Metabolisme Purin

Metabolisme Purin

Sintesis purin melibatkan dua jalur, yaitu jalur de novo dan jalur penghematan (salvage
pathway).
1. Jalur de novo melibatkan sintesis purin dan kemudian asam urat melalui prekursor
nonpurin. Substrat awalnya adalah ribosa-5-fosfat, yang diubah melalui serangkaian zat
antara menjadi nukleotida purin (asam inosinat, asam guanilat, asam adenilat). Jalur ini
dikendalikan oleh serangkaian mekanisme yang kompleks, dan terdapat beberapa enzim yang
mempercepat reaksi yaitu: 5-fosforibosilpirofosfat (PRPP) sintetase dan
amidofosforibosiltransferase (amido-PRT). Terdapat suatu mekanisme inhibisi umpan balik
oleh nukleotida purin yang terbentuk, yang fungsinya untuk mencegah pembentukan yang
berlebihan.

2. Jalur penghematan adalah jalur pembentukan nukleotida purin melalui basa purin
bebasnya, pemecahan asam nukleat, atau asupan makanan. Jalur ini tidak melalui zat-zat
perantara seperti pada jalur de novo. Basa purin bebas (adenin, guanin, hipoxantin)
berkondensasi dengan PRPP untuk membentuk prekursor nukleotida purin dari asam urat.
Reaksi ini dikatalisis oleh dua enzim: hipoxantin guanin fosforibosiltransferase (HGPRT) dan
adenin fosforibosiltransferase (APRT).
 Asam urat yang terbentuk dari hasil metabolisme purin akan difiltrasi secara bebas
oleh glomerulus dan diresorpsi di tubulus proksimal ginjal. Sebagian kecil asam urat yang
diresorpsi kemudian diekskresikan di nefron distal dan dikeluarkan melalui urin.
Metabolisme Purin Menjadi Asam Urat

Pada manusia, asam urat merupakan hasil akhir metabolisme purin, sedangkan purin
adalah protein yang termasuk golongan nukleo protein. Purin berasal atau didapat dari
makanan dan berasal dari penghancuran sel-sel tubuh yang sudah tua. Pembentukan asam
urat dimulai dengan metabolisme dari DNA dan RNA menjadi Adenosine dan Guanosin.
Proses ini berlangsung secara terus menerus di dalam tubuh. Sebagian besar sel tubuh selalu
diproduksi dan digantikan, terutama dalam darah.
Tahap penguraian nukleosida purin menjadi asam urat dimulai dari proses deaminasi
adenosine menjadi inosin. Kemudian terjadi Fosforilase ikatan N-glikosidat inosin
membentuk hipoxantin dan Fosforilase ikatan N-glikosidat guanosin membentuk guanine
yang dikatalisis oleh enzim purin nukleosida fosforilase akan melepaskan senyawa ribose 1-
fosfat. Hipoksantin selanjutnya membentuk xantin dalam reaksi yang dikatalisasi oleh enzim
xantin oksidase. Guanine membentuk xantin dalam reaksi yang dikatalisasi oleh enzim
guanine deaminase. Kemudian xantin teroksidasi menjadi asam urat dalam reaksi kedua
yang dikatalisasi oleh enzim xantin oksidase.
Adapun mekanisme reaksi dari pembentukan asam urat dapat dilihat pada gambar berikut:

Asam urat adalah asam lemah yang pada pH normal akan terionisasi di dalam darah
dan jaringan, menjadi ion urat. Dengan berbagai kation yang ada, ion urat akan mem- bentuk
garam. 98% asam urat extraselluler (di luar sel) akan membentuk garam Mono Sodium Urat
(MSU). Pada arthritis gout terjadi pembentukan kristal MSU-Monohidrat (MSUM).
Kelarutan asam urat di urin akan meningkat bila pH lebih dari 4. Secara umum darah
manusia mampu menampung asam urat sampai tingkatan tertentu. Tetapi bila kadar asam
urat plasma melebihi daya larutnya, misal >7 mg/dl, maka plasma darah menjadi amat jenuh.
Saat kandungan asam urat dalam tubuh meningkat keadaan ini disebut hiperurisemia. Pada
keadaan hiperurisemia ini, darah tidak mampu lagi menampung asam urat sehingga terjadi
pengendapan kristal urat di berbagai organ seperti sendi dan ginjal. Pada intinya
enzim xanthine oxidase berfungsi membuang kelebihan purin dalam bentuk asam urat..Untuk
mempertahankan konsentrasi asam urat darah dalam batas-batas normal, asam urat tersebut
harus dikeluarkan dari tubuh. Sekitar dua per tiga asam urat yang sudah terbentuk di dalam
tubuh secara alami akan dikeluarkan bersama urin melalui ginjal
Pada penyakit gout-arthritis, terdapat gangguan kesetimbangan metabolisme (pembentukan
dan ekskresi) dari asam urat tersebut, meliputi :
1. Penurunan ekskresi asam urat secara idiopatik

2. Penurunan eksreksi asam urat sekunder, misalnya karena gagal ginjal

3. Peningkatan produksi asam urat, misalnya disebabkan oleh tumor (yang meningkatkan
cellular turnover) atau peningkatan sintesis purin (karena defek enzim-enzim atau
mekanisme umpan balik inhibisi yang berperan)

4. Peningkatan asupan makanan yang mengandung purin

Peningkatan produksi atau hambatan ekskresi akan meningkatkan kadar asam urat dalam
tubuh. Asam urat ini merupakan suatu zat yang kelarutannya sangat rendah sehingga
cenderung membentuk kristal. Penimbunan asam urat paling banyak terdapat di sendi dalam
bentuk kristal mononatrium urat. Mekanismenya hingga saat ini masih belum diketahui
dengan jelas.

Patofisiologi Gout

Adanya kristal mononatrium urat ini akan menyebabkan inflamasi melalui beberapa cara:
1. Kristal bersifat mengaktifkan sistem komplemen terutama C3a dan C5a. Komplemen ini
bersifat kemotaktik dan akan merekrut neutrofil ke jaringan (sendi dan membran sinovium).
Fositosis terhadap kristal memicu pengeluaran radikal bebas toksik dan leukotrien, terutama
leukotrien B. Kematian neutrofil menyebabkan keluarnya enzim lisosom yang destruktif.
2. Makrofag yang juga terekrut pada pengendapan kristal urat dalam sendi akan melakukan
aktivitas fagositosis, dan juga mengeluarkan berbagai mediator proinflamasi seperti IL-1, IL-
6, IL-8, dan TNF. Mediator-mediator ini akan memperkuat respons peradangan, di samping
itu mengaktifkan sel sinovium dan sel tulang rawan untuk menghasilkan protease. Protease
ini akan menyebabkan cedera jaringan.
 Penimbunan kristal urat dan serangan yang berulang akan menyebabkan terbentuknya
endapan seperti kapur putih yang disebut tofi/tofus (tophus) di tulang rawan dan kapsul sendi.
Di tempat tersebut endapan akan memicu reaksi peradangan granulomatosa, yang ditandai
dengan massa urat amorf (kristal) dikelilingi oleh makrofag, limfosit, fibroblas, dan sel
raksasa benda asing. Peradangan kronis yang persisten dapat menyebabkan fibrosis sinovium,
erosi tulang rawan, dan dapat diikuti oleh fusi sendi (ankilosis). Tofus dapat terbentuk di
tempat lain (misalnya tendon, bursa, jaringan lunak). Pengendapan kristal asam urat dalam
tubulus ginjal dapat mengakibatkan penyumbatan dan nefropati gout.