Uji Komparatif antara Mono Versus Dual Terapi Antibiotik

Untuk Demam Tifoid Pada Orang Dewasa

Abstrak
Latar belakang
Munculnya resistensi terhadap antibiotik menjadikan terapi Typhoid Fever
(TF) semakin terus berkembang. Rejimen obat tunggal saat ini menunjukkan waktu
penyembuhan demam memanjang (Fever Clearance Time), ini memperberat beban
pasien serta kesehatannya, dan berpotensi dalam kontribusi terhadap perkembangan
resistensi antibiotik dan pengangkutan berbagai patogen. Tujuan dari penelitian ini
adalah untuk menilai efektivitas dari kombinasi terapi sefalosporin generasi ketiga
dengan azitromisin pada psien TF yang tinggal di daerah endemik.

Metode
Sebuah percobaan komparatif dilakukan di Rumah Sakit Dhulikhel, Nepal,
antara Oktober 2012 dan Oktober 2014. Hanya kasus TF yang dikonfirmasi oleh
budaya yang memenuhi syarat. Pasien secara bergantian dialokasikan ke salah satu
dari keempat bagian penelitian. Pasien rawat inap menerima ceftriaxone intravena
atau kombinasi antara ceftriaxone dan azitromisin oral, sementara pasien rawat jalan
menerima azitromisin oral atau kombinasi azitromisin oral dan cefexime. Hasil utama
yang dievaluasi adalah FCT dan hasil sekunder termasuk durasi bakteremia.

Hasil
Sebanyak 105 pasien yang dikonfirmasi dengan kultur darah, terdapat 51
pasien dirawat sebagai pasien rawat jalan, yang memenuhi syarat untuk penelitian.
Dari 88 pasien yang memenuhi kriteria inklusi untuk analisis FCT 41 pasien
menerima regimen tunggal, sementara 47 pasien menerima regimen kombinasi. Hasil
penelitian menunjukkan bahwa FCT secara signifikan lebih pendek untuk yang
terakhir (95 vs 88 jam, masing-masing, p = 0,004), dan efek ini diperlihatkan

1
pada rawat inap dan kelompok rawat jalan. Pada kultur darah ulangan, yang
digambar pada hari ke 3, positif untuk pasien 8/47 (17%) setelahnya monoterapi,
versus 2/51 (4%) setelah terapi kombinasi (p = 0 045). Tidak ada komplikasi parah
atau korban jiwa yang terjadi di salah satu kelompok.

Kesimpulan
Terapi kombinasi dari sefalosporin generasi ketiga dan azitromisin pada TF
dapat melampaui monoterapi dalam hal FCT dan waktu untuk menghilangkan
bacteremia.

Pembahasan
Typhoid (Enteric) Fever (TF) adalah penyakit yang menyerang manusia
disebabkan oleh patogen Salmonellaenterica serovar Typhi (S. Typhi) dan Paratyphi
(S. Paratyphi), yang dikaitkan dengan morbiditas dan mortalitas yang signifikan
ketika tidak diobati. Penyakit ini ditularkan melalui rute fecal-oral melalui makanan
dan air yang terkontaminasi, dan sebagai penanda kemiskinan dan kurangnya
infrastruktur yang tepat. Meskipun jarang di negara maju, ini sangat endemik di
negara-negara berkembang, terutama di benua India, di mana ia memuncak selama
bulan-bulan musim hujan (Juni hingga Agustus) dan menjadi beban besar pada
ekonomi dalam bidang kesehatan. Menurut WHO, perkiraan insiden global TF sekitar
21 juta kasus, menghasilkan lebih dari 200.000 kematian setiap tahunnya.
Nepal sangat menderita akibat kurangnya kondisi sanitasi, banyak bencana
alam dan ketidakstabilan politik, yang mengabadikan reputasinya yang terkenal
sebagai pusat TF global. Sejumlah penelitian telah menunjukkan bahwa TF
bertanggung jawab atas sebagian besar penyakit demam di sekitar ibu kota
Kathmandu, dengan kisaran sepertiga hingga tiga perempat dari etiologinya
cultureproven.
Selama bertahun-tahun berbagai agen antibiotik digunakan untuk mengobati
TF. Awalnya, kloramfenikol cukup untuk membasmi bakteri, namun karena

2
munculnya resistensi plasmid-mediated pada pengobatan 1950-an sehingga beralih ke
ampisilin dan kotrimoksazol. Pada akhir 1980-an, agen-agen ini juga ditinggalkan
setelah resistensi plasmid-mediated, yang membuat patogen multidrug resistant
(MDR).
Pada 1990-an fluoroquinolones diperkenalkan sebagai agen alternatif yang
efektif dan menjadi pengobatan pilihan untuk TF. Namun, penggunaan antibiotik
sembarangan menyebabkan tekanan selektif untuk mutasi kromosom pada bakteri,
menginduksi resistensi terhadap asam nalidixic (NA) dan mengurangi kerentanan
bakteri terhadap fluoroquinolones, sehingga memerlukan pengobatan jangka panjang
dan peningkatan dosis.
Meskipun pengobatan dengan gatifloxacin, quinolone generasi keempat,
digunakan untuk waktu yang singkat pada awal tahun 2000, penelitian terbaru dari
Nepal menggaris bawahi resistensi tingkat tinggi terhadap rejimen ini. Sejalan dengan
itu, laporan komprehensif baru-baru ini tentang kasus TF di Amerika Serikat, yang
sebagian besar dikontrak di Asia Selatan, telah menggambarkan tingkat resistensi NA
yang tinggi dan terus meningkat. Pedoman terbaru lainnya telah merekomendasikan
penggunaan azitromisin atau sefalosporin generasi ketiga, meskipun dengan tingkat
kemanjuran yang lebih rendah dalam hal FCT, menunjukkan tingkat kegagalan
melebihi 20% dari kasus yang diobati dalam beberapa rejimen suntikan jangka
panjang. Tren yang sedang berlangsung bahwa resistensi antibiotik memiliki
konsekuensi epidemiologis yang parah, sebagai respon klinis yang lamban terhadap
pengobatan, waktu yang lama dalam penurunan suhu dan peningkatan fecal carriage
rate diterjemahkan ke dalam potensi transmisi yang lebih besar dan terhambatnya
dalam kontrol sumber.
Pengobatan antibiotik ganda untuk TF adalah paradigma baru untuk
meningkatkan hasil terapi dan mengurangi munculnya resistensi antibiotik. Sebuah
penelitian terbaru yang dilakukan invitro telah menunjukkan bahwa kombinasi
sefotaksim dan ciprofloxacin agen NA-resisten terhadap strain dari S.Typhi dan
S.Paratyphi menunjukkan efek sinergis dan laporan kasus lain baru-baru ini

3
mengusulkan terapi kombinasi meropenem dan fosfomisin untuk obat pilihan (highly
drug- resisten) S. Typhi dalam perjalanan pulang dari India. Sebaliknya, kombinasi
ofloxacin dan azithromycin telah dinilai pada anak-anak Vietnam dan belum terbukti
lebih unggul dari pada agen yang diberikan secara terpisah, mungkin karena strain
bakteri yang terisolasi sangat resisten terhadap NA.
Sebuah penelitian yang dilakukan di antara para pelancong Israel yang
kembali dari Nepal setelah pecahnya S. Paratyphi A pada tahun 2009 menunjukkan
bahwa terapi ganda dengan ceftriaxone dan azithromycin jauh lebih unggul daripada
monoterapi dengan ceftriaxone intravena saja, terutama dalam hal waktu untuk
menunda, karena FCT dipersingkat lebih dari 50% (tiga dibandingkan enam hari)
pada pasien yang menerima dual terapi dibandingkan dengan monoterapi. Namun,
perlu dicatat bahwa dalam ukuran sampel penelitian Israel kecil, populasi penelitian
terdiri dari pelancong, yang belum pernah terpapar TF di masa lalu, dan strain
infecting Salmonella identik dalam semua kasus. Oleh karena itu, terapi antibiotik
ganda menjamin penelitian lebih lanjut sebelum temuan ini dapat diterapkan pada
populasi daerah endemik. Mengingat bukti eksperimental jarang, kami menetapkan
untuk membandingkan efektivitas rejimen antibiotik ganda yang terdiri dari
sefalosporin generasi ketiga dan azitromisin untuk pengobatan dengan masing-
masing agen ini saja untuk TF tanpa komplikasi di daerah endemis tifoid, dan
berhipotesis bahwa terapi kombinasi akan mengalahkan monoterapi dalam hal tingkat
eliminasi FCT dan bakteriemia.

Metode
Desain studi dan peserta
Sebuah uji coba komparatif, paralel, terbuka-label, terbuka dilakukan pada
pasien dewasa, 18 tahun atau lebih, yang menghadiri Rumah Sakit Dhulikhel, Nepal,
antara Oktober 2012 dan Oktober 2014. Rumah sakit Dhulikhel adalah independen
non-pemerintah, nirlaba , institusi, 30 kilometer timur laut Kathmandu. Ini

4
menampung sebagian besar penduduk pedesaan dari desa-desa sekitarnya dan
memiliki 475 tempat tidur.
Hanya subjek dengan kultur darah yang positif S. Typhi or S. Paratyphi
yang memenuhi syarat. Kriteria eksklusi mencakup alergi yang diketahui pada
sefalosporin atau makrolida, ketidakmampuan menelan obat oral, pengobatan
antibiotik dalam empat hari sebelum masuk, penyakit dasar yang signifikan dan
kehamilan atau laktasi pada saat pendaftaran.

Pernyataan etika
Protokol penelitian telah ditinjau dan disetujui oleh Komite Tinjauan
Kelembagaan Ilmu Kedokteran Universitas Kathmandu (KUSMS / IRC) dan oleh
Badan Penelitian Kesehatan Nepal.

Proses alokasi dan penugasan untuk bagian pengobatan

Pasien dewasa demam yang datang ke ruang gawat darurat (Emergency
Room) atau bagian rawat jalan (Outpatient Departement), yang secara klinis dicurigai
memiliki TF oleh dokter Rumah Sakit Dhulikhel dan yang memenuhi kriteria inklusi
dan eksklusi studi, diberi penjelasan rinci mengenai penelitian dan diminta untuk
menandatangani formulir informed consent tertulis. Definisi kasus untuk dugaan TF
termasuk demam tidak terdiferensiasi yang berlangsung lebih dari 48-72 jam sebelum
pengobatan antibiotik. Kultur darah vena diambil pada saat pendaftaran dari setiap
pasien yang memenuhi kriteria ini. Pasien awalnya ditugaskan ke rawat inap atau
rawat jalan, sesuai dengan penampilan umum mereka dan tingkat keparahan gejala
mereka, seperti yang diperiksa oleh dokter yang memeriksa, dan berdasarkan pada
preferensi pribadi dan kemampuan keuangan mereka. Mereka kemudian dialokasikan
ke dua bagian pengobatan, monoterapi versus terapi ganda, sesuai dengan urutan
kedatangan dalam rasio alokasi yang sama. Senjata pengobatan untuk pasien rawat
inap adalah dosis 2 gram intralous ceftriaxone satu kali sehari (OD) versus kombinasi
dosis 2 gram intralous ceftriaxone OD plus azitromisin oral 500 mg OD, lengan

5
pengobatan untuk pasien rawat jalan adalah azitromisin oral 500 mg OD versus
kombinasi azitromisin oral 500 mg OD ditambah cefixime oral 400 mg OD.
Baik pasien maupun personel medis tidak dapat melihat tugas ke dalam kelompok.

Setelah hasil kultur darah tersedia, pasien dengan terbukti S. Typhi atau
Bakteremia paratyphi dimasukkan dalam penelitian dan diminta untuk mengisi
kuesioner demografis. Pasien dengan budaya negatif dikeluarkan dari penelitian dan
menerima perawatan standar. Perawatan antibiotik diberikan selama 7 hari atau 72
jam setelah penurunan suhu badan (mana yang lebih lama). Pasien rawat inap
biasanya dipulangkan dari rumah sakit 48 jam setelah penurunan suhu badan atau 24
jam setelah kering setelah diminta. Dalam kasus apa pun mereka diminta untuk
menyelesaikan kursus antibiotik 7 hari. Ketika habis, pasien diberi cefixime oral
untuk sisa pengobatan, bukan ceftriaxone intravena. Dalam kasus demam persisten,
pengobatan diperpanjang sebagaimana dianggap perlu oleh dokter yang hadir.

Pengumpulan data
Data demografi, termasuk usia, jenis kelamin, pekerjaan dan tempat tinggal,
bersama dengan menghadirkan gejala dan riwayat medis dikumpulkan melalui
kuesioner. Pemeriksaan fisik dilakukan oleh dokter yang berkualifikasi. Pasien rawat
inap memiliki tanda-tanda vital yang diambil dan menjalani pemeriksaan fisik dua
kali sehari oleh staf bangsal Rumah Sakit Internal Dhulikhel. Tanda-tanda vital
pasien rawat jalan dicatat pada interval 12-jam oleh pembantu medis masyarakat yang
terlatih selama panggilan rumah, atau pasien alternatif menghadiri klinik dan apotek
terdekat.
Tes darah dan kultur awalnya dikumpulkan saat pendaftaran dan kemudian
pada hari ketiga. Pasien dengan bakteremia persisten pada hari ketiga memiliki kultur
darah ketiga yang diambil pada hari ke lima baik. Darah dikultur di laboratorium
mikrobiologi rumah sakit dengan menggunakan kultur darah radiometrik BACTEC.
Pengujian isolat untuk kerentanan terhadap berbagai antibiotik dilakukan dengan

6
metode difusi cakram, dan dalam kasus resistensi terhadap regimen yang diberikan,
pengobatan diganti sesuai dan pasien dikeluarkan dari penelitian. Satu bulan setelah
pasien pulang diminta untuk kembali untuk pencatatan tanda vital, pemeriksaan fisik
dan kultur tinja untuk menilai fecal carriage dari patogen dan memeriksa kambuh.

Outcomes
Titik akhir utama dari percobaan kami adalah FCT, yang didefinisikan
sebagai waktu dari dosis pertama pengobatan antibiotik sampai suhu oral turun
<37,50C selama setidaknya 48 jam. Penggunaan parasetamol dibatasi untuk
menghilangkan nyeri dan tidak meredakan demam, dan FCT ditentukan setelah
konfirmasi bahwa pasien tidak menggunakan parasetamol 12 jam sebelum
pengukuran tanda vital. Titik akhir sekunder adalah waktu pembersihan bakteremia,
dinilai oleh proporsi pasien yang membersihkan bakteremia oleh tiga dan lima hari
setelah memulai pengobatan, kegagalan pengobatan, didefinisikan sebagai kebutuhan
untuk beralih pengobatan antibiotik sesuai dengan keputusan dokter, pengembangan
komplikasi terkait TF, kambuh akhir, fecal carriage dan reaksi obat yang merugikan.

Data analysis
Analisis kekuatan data yang diambil dari penelitian Israel menunjukkan
ukuran sampel minimal 88 pasien (dibagi menjadi 4 kelompok perlakuan masing-
masing 22), dengan asumsi perbedaan waktu 36 jam pada waktu untuk penurunan
suhu antara kelompok perlakuan dengan standar deviasi (SD ) dari 40 jam dan
diberikan probabilitas kesalahan alpha adalah 0,05 dan kekuatan 0,90 berdasarkan
literatur yang diterbitkan sebelumnya.

Data dianalisis dengan perangkat lunak Prism 7.0 (GraphPad Software Inc.,
La Jolla, CA, USA). Perbedaan antara kelompok dalam hal FCT dievaluasi dengan
uji log-rank (Mantel-Cox). Beberapa kelompok dibandingkan dengan ANOVA satu
arah dengan uji post-hoc Tukey. Perbedaan antara kelompok dalam hal pembersihan

7
bakteremia dinilai menggunakan uji eksak Fischer. Data disajikan sebagai sarana ±
SD, dan p <0 05 dianggap signifikan secara statistik.

Hasil
Antara Oktober 2012 dan Oktober 2014, kami merekrut 105 pasien yang
memenuhi syarat, 60 (57%) di antaranya adalah laki-laki dan 45 (43%) perempuan;
usia mereka berkisar dari 18 hingga 81 tahun (usia rata-rata 27.9). Secara
keseluruhan, 54 subjek (51%) diperlakukan sebagai pasien rawat inap dan 51 (49%)
sebagai pasien rawat jalan. Dalam kelompok rawat inap, 30 menerima ceftriaxone
dan azitromisin (terapi ganda), dan 24 diberi ceftriaxone saja (monoterapi). Pada
kelompok rawat jalan 24 diobati dengan azitromisin dan sefiksim (terapi ganda) dan
27 dengan azitromisin saja (monoterapi).
Tujuh belas pasien dikeluarkan dari analisis FCT karena alasan berikut:
delapan telah diobati dengan antibiotik sebelum pendaftaran, sembilan gagal
mengukur dengan benar tanda-tanda vital mereka, dan enam dialihkan ke rejimen
pengobatan selain antibiotik yang awalnya ditugaskan (beberapa kasus jatuh di bawah
lebih dari satu kriteria pengecualian). Kultur darah yang diperoleh saat pendaftaran
mengungkapkan profil kerentanan antibiotik yang diharapkan untuk patogen, dengan
proporsi sampel yang tinggi yang resisten atau sebagian sensitif terhadap NA (93%)
dan ciprofloxacin (89%). Resistensi terhadap ceftriaxone diamati pada satu kasus
(1%). Enam pasien menolak untuk menjalani kultur darah berulang pada hari ketiga
dan dikeluarkan hanya dari analisis durasi bakteremia. Pasien di masing-masing
kelompok tidak berbeda dalam presentasi klinisnya dalam hal usia dan distribusi
jender, gejala dan tanda atau tes darah, dengan pengecualian diare, yang lebih umum
terjadi pada kelompok yang menerima kombinasi azitromisin dan ceftriaxone.
Demikian pula, pasien tidak berbeda dalam hal distribusi agen penyebab (S. Typhi
versus S. Paratyphi) dan dalam tingkat resistensi terhadap ciprofloxacin antara
kelompok.

8
 FCT secara signifikan lebih pendek untuk 47 pasien yang menerima terapi
kombinasi dibandingkan dengan 41 pasien yang menerima rejimen agen tunggal
(nilai median 88 vs 95 jam, masing-masing, p = 0, 004). Bakteremia terdeteksi dalam
kultur darah yang diambil pada hari ketiga untuk 8/47 (17%) pasien yang menerima
monoterapi, tujuh di antaranya dirawat sebagai pasien rawat jalan dan satu sebagai
pasien rawat inap, dibandingkan 2/51 (4%) yang menerima terapi kombinasi, baik
sebagai pasien rawat jalan (p = 0,045). Semua pasien yang masih bakteremik pada
hari ketiga memiliki kultur darah negatif pada hari ke lima. Demikian pula, ketika
pasien rawat jalan dianalisis secara terpisah, median FCT adalah 96 75 jam untuk
lengan azitromisin oral dibandingkan 865 untuk kombinasi azitromisin dan sefiksim
(p = 0,042). Untuk pasien rawat inap, median FCT adalah 98 25 jam untuk lengan
ceftriaxone intravena versus 80 jam untuk kombinasi ceftriaxone dan azithromycin (p
= 0 014). Perlu dicatat bahwa FCT tidak berbeda secara signifikan antara pasien yang
terinfeksi dengan S. Typhi andS. Paratyphi (p = 0,118 untuk keempat kelompok
penelitian dikumpulkan bersama; p = 0, 424, 0 ,212, 0,600, 0,155 untuk azithromycin,

9
ceftriaxone, azithromycin + ceftriaxone dan azithromycin + cefixime arms, masing-
masing). Lima puluh lima peserta, yang memiliki nomor telepon mereka terdaftar di
rekam medis, dihubungi oleh Departemen Kesehatan rumah sakit setelah
menyelesaikan rejimen antibiotik untuk memeriksa kambuhnya penyakit. Mereka
diminta untuk kembali ke OPD untuk evaluasi tindak lanjut satu bulan setelah
pemulihan dan memberikan sampel tinja untuk menilai kereta fecal patogen. Hanya
19 pasien yang memenuhi permintaan kami untuk menyediakan sampel tinja, tiga
dari lengan azitromisin, lima dari lengan ceftriaxone, lima dari kombinasi azitromisin
dan lengan ceftriaxone dan enam dari gabungan azitromisin dan lengan sefotaksim,
tidak satupun dari mereka ditemukan sebagai pembawa. Tidak ada korban jiwa,
relaps terlambat atau efek samping yang terkait dengan obat dicatat.

10
Diskusi
Demam Tifoid adalah penyebab utama morbiditas dan mortalitas di anak
benua India, dan mencerminkan banyak aspek ekonomi kesehatan. Menjadi etiologi
paling umum untuk bakteremia di belahan dunia ini, ini menempatkan beban besar
pada rumah sakit dan klinik rawat jalan di tingkat operasional. Pada tingkat strategis,
dengan menyebar dari orang ke orang melalui sumber makanan dan air yang
terkontaminasi, itu mengkhianati kekurangan infrastruktur yang tidak memadai dan
sanitasi yang buruk, dan penggunaan antibiotik yang genting.

11
 Memperlakukan TF di anak benua India telah menjadi tantangan karena
meningkatnya resistensi multi-obat. Pilihan yang tepat dari rejimen antibiotik untuk
pengobatan TF tidak hanya penting untuk eliminasi penyakit yang efisien dan tepat
waktu, tetapi juga untuk mengandung dispersinya melalui kontrol dari kereta kronis
patogen dan munculnya resistensi terhadap antibakteri agen. Kami memutuskan
untuk menggabungkan agen antimikroba sebagai strategi untuk meningkatkan
kemanjuran terapeutik dan mengurangi munculnya resistansi obat dan tingkat
penularannya. Untuk tujuan ini, kami memilih dua antibiotik yang biasa diresepkan,
azitromisin dan sefalosporin generasi ketiga, yang banyak digunakan bersama dalam
infeksi seperti pneumonia dan penyakit menular seksual. Namun, sebagai lawan dari
infeksi yang terakhir, di mana alasan untuk pemberian bersama terletak pada
perluasan spektrum cakupan antibiotik untuk infeksi yang disebabkan oleh agen yang
tidak diketahui, di sini patogen diketahui, tetapi kinetika selama infeksi memberi nilai
tambah kepada kombinasi antibiotik.
Awalnya, sebagian besar bakteri menempati kompartemen ekstraseluler,
yaitu darah, maka tingkat positif kultur darah adalah yang tertinggi pada tahap ini,
mencapai sekitar 80%. Kemudian dalam perjalanan infeksi, bakteri berpindah ke
kompartemen intraseluler, sehingga probabilitas mengisolasi patogen dalam kultur
darah berkurang secara signifikan. Kami menghipotesiskan bahwa pemberian
bersama sefalosporin dan azitromisin akan memberikan sinergisme karena atribut
farmakokinetik mereka, yang menunjukkan mode tindakan yang bebas. Sementara
cephalosporins tetap dalam kompartemen ekstraseluler dan dengan demikian secara
efektif menghilangkan bakteremia, azitromisin siap menembus kompartemen
intraseluler untuk membasmi patogen di ceruk retikuloendothelial. Efikasi tinggi
fluoroquinolones sebelum perkembangan strain resisten NA mungkin dapat dikaitkan
dengan distribusi yang sangat baik di kedua kompartemen intra dan ekstraseluler.
Masing-masing antibiotik ini juga digunakan secara terpisah untuk
mengobati TF, meskipun dengan keterbatasan yang diketahui. Upaya untuk
membandingkan keampuhan mereka dalam pengobatan TF dalam penelitian

12
terkontrol acak menghasilkan hasil yang bertentangan, yang rentan terhadap variasi
temporal dan geografis. Lebih banyak bukti menunjukkan bahwa baik ceftriaxone dan
azitromisin sebanding dengan agen antibiotik sebelumnya ketika durasi pengobatan
adekuat Namun demikian, azitromisin memang menunjukkan sedikit keuntungan
dibandingkan ceftriaxone dalam hal tingkat relaps berkurang. Sebaliknya, cefixime,
meskipun efektif dalam beberapa penelitian. ditemukan lebih rendah daripada agen
antibiotik yang biasa diberikan dalam penelitian lain dan maka tidak
direkomendasikan untuk digunakan sebagai agen tunggal untuk pengobatan TF .
Khususnya, pedoman saat ini untuk pengujian kelayakan otak yang melibatkan difusi
cakram dan konsentrasi darah tidak secara akurat mencerminkan respon klinis
terhadap azitromisin , sehingga menyerukan revisi rekomendasi breakpoint dan
penilaian ulang dari data yang dikumpulkan sebelumnya .
Studi kami menunjukkan bahwa kombinasi sefalosporin generasi ketiga
dan azitromisin dapat memberikan terapi yang lebih efektif, mengurangi waktu untuk
penurunan suhu badan dan pembersihan bakteremia. Kami telah menunjukkan bahwa
terapi antibiotik ganda menggantikan monoterapi dalam hal FCT sekitar 12 jam, baik
dalam pengaturan rawat jalan maupun rawat jalan. Waktu rata-rata kita untuk
defervescence bertepatan dengan studi sebelumnya yang dilakukan pada populasi
endemik TF yang serupa. Percobaan kami menunjukkan beberapa kekuatan yang
signifikan: ini adalah percobaan prospektif, dilakukan selama dua tahun dan
memenuhi kriteria inklusi yang ketat. Hanya kasus yang dikonfirmasi kultur darah
yang memenuhi syarat untuk menghindari bias yang dapat timbul dari inklusi pasien
dengan gejala yang mirip dengan TF, dan yang diagnosis alternatif akhirnya
ditemukan.
Namun demikian, beberapa keterbatasan penelitian kami harus diatasi:
pasien dialokasikan untuk mempelajari senjata secara bergantian, yang tidak
memenuhi syarat sebagai proses acak murni. Selain itu, populasi penelitian kami
terdiri dari pasien 18 tahun atau lebih tua, sehingga kesimpulannya tidak dapat
diterapkan pada populasi pediatrik. Tanda-tanda vital dicatat dua kali sehari sesuai

13
dengan kebijakan rumah sakit, yang mungkin menyebabkan perkiraan terlalu tinggi
dari FCT yang sebenarnya, karena pengukuran suhu tubuh yang lebih sering dapat
berpotensi menghasilkan pendekatan yang lebih akurat. Lebih lanjut, terapi gabungan
dari dua obat dengan mekanisme aksi yang berbeda berpotensi mempengaruhi
kekambuhan dan pengorbanan patogen kronis, yang sangat penting di daerah
endemik TF. Sayangnya, ukuran sampel kami terlalu kecil untuk mendeteksi efek
semacam itu. Seperti yang sering terjadi di daerah pedesaan di negara berkembang,
karena masalah logistik dan komunikasi dan kurangnya insentif, banyak pasien tidak
kembali untuk kunjungan tindak lanjut setelah pemulihan. Oleh karena itu, data
mengenai tingkat kambuhan dan penyakit kronis dari penyakit itu bersifat parsial.
Perlu juga dicatat bahwa penelitian Israel yang dilakukan pada pelancong yang
kembali dari Nepal menunjukkan kesenjangan yang lebih besar di FCT antara pasien
yang menerima terapi antibiotik ganda dan mereka yang menerima agen antibiotik
tunggal. Hal ini dapat dikaitkan dengan sejumlah faktor, semua terkait host, seperti
perbedaan antara penduduk pribumi terus-menerus terkena berbagai beban patogen di
lingkungan mereka dan populasi yang naif atau faktor-faktor yang tidak terdefunikan,
seperti profil resistensi antibiotik dan keragaman bakteri penyebab pada kasus
sebelumnya dibandingkan dengan infeksi oleh satu strain. paratyphi A pada yang
terakhir. Akhirnya, penelitian yang dilakukan pada wisatawan tidak dikontrol secara
acak, yang dapat menyebabkan hasil yang bias. Dari sudut pandang klinis, kami
mengusulkan paradigma baru untuk pengobatan TF, yang lebih pendek durasi
penyakit dan berpotensi mencegah munculnya resistensi terhadap antibiotik
mengikuti mode sinergis tindakan. Karena banyak pasien yang menderita di daerah
endemik miskin, dan dengan demikian tidak mampu membayar biaya rawat inap dan
perawatan kesehatan, mengurangi lamanya terapi sangat penting. Selain itu, nilai
tambah dari terapi antibiotik ganda atas monoterapi terlihat dalam pengaturan rawat
jalan juga, dan dengan demikian mungkin lebih relevan untuk komunitas yang
dirampas, di mana layanan kesehatan dan perawatan intravena masih langka.

14
 Temuan kami menjamin penelitian lebih lanjut untuk menentukan apakah
hasilnya dapat direproduksi dan diterapkan pada populasi pribumi lainnya. Mereka
juga akan membantu menilai apakah kombinasi dari dua agen antibiotik yang bekerja
pada kompartemen ekstra dan intraseluler dapat menurunkan kegagalan pengobatan,
relaps dan laju persalinan, dan mengurangi munculnya strain bakteri resisten. Efek
menguntungkan seperti itu akan mendorong perubahan dalam pendekatan saat ini
untuk pengobatan TF dan diterjemahkan ke dalam pengobatan yang lebih baik dan
lebih efisien.

15