan,
penggunaan
antibiotik
selama 7
hari, atau
terdapat
infeksi
sistemik
Goto, dkk, G. lamblia Bayi Berat dan Secnidazole Placebo Tidak ada
2009, tinggi badan
Bangladesh rata-rata
menurut z
score: -1,67
dan -0,91
Trehan, Enteropathy Anak-anak, Berat dan Rifaximin Placebo Tidak ada
dkk, 2009, kecuali tinggi badan
Malawi anak rata-rata
dengan menurut z
penyakit score: -1,67
kronis atau dan -0,91
malnutrisi
berat akut
Predergast, Propilaksis Anak-anak Berat dan Cotrimoxazole Placebo Tidak ada
dkk, 2011, untuk dengan tinggi badan
Zambia menangani antibodi rata-rata
infeksi HIV positif, menurut z
opportunistik kecuali score: -3,55
dengan dan -3,10
infeksi
 opportunisti
k, harapan
hidup 34
minggu,
dalam
pengobatan
dengan
cotrimoxaz
ole, atau
pernah
menderita
pneumonia
pneumocyti
s jirovecil
Trehan,dkk, Malnutrisi Anak-anak Rata-rata Amoxicilin atau Placebo Konseling nutrisi
2013, berat akut dengan tinggi badan cefdinir terstandardisasi dan
Malawi edema atau menurut usia siap untuk
berat z score: -3,19 menggunakan terpi
menurut makanan dengan
tinggi dosis mencapai
badan nilai 175kcal/kg/hari
z scorenya yang diberikan
≤3 dalam 2 minggu
Tabel 1. Karakteristik randomised cotrolled trial dari penggunaan antibiotik dan pertumbuhan
pada anak-anak masa prapubertas termasuk dalam meta-analisis
 Karakteristik uji Jumlah Rata-rata I2 (%)(95% interval
coba perbedaan (95% kepercayaan)
interval
kepercayaan)
Tinggi badan, model
1 (cm/bulan):
Durasi teraspi (hari) 8 0,007 (0.00 sampai 53,5 (0,0 sampai
0,01) 99,3)
Usai rata-rata (bulan) 8 -0,001 (-0,002
sampai 0,00)
Berat badan, model 1
(g/bulan)
Wilayah geografi 10 33,2 (5,3 sampai 53,5 (3,6 sampai
(Afrika v negara 51,2) 99,9)
lain)
Usia rata-rata (bulan) 10 -0.2 (-0,4 sampai -
0,1)
Berat badan model 2
(g/bulan)
Terapi untuk Giardia 10 -45,9 (-83,2 sampai - 57,8 (9,3 sampai
lamblia (ya atau ,10,6) 99,9)
tidak)
Usia rata-rata ( 10 -0,5 (-1,0 sampai -
bulan) 0,1)
Tabel 4 faktor perantara yang signifikan dari efek terapi antibiotik pada pertumbuhan pada
anak dengan usia prapubertas, menggunakan efek acak metaregresi yang disesuaikan untuk
populasi usia penelitian