Efektivitas terapi elektrokonvulsif pada pasien

dengan skizofrenia resisten pengobatan:

Sebuah penelitian retrospektif
Sandeep Grover, Subho Chakrabarti, Nandita Hazari, Ajit Avasthi, MD

Department of Psychiatry, Post-Graduate Institute of Medical Education and

Research, Chandigarh, 160012.
Abstrak

Penelitian ini bertujuan untuk mengevaluasi efektivitas terapi elektrokonvulsif

atau electroconvulsive therapy (ECT) pada pasien dengan skizofrenia resisten
pengobatan (SRP). Rekam medis pasien yang telah menerima ECT ditinjau untuk
mengidentifikasi pasien dengan SRP yang diberikan ECT dan kombinasi dengan
clozapine. Data sosio-demografi, data klinis dan ECT dikumpulkan. Diagnosis
yang paling umum adalah skizofrenia paranoid (49%) diikuti oleh skizofrenia
yang takterinci (36%). Satu perlima (22%) dari pasien dinilai memiliki respon
buruk terhadap clozapine. Jumlah rata-rata ECT yang diberikan adalah 13,97 (SD-
7,67) dan rata-rata dosis clozapine adalah 287,5 mg/hari (SD-100,1). Sekitar dua
pertiga (63%) dari pasien menunjukkan penurunan > 30% skor pada skala
penilaian gejala yang berbeda dengan penggunaan gabungan clozapine dan ECT.
Di antara non-responden clozapine, sekitar 69% respon terhadap kombinasi.
Kenaikan tekanan darah pasca-ECT adalah efek samping yang paling umum
(16,9%) diikuti oleh kejang berkepanjangan (7%). Data tindak lanjut jangka
panjang tersedia untuk 47 dari 59 pasien. Lebih dari dua pertiga (N = 34; 72%)
ditindak lanjuti selama rata-rata 30 bulan (SD 32,3; kisaran: 1-120), dijaga dengan
baik dengan pengobatan clozapine lanjutan. Sebagai kesimpulan, hasil penelitian
ini lebih lanjut mendukung keefektifan, keamanan dan manfaat jangka panjang
dari kombinasi clozapine-ECT pada SRP dan clozapine-skizofrenia refrakter.

Kata kunci: clozapine, terapi elektrokonvulsif, resisten pengobatan, non-respon

clozapine, skizofrenia

1. Pendahuluan

Antipsikotik adalah tatalaksana utama skizofrenia. Namun, 20-33% pasien dengan

skizofrenia tidak respon terhadap antipsikotik konvensional. Mereka yang tidak
respon dua atau lebih uji coba antipsikotik yang memadai dianggap memiliki
skizofrenia resisten pengobatan (SRP) (Kane et al., 1988). Manajemen pasien
dengan SRP sangat penting karena persyaratan untuk pengobatan yang lebih
intensif dan prognosis yang buruk yang mencirikan kondisi tersebut. Meskipun
clozapine adalah satu-satunya obat dengan nilai yang terbukti dalam SRP, 30-70%
dari pasien tersebut juga merespon dengan buruk terhadap obat ini (Chakos et al.,
2001; Lieberman et al., 1994; Meltzer et al., 1990). Berbagai strategi augmentasi
telah dicoba pada pasien dengan resisten clozapine, termasuk obat-obatan lainnya,
terapi electroconvulsive (ECT), dan tatalaksana psikososial.

Terapi elektrokonvulsif telah digunakan untuk tatalaksana skizofrenia

sejak pertama kali diperkenalkan. Namun, selama bertahun-tahun penggunaan
ECT pada pasien dengan skizofrenia telah menurun di negara maju, dan
penggunaannya sebagian besar terbatas pada mereka yang refrakter terhadap
farmakoterapi (Channapattna dan Andrade, 2006). Sebaliknya, di negara
berpenghasilan terbatas, negara berpenghasilan rendah, ECT digunakan cukup
sering untuk manajemen skizofrenia (Channapattna dan Andrade, 2006). Selain
itu, beberapa ulasan tentang peran ECT pada skizofrenia menunjukkan bahwa
ECT ketika digunakan dalam kombinasi dengan antipsikotik mungkin lebih
efektif dari pada pengobatan tunggal, terutama pada pasien dengan respon yang
buruk terhadap antipsikotik (Painuly dan Chakrabarti, 2006; Tharyan dan Adams,
2005; Channapattna dan Andrade, 2006; Gazdag dan Ungvari, 2011; Zervas et al.,
2012; Pompili et al., 2013).

Studi mengevaluasi penggunaan ECT pada pasien dengan SRP telah

dilakukan baik pada pasien dengan antipsikotik non-clozapine, atau pada pasien
yang memakai clozapine, biasanya respon yang buruk terhadap clozapine. Bukti
awal untuk ECT menambah respon terhadap antipsikotik generasi pertama pada
SRP (Havaki-Kontaxaki et al., 2006) dikonfirmasi oleh serangkaian uji coba
terbuka dari Thailand, yang meneliti kemanjuran gabungan ECT bilateral dan
flupenthixol pada pasien dengan SRP (Channapattna et al., 1999 a dan b;
Channapattana dkk., 2000; Channapattna dan Andrade, 2006), dan menemukan
bahwa lebih dari separuh dari mereka dengan SRP merespon kombinasi tersebut.
Kelanjutan ECT bersama dengan flupenthixol lebih efektif dalam pencegahan
relaps daripada pengobatan tunggal pada pasien-pasien dengan SRP yang
merespon kombinasi pengobatan selama fase akut (Chanpattana et al., 1999b).
Respon terhadap ECT terutama di prediksi oleh durasi yang lebih pendek dari
episode saat ini dan gejala negatif yang kurang parah pada awal (Channapattna
dan Andrade, 2006). Percobaan terbuka lainnya juga menemukan tingkat respons
yang serupa pada kombinasi ECT unilateral atau bilateral dengan beberapa
antipsikotik generasi kedua, selain clozapine (Tang dan Ungvari, 2002, 2003;
Ravanic et al., 2009).

Studi tentang penggunaan kombinasi clozapine dan ECT pada SRP

dimulai dalam bentuk laporan kasus atau seri kasus yang melibatkan beberapa
pasien. Dua rejimen yang umum digunakan saat menggunakan kombinasi
clozapine - ECT dalam studi ini - baik ECT digunakan setelah uji coba clozapine,
pada pasien yang memiliki respon buruk terhadap obat, atau keduanya telah
diberikan secara bersamaan. Meskipun sifat bukti yang terbatas, keamanan dan
kemanjuran jangka pendek dari administrasi bersamaan dari clozapine dan ECT
pada non-responder clozapine telah banyak ditunjukkan (Kupchik et al., 2000;
Kho et al., 2004; Havaki-Kontaxaki et al., 2006; Braga dan Petrides, 2005;
Tranulis et al., 2006). Selanjutnya, beberapa penelitian lain yang dilakukan secara
terbuka atau single blind cross-over randomized controlled trials telah
mengesahkan keampuhan kombinasi clozapine-ECT pada pasien dengan SRP,
yang merespon buruk terhadap clozapine (Masoudzadeh dan Khalilian, 2007;
Koen dkk., 2008; Flamarique et al., 2012). Dalam penelitian sebelumnya, kami
juga menemukan efek menguntungkan dari penggunaan kombinasi clozapine dan
ECT (Grover et al., 2015). Baru-baru ini, dalam penelitian acak single-blind
selama 8 minggu dari pasien dengan skizofrenia resisten clozapine, 50% pasien
pada kombinasi clozapine-ECT merespon terhadap pengobatan, sementara tidak
ada respon pada pasien yang diobati dengan clozapine saja (Petrides et al., 2014).
Selain itu, ketika pasien yang diobati dengan clozapine saja kemudian diobati
dengan kombinasi ECT-clozapine, tingkat respons 47% diperoleh dalam fase
cross-over ini. Tinjauan sistematis dan metanalisis baru-baru ini termasuk data
dari 71 pasien dengan SRP. Data didapatkan dari 4 uji coba label terbuka (N = 32)
dan satu uji coba secara acak terkontrol (N = 39) dan penulis melaporkan tingkat
tanggapan kombinasi ECT-clozapine menjadi 54%. Ketika penulis memasukkan
data dari studi retrospektif, laporan kasus dan seri kasus, informasi tersedia untuk
192 pasien. Tingkat respons dengan kombinasi ECT-clozapine adalah 66%
dengan jumlah rata-rata ECT yang digunakan adalah 11,3. Dari 84 pasien yang
menanggapi kombinasi, data tindak lanjut tersedia untuk 62 pasien. Dari 62 pasien
ini, sekitar sepertiga (32%) kambuh setelah penghentian ECT (Lally et al., 2016).

Ulasan singkat ini menunjukkan bahwa literatur tentang penggunaan

kombinasi clozapine-ECT pada SRP masih langka, dan ada banyak ruang untuk
penyelidikan lebih lanjut. Dengan demikian, tujuan utama dari penelitian
retrospektif ini adalah untuk mengevaluasi efektivitas kombinasi clozapine - ECT
pada pasien dengan SRP. Tujuan sekunder adalah: 1) untuk mengevaluasi efek
samping ECT terkait pada pasien yang menerima clozapine; dan 3) untuk
mengeksplorasi hasil jangka panjang pasien yang telah menerima clozapine dan
ECT.

2. Metodologi

2.1. Izin Etik

Penelitian dilakukan di departemen psikiatri rumah sakit perawatan tersier

multi-spesialisasi di India Utara. Penelitian ini mengikuti desain
retrospektif dan disetujui oleh Komite Etik Institusi.

2.2. Pengaturan

ECT diberikan kepada pasien rawat jalan dan rawat inap di departemen
ini. ECT lebih umum digunakan pada pasien dengan psikosis; indikasi
yang umum adalah katatonia, agitasi atau agresi yang parah, ancaman
bunuh diri, dan gejala refrakter antipsikotik. Keputusan untuk memulai
ECT dibuat oleh konsultan yang bertanggung jawab dan timnya setelah
penilaian rinci dan peninjauan kembali riwayat pengobatan dahulu. Dalam
kasus yang rumit, pendapat kedua biasanya dicari dari konsultan lainnya.
Setelah tim yang merawat memutuskan bahwa ECT secara klinis
diindikasikan, informed consent tertulis diminta dari pasien dan keluarga
pasien, setelah dilakukan penjelasan rinci tentang prosesnya. ECT hanya
diberikan secara sukarela. Menyetujui pasien menjalani pemeriksaan fisik
dan pemeriksaan sesuai kebutuhan, dan juga diperiksa oleh ahli anestesi.
Jika ditemukan sesuai, pasien diberikan gelombang singkat, bilateral,
modifikasi ECT selama dua hingga tiga kali seminggu, dengan
pemantauan status vital yang tepat, parameter kejang, dan periode pasca-
ECT. Sebuah gelombang singkat buatan sendiri dengan menggunakan
mesin energi konstan. Atropin atau glycopyrrolate digunakan sebagai
premedikasi, thiopentone digunakan untuk induksi dan suksinilkolin
digunakan untuk relaksasi otot. Parameter stimulus mulai dari 60 hingga
456 milli-coulomb dan durasi stimulus mulai dari 0,5-3,8 detik. Metode
manset digunakan untuk memperkirakan durasi kejang. Kejang motorik
setidaknya 15 detik dianggap sebagai pengobatan yang efektif.
Pemantauan EEG tidak dilakukan secara rutin. ECT dihentikan jika respon
klinis mencapai puncak lebih dari dua pengobatan ECT berturut-turut, jika
ada remisi gejala target, atau jika pasien menimbulkan komplikasi selama
ECT, yang merupakan kontraindikasi dengan penggunaan lebih lanjut.
ECT dikelola oleh psikiater terlatih yang diawasi oleh residen dan
konsultan yang memenuhi syarat. Rincian pengobatan didokumentasikan
dalam rekam medis pasien dan dalam register ECT computer oleh dokter
yang mengelola ECT. Clozapine umumnya digunakan pada pasien yang
tidak merespon dua atau lebih uji antipsikotik yang adekuat.

Pasien dianggap memiliki SRP, jika mereka gagal untuk merespon

terhadap dua atau lebih uji coba antipsikotik yang adekuat. Untuk
operasionalisasi, percobaan gagal didefinisikan sebagai non-respon /
respon minimal (didefinisikan sebagai kurang dari 20% perbaikan klinis)
dengan pemberian antipsikotik selama 6 minggu dalam dosis terapi
dengan kepatuhan pengobatan yang baik (yaitu, lebih dari 75% asupan
dosis yang diberikan). Resistensi clozapine didefinisikan sebagai
kegagalan percobaan 12 minggu pengobatan dengan clozapine, yaitu
respon minimal (didefinisikan sebagai kurang dari 20% perbaikan klinis)
atau respon parsial (respon kurang dari 25% perbaikan klinis) untuk
clozapine diberikan dalam dosis terapeutik dengan kepatuhan pengobatan
yang baik (yaitu, lebih dari 75% asupan dari dosis yang diberikan).

Pada pengaturan kami, ECT sering dipertimbangkan pada pasien

skizofrenia yang memiliki gejala positif, agresif atau gelisah, memiliki
gejala katatonik dan memiliki depresi atau gejala manik komorbid. Jika
pasien memiliki gejala positif dan sangat agresif, gelisah, memiliki gejala
katatonik dan memiliki gejala depresi bersama dengan ancaman bunuh
diri, mereka biasanya dimulai dengan ECT sebelum pemberian clozapine
atau dimulai dengan ECT bersamaan dengan mulainya clozapine.
Sedangkan pasien yang memiliki gejala positif tanpa agresi atau
kekerasan, mereka yang memiliki gejala depresi (tanpa ancaman bunuh
diri) biasanya dimulai dengan clozapine dahulu dan jika mereka tidak
merespon dengan clozapine atau memburuk secara klinis sementara dosis
clozapine ditingkatkan, dipertimbangkan untuk memulai dengan ECT.
Dengan demikian, berbagai kombinasi urutan pengobatan yang muncul
adalah : ECT dimulai sebelum memulai clozapine, ECT dimulai bersama
dengan clozapine dan ECT dimulai setelah clozapine.

2.3. Pengumpulan Data

Untuk penelitian ini, rekam medis dari semua pasien yang menerima ECT
selama periode Januari 2001 hingga Juni 2014 ditinjau untuk
mengidentifikasi pasien dengan skizofrenia/gangguan skizoafektif yang
resisten dengan pengobatan dan diberikan ECT dalam kombinasi dengan
clozapine.

Data sosio-demografi dan klinis dikumpulkan. Selain itu, data yang

berkaitan dengan skala gejala sebelum memulai clozapine atau ECT (mana
 yang di inisiasi kemudian), dan setelah menyelesaikan ECT dikumpulkan.
Jika pasien telah menerima pemeliharaan ECT, peringkat gejala di akhir
pemberian pemeliharaan ECT dan data tindak lanjut lainnya juga
dikumpulkan.

2.4. Analisis

The Statistical Package for the Social Sciences Version 14 (SPSS-14)

digunakan untuk analisis. Frekuensi dengan persentase dihitung sebagai
variabel kategori. Rata-rata dan standar deviasi dihitung sebagai variabel
kontinu. Perbandingan dilakukan dengan menggunakan t-test dan Chi-
square test. Korelasi diperiksa dengan menghitungPearson’s Product
Moment Correlation atau Spearman’s Rank Correlation coefficients.

3. Hasil

3.1. Profil Sosiodemografi

Selama masa penelitian 864 pasien menerima ECT, diantaranya 59 pasien

telah menerima kombinasi clozapine dan ECT. Profil sosio-demografi dan
klinis pasien ditunjukkan pada tabel-1. Usia rata-rata dari sampel penelitian
adalah 30,16 tahun (SD-9,48) dan rata-rata tahun durasi pendidikan adalah
10,33tahun (SD-4,15). Sebagian besar pasien adalah laki-laki, lajang, tidak
bekerja, memiliki pendapatan lebih dari 6000 rupee India, dan berasal dari
keluarga inti dengan latar belakang perkotaan.

Tabel-1: Profil sosio-demografi dan klinis pasien pada kombinasi clozapine-ECT

Seluruh kelompok (N=59)

Variabel
Mean (SD)/Frekuensi (%)
Usia (dalam tahun) 30.16 (9.48) [Kisaran: 18-54]
Jenis kelamin
Laki-laki 37 (62.7%)
Perempuan 22 (37.3%)
Pendidikan (dalam tahun) 10.33 (4.15) [Kisaran: 0-18]
Status perkawinan
Lajang 44 (74.6%)
Menikah 15 (27.4%)
Pekerjaan
 Tidak bekerja 35 (59.3%)
IRT 17 (28.8%)
Bekerja 7 (11.9%)
Pendapatan (dalam Rupee India)
<6000 13 (22%)
>6000 46 (78%)
Pengaturan hidup
Nuclear 47 (79.7%)
Extended/joint 12 (20.3%)
Latar belakang
Perkotaan 36 (61%)
Pedesaan 23(39%)
Diagnosis psikiatri
Skizofrenia paranoid 29 (49.2%)
Skizofrenia Tak Terinci 21 (35.6%)
Skizofrenia Katatonik 3 (5.1%)
Gangguan skizoaffektif 5 (8.1%)
Psikosis NOS 1 (1.7%)
Usia onset penyakit psikiatri (dalam 21.9 (6.8)
tahun) 93.8 (69.5) [Kisaran: 3-288]
Durasi penyakit psikiatri (dalam bulan) 3.16 (1.38) [Kisaran 1-7]
Jumlah uji antipsikotik yang memadai
sebelum clozapine 287.5 (100.1) [Kisaran: 75-550]
Dosis clozapine (dalam mg) 13.95 (7.67) [Kisaran 5-45]
Jumlah ECT 199.92 (186.91) [Kisaran 48-707]
Gelombang ECT pertama (post
clozapine) (dalam milli-Coulombs) 319.5 (180.4) [Kisaran 92.3-661.7]
Rata-rata gelombang (dalam milli-
Coulombs) 37.35 (9.84) [Kisaran 18.23 –
Rata-rata durasi kejang motor (dalam 65.16]
detik)
3.2. Profil Klinis

Diagnosis yang paling umum dimana pengobatan gabungan digunakan

adalah skizofrenia paranoid diikuti oleh skizofrenia tak terinci. Usia rata-
rata onset penyakit psikiatri adalah 21,9 tahun (SD-6,8) dan durasi rata-
rata penyakit pada saat pemberian pengobatan gabungan adalah 93,8 bulan
(SD-69,5).

3.3. Urutan Pengobatan

Berdasarkan inisiasi dari dua intervensi, tiga jenis kombinasi dicatat: baik
ECT dan clozapine mulai bersama (ketika intervensi kedua dimulai dalam
waktu kurang dari 2 minggu setelah memulai intervensi pertama), ECT
diikuti oleh clozapine (perbedaan antara mulai dari dua intervensi lebih
dari 2 minggu) dan clozapine diikuti oleh ECT (perbedaan antara mulai
dari dua intervensi lebih dari 2 minggu). Pada 16 pasien (27%) ECT
dimulai sebelum memulai clozapine, pada 21 pasien (36%) clozapine
diikuti oleh ECT dan pada 22 pasien (37%) kedua intervensi dimulai
bersamaan. Dari 21 pasien di antaranya clozapine diikuti oleh ECT, pada
13 pasien ECT diberikan setelah uji coba 12 minggu pengobatan
clozapine, pada mereka yang menunjukkan respon minimal atau parsial
terhadap clozapine. Pasien-pasien ini disebut sebagai kelompok refrakter
clozapine.

3.4. Profil ECT

Seperti ditunjukkan pada tabel-1, jumlah rata-rata tatalaksana ECT adalah

13,95 (SD-7,67) dengan kisaran 5-45, dengan 3 pasien menerima
tatalaksanapemeliharaan ECT. Rincian lain dari prosedur ECT
digambarkan dalam tabel-1.

3.5. Efektivitas Pengobatan

The Positive and Negative Syndrome Scale for schizophrenia (PANSS)

digunakan untuk menilai perubahan dalam psikopatologi pada 53 pasien.
Untuk semua 3 urutan pengobatan, PANSS pra - pengobatan mengacu
pada titik waktu di mana pengobatan kombinasi diberikan dan PANSS
post - pengobatan mengacu pada waktu ketika pemberian ECT selesai
dihentikan atau sebelum pertimbangan pemeliharaan ECT. Seperti
ditunjukkan pada tabel-2, ada penurunan yang signifikan dalam
psikopatologi positif dan negatif PANSS dan total skor setelah
pengobatan. Secara keseluruhan ada penurunan skor PANSS sebesar 26,78
poin (SD-13,31; kisaran 2-65) dan dalam hal penurunan persentase, ada
penurunan rata-rata skor PANSS sebesar 31,65 persen (SD-12,92 ; kisaran
2,86-64). Pada analisis lebih lanjut terbukti bahwa dari 53 pasien yang
dinilai dengan PANSS, 32 pasien (60%) mengalami penurunan lebih dari
30% pada skor PANSS. Ketika efektivitas dievaluasi dalam hal penurunan
lebih dari 20% pada skor PANSS, 81% (43 dari 53) mendapatkan nilai
diatascut-off. Tidak ada perbedaan signifikan dalam persentase penurunan
skor PANSS antara pasien skizofrenia paranoid dan tak terinci. Demikian
pula respon pada PANSS tidak berbeda secara signifikan antara 3
kelompok urutan pengobatan. Lima pasien dinilai denganBush Francis
Catatonia Rating scale (BFCRS) karena gejala katatonik yang dominan
dan semua pasien ini memiliki lebih dari 50% penurunan gejala. Tiga
pasien dengan gangguan skizoafektif tidak berhasil dalam pengobatan, tak
satu pun dari mereka memiliki penurunan skor PANSS lebih dari 30%,
dengan penurunan skor PANSS mulai dari 21-29% saja.

Namun, secara keseluruhan ketika penurunan 30% dalam skor pada

skala yang berbeda dianggap sebagai skor cut-off, 63% pasien (terlepas
dari diagnosis) meresponterhadap pengobatan gabungan.

Pada kelompok pasien refrakter clozapine (13 pasien), sembilan

pasien (69%) memiliki lebih dari 30% penurunan skor PANSS, dan ketika
efektivitas dianggap sebagai pengurangan lebih dari 20% pada PANSS,
85% (11 dari 13) merespon terhadap pengobatan clozapine dengan ECT.
 Tabel-2: Efektivitas kombinasi pengobatan clozapine-ECT

Paired t-test (p
Variabel Pra-pengobatan Post-pengobatan
value)
Skor gejala positif 23.9 (6.1) 14.2 (5.6) 11.57(p<0.001)
[kisaran: 11-40] [kisaran 7-30]
Skor gejala negatif 18.5 (5.9) 14.2 (4.8) 7.90 (p<0.001)
[kisaran: 8-41] [kisaran 7-28]
Psikopatologi 40.9 (7.8) 27.6 (6.3) 13.6 (p<0.001)
umum [kisaran 28-65] [kisaran 18-41]
83.11 56.23 14.22 (p<0.001)
Skor total PANSS (15.96)[kisaran: (13.28)[kisaran
58-125] 35-86]

3.6. Alasan Menghentikan ECT

Pada sebagian besar pasien (N = 49; 83%), ECT dihentikan karena respon
selama 2 ECT terakhir telah mencapai puncak datar. Namun, pada delapan
pasien (13%) ECT dihentikan karena respon minimal; pada satu pasien
ECT diakhiri sebelum waktunya karena komplikasi, dan di ECT yang lain
dihentikan karena penarikan persetujuan oleh pasien.

3.7. Efek Samping yang Terkait dengan ECT

Dalam hal efek samping langsung, 10 pasien (17%) mengalami

peningkatan tekanan darah sementara selama prosedur ECT, yang
mengharuskan penggunaan esmolol. Satu pasien mengalami bradikardia
transien. Dua pasien (3%) mengalami delirium setelah salah satu
pengobatan ECT ; keduanya menerima clozapine dalam dosis 250 mg/hari
atau lebih. Kejang berkepanjangan (> 1 menit kejang motorik) terlihat
pada 4 pasien (7%). Tiga dari 4 pasien yang mengalami kejang
berkepanjangan menerima clozapine dalam dosis 250 mg/hari atau lebih.
Delapan pasien (13,6%) melaporkan gangguan kognitif ringan saat
menerima ECT.
 3.8. Korelasi Respons

Hubungan negatif yang signifikan ditemukan antara jumlah uji

antipsikotik yang cukup dan tingkat respons dengan kombinasi clozapine-
ECT (Pearson’s product moment correlation coefficient- 0,353 ; p =
0,010). Tidak ada hubungan antara persentase penurunan skor PANSS dan
usia, usia saat onset, durasi penyakit dan durasi keterlambatan dalam
memulai clozapine.

3.9. Tindak Lanjut Jangka Panjang

Data tindak lanjut jangka panjang tersedia untuk 47 pasien ; 12 pasien

yang tersisa tidak di tindak lanjut setelah selesainya pemberian ECT atau
keluar dari rumah sakit. Durasi tindak lanjut rata-rata adalah 29,7 bulan
(SD 32,3; kisaran: 1-120). Tiga puluh dua pasien (52%) telah ditindak
lanjuti selama lebih dari satu tahun. Sebagian besar pasien ini (34 dari 47
atau 72%) terus mengonsumsi clozapine dan tetap relatif baik (yaitu,
mempertahankan peningkatan gejala yang diperoleh atau ditingkatkan
lebih lanjut). Pengobatan ECT tambahan telah diperlukan pada tiga pasien.

4. Pembahasan
Penelitian ini berusaha untuk menilai efektivitas dan keamanan kombinasi
clozapine dan ECT pada pasien dengan SRP. Desain penelitian retrospektif
dan kurangnya kelompok kontrol membatasi sejauh mana hasilnya dapat
digeneralisasikan. Namun demikian, mengingat bukti yang terbatas dari uji
coba terkontrol secara acak pada subjek, studi tersebut masih memiliki
beberapa nilai. Selain itu, sampel pasien yang relatif besar, dimasukkannya
kelompok refrakter clozapine dan data pada follow-up jangka panjang
menambah kegunaan temuannya.
Temuan penelitian ini sesuai dengan penelitian sebelumnya pada banyak
aspek penggunaan kombinasi clozapine-ECT padaSRP. Jumlah pengobatan
ECT yang digunakan dalam penelitian ini sebanding dengan yang digunakan
dalam penelitian sebelumnya yang mengevaluasi keefektifan kombinasi ini
(Frankenburg dkk., 1993; Cardwell dan Nakai, 1995; Benatov et al., 1996;
Kales et al., 1999; James dan Gray, 1999; Kho et al., 2004; Masoudzadeh dan
Khalilian, 2007; Flamarique et al., 2012; Petrides et al., 2014). Namun, dosis
rata-rata clozapine yang digunakan dalam penelitian ini lebih rendah dari
pada banyak penelitian lain (Kho et al., 2004; Biedermann et al., 2011;
Petrides et al., 2014). Data yang ada juga menunjukkan bahwa dosis rendah
clozapine umumnya digunakan di antara pasien India (Srivastava et al., 2002;
Grover et al., 2014).
Lebih penting lagi, temuan dari penelitian ini menunjukkan bahwa
kombinasi clozapine dan ECT efektif pada pasien dengan SRP yang tidak
merespon beberapa antipsikotik. Ketika cut-off > 30% penurunan skor di
seluruh skala gejala yang berbeda dianggap sebagai indikator respon terhadap
pengobatan, 63% pasien merespon pengobatan gabungan. Respon yang agak
serupa (69%) juga diperoleh pada kelompok refrakter clozapine. Ada banyak
heterogenitas dalam literatur dalam hal evaluasi efektivitas gabungan
clozapine dan ECT. Studi sering tidak melaporkan urutan yang tepat dari
pengenalan kedua pengobatan, dan apakah pasien memenuhi kriteria atau
hanya SRP, atau refrakter clozapine (Kupchik et al., 2000; Braga et al., 2005;
Havaki-Kontaxaki et al., 2006; Tranulis et al., 2006). Dengan demikian,
penelitian ini berusaha untuk secara jelas mengidentifikasi urutan penggunaan
kedua pengobatan ini dan tingkat respons dalam SRP serta sub-kelompok
refrakter clozapine. Hasilnya menunjukkan tingkat respon dengan
penggunaan bersamaan dari kombinasi dan dengan clozapine diikuti oleh
ECT sebanding dengan tingkat respons (27% -71%) yang dilaporkan untuk
pengobatan gabungan dalam sejumlah penelitian sebelumnya (Frankenburg et
al., 1993; Cardwell. dan Nakai, 1995; Benatov et al., 1996; Kales et al., 1999;
Kho et al., 2004; Masoudzadeh dan Khalilian, 2007; Koen dkk., 2008;
Flamarique dkk., 2012; Petrides et al., 2014; Lally et al., 2016).\
Laporan sebelumnya telah mendokumentasikan efek tak diinginkan yang
jarang terjadi dari kombinasi clozapine-ECT seperti aritmia jantung, kejang
berkepanjangan, delirium dan kardiomiopati (Masiar dan Johns, 1991; Bloch
et al., 1996; Kumar dkk., 2003; Grubisha et al., 2014; Biedermann et al.,
2011; Manjunatha et al., 2011). Meskipun prevalensi efek samping yang
serius rendah di antara pasien penelitian ini, delirium dan kejang
berkepanjangan diamati pada sekitar 10% dari pasien. Keduanya dikaitkan
dengan dosis clozapine yang lebih tinggi dari biasanya (> 250 mg/hari).
Hubungan dengan delirium, mungkin karena sifat antikolinergik dari
clozapine, telah dilaporkan dengan dosis tinggi clozapine ketika digunakan
dengan ECT (Kumar et al., 2003; Manjunatha et al., 2011; Raedler, 2007).
Demikian pula, kejang yang berkepanjangan telah dilaporkan dengan
kombinasi clozapine-ECT, meskipun hubungan dengan dosis yang lebih
tinggi belum jelas ditetapkan (Cardwell dan Nakai, 1995; Bloch et al., 1996;
Poyurovsky dan Weizman, 1996; Koen et al., 2008). Namun, terjadinya
kejang berkepanjangan dengan dosis tinggi tidak sepenuhnya tak terduga,
mengingat bahwa risiko kejang meningkat dengan dosis yang lebih tinggi dari
clozapine (Devinsky dkk., 1991; Greenwood-Smith dkk., 2003; Grover dkk.,
2015). Efek samping yang paling umum dari kombinasi clozapine-ECT
dalam penelitian ini adalah peningkatan sementara tekanan darah saat
menjalani ECT. Hal ini belum pernah dilaporkan sebelumnya. Secara
keseluruhan, penelitian saat ini menunjukkan bahwa kombinasi clozapine-
ECT relatif aman dengan memberikan dosis clozapine dijaga tetap rendah dan
efek samping dipantau secara hati-hati dan segera diobati.
Polifarmasi sering terjadi pada pasien SRP dan penundaan yang tidak
perlu dalam memulai clozapine juga sering terjadi dalam praktek klinis rutin
(Taylor et al., 2003; Howes et al., 2012; Kristensen et al., 2013; Wheeler et
al., 2014; Grover et al., 2014). Dalam penelitian ini, respon yang lebih baik
secara signifikan terhadap kombinasi clozapine dan ECT dikaitkan dengan
lebih sedikit uji antipsikotik sebelumnya. Hal ini menunjukkan bahwa pasien
yang tidak merespon dua uji antipsikotik non-clozapine yang memadai harus
diobati dengan clozapine tanpa penundaan. Selain itu, jika pasien tidak
menanggapi uji clozapine yang adekuat, penambahan ECT dapat terbukti
bermanfaat sebagai pilihan untuk augmentasi non-respon clozapine.
 Data tindak lanjut jangka panjang pasien yang diobati dengan kombinasi
clozapine dan ECT terbatas (Bhatia et al., 1998; Kho et al., 2004; Flamirique
et al., 2012; Kales et al., 1995, 1999 ). Secara umum, penelitian telah
menindak lanjuti pasien untuk jangka waktu pendek, dan telah melaporkan
perbaikan berkelanjutan hanya pada sebagian kecil pasien. Di sisi lain, hasil
penelitian saat ini menunjukkan bahwa sekitar dua pertiga pasien
mempertahankan perbaikan yang mereka capai dengan pengobatan gabungan,
dan tetap membaik jika mereka terus mengonsumsi clozapine.
Sebagai kesimpulan, hasil penelitian ini telah lebih lanjut mendukung
efektivitas, keamanan dan manfaat jangka panjang dari kombinasi clozapine-
ECT pada SRP dan skizofrenia refrakter clozapine. Tidak ada keraguan
bahwa bukti yang jauh lebih berkualitas tinggi diperlukan untuk menentukan
kegunaan kombinasi ini pada skizofrenia yang resisten.
 DAFTAR PUSTAKA

Benatov, R., Sirota, P., Megged, S., 1996. Neuroleptic-resistant schizophrenia

treatedwith clozapine and ECT. Convuls. Ther. 12, 117–121.
Bhatia, S.C., Bhatia, S.K., Gupta, S., 1998. Concurrent administration of
clozapine andECT: a successful therapeutic strategy for a patient with
treatment-resistantschizophrenia. J. ECT. 14, 280-283.
Biedermann, F., Pfaffenberger, N., Baumgartner, S., Kemmler, G., Fleischhacker,
W.W.,Hofer, A., 2011. Combined clozapine and electroconvulsive therapy
in clozapineresistantschizophrenia: clinical and cognitive outcomes. J. ECT.
27, e61-62.
Bloch, Y., Pollack, M., Mor, I., 1996. Should the administration of ECT
duringclozapine therapy be contraindicated? Br. J. Psychiatry. 169, 253–
254.
Braga, R.J., Petrides, G., 2005. The combined use of electroconvulsive therapy
andantipsychotics in patients with schizophrenia. J. ECT. 21, 75-83.
Cardwell, B.A., Nakai, B., 1995. Seizure activity in combined clozapine and ECT:
aretrospective view. Convuls. Ther.11, 110-113.
Chakos, M., Lieberman, J., Hoffman, E., Bradford, D., Sheitman, B.,
2001.Effectiveness of second-generation antipsychotics in patients with
treatment-resistantschizophrenia: a review and metaanalysis of randomized
trials. Am. J. Psychiatry. 158,518–526.
Chanpattana, W., Andrade, C., 2006. ECT for treatment-resistant schizophrenia:
aresponse from the far East to the UK. NICE report. J ECT. 22, 4-12.
Chanpattana, W., Chakrabhand, M.L., Kirdcharoen, N., Tuntirungsee, Y.,
Techakasem,P., Prasertsuk, Y., 1999a. The use of the stabilization period in
electroconvulsive therapyresearch in schizophrenia: II. Implementation. J.
Med. Asso. Thailand. 82, 558-68.
Chanpattana, W., Chakrabhand, M.L., Sackeim, H.A., Kitaroonchai, W.,
Kongsakon, R.,Techakasem, P., et al., 1999b. Continuation ECT in
treatment-resistant schizophrenia: acontrolled study. J.ECT. 15, 178-192.
Chanpattana, W., 2000. Maintenance ECT in treatment-resistant schizophrenia. J.
Med.Asso. Thailand. 83, 657-662.
Flamarique, I., Castro-Fornieles, J., Garrido, J.M., de la Serna, E., Pons, A.,
Bernardo,M., et. al., 2012. Electroconvulsive therapy and clozapine in
adolescents withschizophrenia spectrum disorders: is it a safe and effective
combination? J. Clin.Psychopharmacol. 32, 756-766.
Frankenburg, F.R., Suppes, T., McLean, P.E., 993. Combined clozapine
andelectroconvulsive therapy. Convuls. Ther. 9, 176–180.
Gazdag, G., Ungvari, G.S., 011. Non-pharmacological biological therapies
inschizophrenia. Neuropsychopharmacol. Hungarica. 13, 233-8.
Grover, S., Hazari, N., Chakrabarti, S., Avasthi, A., 2015. Augmentation of
ClozapineWith ECT: Observations From India. Am. J. Psychiatry. 172, 487.
Grover, S., Hazari, N., Chakrabarti, S., Avasthi, A., 2015. Clozapine induced
seizuredisorder: A brief report involving 222 patients receiving clozapine.
East Asian Arch.Psychiatry. 25, 73-78.
Grover, S., Hazari, N., Chakrabarti, S., Avasthi, A., 2015. Delay in Initiation
ofClozapine and prior antipsychotic trial evaluation: A retrospective study
from a tertiarycare hospital in North India. Psychiatry Res. 226, 181-185.
Grubisha M, Gopalan P, Azzam PN. 2014. Takotsubo Cardiomyopathy in a young
manafter maintenance electroconvulsive therapy and clozapine initiation: A
Case Report.Journal of ECT 30: e40-e41.
Havaki-Kontaxaki BJ, Ferentinos PP, Kontaxakis VP, Paplos KG, Soldatos CR,
2006.Concurrent administration of clozapine and electroconvulsive therapy
in clozapineresistantschizophrenia. Clinical Neuropharmacology 29: 52–56.
Howes OD, Vergunst F, Gee S, McGuire P, Kapur S, Taylor D. 2012. Adherence
totreatment guidelines in clinical practice: study of antipsychotic treatment
prior toclozapine initiation. British Journal of Psychiatry 201: 481-485.
Kales HC, Dequardo JR, Tandon R. 1999. Combined electroconvulsive therapy
andclozapine in treatment-resistant schizophrenia. Progress in
Neuropsychopharmacologyand Biological Psychiatry 23: 547–556.
Kales HC, Tandon R, Dequardo JR, Maixner D, Jibson M, Becks L. 1995.
Combinedelectroconvulsive therapy and clozapine in schizophrenia. Journal
of Clinical Psychiatry37: 678
Kane J, Honigfeld G, Singer J, Meltzer H. 1988. Clozapine for the treatment-
resistantschizophrenic. A double-blind comparison with chlorpromazine.
Archives of GeneralPsychiatry 45:789–796.
Kho, K.H., Blansjaar, B.A., de Vries, S., Babuskova, D., Zwinderman, A.H.,
Linszen,D.H., 2004. Electroconvulsive therapy for the treatment of
clozapine nonresponderssuffering from schizophrenia: an open label study.
Eur. Ach. Psychiatry Clin. Neurosci.254, 372–379.
Koen, L., van den Berg, C.E., Niehaus, D.J.H., 2008. Combining ECT and
clozapine inthe treatment of clozapine-refractory schizophrenia and
schizoaffective disorder – a pilotstudy. South Afr. J. Psychiatry, 14, 131-
135.
Kristensen, D., Hageman, I., Bauer, J., Jørgensen, M.B., Correll, C.U.,
2013.Antipsychotic polypharmacy in a treatment-refractory schizophrenia
populationreceiving adjunctive treatment with electroconvulsive therapy. J.
ECT. 29, 271-276.
Kumar, S., Goswami, U., Behera, D., Khastgir, U., 2003. ECT and
Clozapinecombination producing delirium: A Case Report. Indian J.
Psychiatry 45, 193.
Kupchik, M., Spivak, B., Mester, R., Reznik, I., Gonen, N., Weizman, A., et al.,
2000.Combined electroconvulsive-clozapine therapy. Clin.
Neuropharmacology. 23, 14-16.
Lally, J., Tully, J., Robertson, D., Stubbs, B., Gaughran, F., MacCabe, J.H.,
2016.Augmentation of clozapine with electroconvulsive therapy in
treatment resistantschizophrenia: A systematic review and meta-analysis.
Schizophr. Res. 171, 215-24.
Lieberman, J.A., Safferman, A.Z., Pollack, S., Szymanski, S., Johns, C., Howard,
A., et.al., 1994. Clinical effects of clozapine in chronic schizophrenia:
response to treatmentand predictors of outcome. Am. J. Psychiatry. 151,
1744–1752.
Manjunatha, N., Ram Kumar, G.S., Vidyendaran, R., Muralidharan, K., John, J.P.,
2011.Delayed onset, protracted delirium and aspiration pneumonitis
associated with acombination of clozapine and electroconvulsive therapy.
Indian J. Psychol. Med. 33, 80-82.
Masiar, S.J., Johns, C.A., 1991. ECT following clozapine. Br. J. Psychiatry. 158,
135–136.
Masoudzadeh, A., Khalilian, A.R., 2007. Comparative study of clozapine,
electroshockand the combination of ECT with clozapine in treatment-
resistant schizophrenic patients.Pak. J. Biol. Sci. 10, 4287–4290.
Meltzer, H.Y., Burnett, S., Bastani, B., Ramirez, L.F., 1990. Effects of six months
ofclozapine treatment on the quality of life of chronic schizophrenic
patients. Hosp.Comm. Psychiatry. 41, 892–897.
Painuly, N., Chakrabarti, S., 2006. Combined use of electroconvulsive therapy
andantipsychotics in schizophrenia: the Indian evidence. A review and a
meta-analysis. J.ECT. 22, 59-66.
Petrides, G., Malur, C., Braga, R.J., Bailine, S.H., Schooler, N.R., Malhotra, A.K.,
et al.,2015. Electroconvulsive Therapy Augmentation in Clozapine-
Resistant Schizophrenia:A Prospective, Randomized Study. Am. J.
Psychiatry. 172, 52-58.
Pompili, M., Lester, D., Dominici, G., Longo, L., Marconi, G., Forte, A., Serafini,
G.,Amore, M., Girardi, P., 2013. Indications for electroconvulsive treatment
inschizophrenia: a systematic review. Schizophr. Res. 146, 1-9.
Poyurovsky, M., Weizman, A., 1996. Safety and effectiveness of combined ECT
andclozapine in treatment-resistant mania. Eur. Psychiatry. 11, 319–321.
Raedler, T.J., 2007. Comparison of the in-vivo muscarinic cholinergic
receptoravailability in patients treated with clozapine and olanzapine. Int.
J.Neuropsychopharmacol. 10, 275-280.
Ravanić, D.B., Pantović, M.M., Milovanović, D.R., Dukić-Dejanović, S., Janjić,
V.,Ignjatović, D.R., et. al., 2009. Long-term efficacy of electroconvulsive
therapy combinedwith different antipsychotic drugs in previously resistant
schizophrenia. Psychiatr.Danub. 21,179-86.
Srivastava, S., Agarwal, A., Sharma, M., 2002. A three-year naturalistic follow-up
ofpatients receiving clozapine: Report from India. Int. J. Psychiatry Clin.
Pract. 6, 167-171.
Tang, W.K., Ungvari, G.S., 2002. Efficacy of electroconvulsive therapy combined
withantipsychotic medication in treatment-resistant schizophrenia: a
prospective, open trial.J. ECT. 18, 90-94.
Tang WK, Ungvari GS. 2003. Efficacy of electroconvulsive therapy in
treatmentresistantschizophrenia: a prospective open trial. Prog
Neuropsychopharmacol. Biol.Psychiatry. 27, 373-379.
Taylor, D.M., Young, C., Paton, C., 2003. Prior antipsychotic prescribing in
patientscurrently receiving clozapine: a case note review. J. Clin.
Psychiatry. 64, 30–34.
Tharyan, P., Adams, C.E., 2005. Electroconvulsive therapy for schizophrenia.
CochraneDatabase of Syst. Rev. Issue 2, Art. No. CD000076.
Tranulis, C., Mouaffak, F., Chouchana, L., Stip, E., Gourevitch, R., Poirier, M.F.,
et. Al.,2006. Somatic augmentation strategies in clozapine resistance--what
facts? Clin.Neuropharmacology. 29. 34-44.
Wheeler, A. J., Feetam, C.L., Harrison, J., 2014. Pathway to clozapine use: a
comparisonbetween a patient cohort from New Zealand and a cohort from
the United Kingdom.Clin. Drug Invest. 34, 203-211.
Zervas, I.M., Theleritis, C., Soldatos, C.R., 2012. Using ECT in schizophrenia: a
reviewfrom a clinical perspective. World J. Biol. Psychiatry. 13, 96-105.