Chapter 11 :: Cytokines

:: Ifor R. Williams & Thomas S. Kupper

KONSEP SITOKIN
Ketika sel-sel dan jaringan dalam organisme yang kompleks perlu berkomunikasi jarak
yang lebih besar dari diameter satu sel, faktor larut harus digunakan. Sebuah subset dari
faktor-faktor ini yang paling penting ketika diproduksi atau di lepaskan secara sementara di
bawah kondisi emergensi. Ketika berhadapan dengan tantangan Infeksi atau cedera terkait,
host harus mengatur serangkaian kompleks dan mengkoordinasikan secara hati-hati. Ini harus
memobilisasi sirkulasi sel darah putih ke daerah luka yang relevan (tetapi tidak di tempat
lain) dan membimbing leukosit lain yang terlibat dalam pertahanan host, terutama sel T dan
B, untuk jaringan limfatik khusus yang jauh dari lesi tapi cukup dekat dengan antigen dari
patogen yang relevan. Setelah jangka waktu terbatas dalam pengaturan ini (yaitu, kelenjar
getah bening), antibodi yang diproduksi oleh sel B dan sel T memori, dapat dilepaskan ke
sirkulasi dan akan melokalisasi di tempat infeksi.
Faktor larut yang diproduksi oleh sel-sel jaringan di lokasi cedera, oleh leukosit dan
trombosit yang direkrut ke situs cedera, dan oleh sel T memori pada akhirnya direkrut ke
daerah yang cedera, semua berkonspirasi untuk menghasilkan respon berkembang dan efektif
pada sistem pertahanan host. Yang paling penting, tingkat respon ini harus sesuai dengan
tantangan dan durasi respon harus bersifat sementara; yaitu, cukup lama untuk meyakinkan
menghilangkan patogen, tapi cukup pendek untuk meminimalkan kerusakan pada jaringan
host yang sehat. Sebagian besar komunikasi sel-sel yang terlibat dalam koordinasi respon ini
dilakukan dengan sitokin.
Sitokin adalah mediator polipeptida larut yang memainkan peran penting dalam
komunikasi antara sel-sel sistem hematopoietik dan sel-sel lain dalam tubuh.1 Sitokin
mempengaruhi banyak aspek dalam fungsi leukosit termasuk diferensiasi, pertumbuhan ,
aktivasi, dan migrasi. Sementara banyak sitokin secara substansial diregulasi dalam
menanggapi cedera memungkinkan respon host yang cepat dan ampuh, sitokin juga
memainkan peran penting dalam pengembangan sistem kekebalan tubuh dan mengendalikan
homeostasis dari sistem kekebalan tubuh dalam kondisi basal. Efek pertumbuhan dan
diferensiasi dari sitokin tidak terbatas pada leukosit, meskipun dalam bab ini kita tidak akan
membahas faktor-faktor larut yang pada prinsipnya memediasi pertumbuhan sel dan
diferensiasi sel-sel selain leukosit. Partisipasi sitokin di banyak bagian kekebalan tubuh dan
peradangan telah mendorong pemeriksaan berbagai sitokin atau antagonis sitokin (terutama
antibodi dan protein fusi) sebagai agen untuk manipulasi farmakologis dari penyakit imun-
mediated. Hanya beberapa kelas obat sitokin efektif yang muncul dari jalur panjang uji klinis
untuk mencapai persetujuan FDA dan penggunaan terapi luas, tetapi beberapa obat ini
sekarang terapi berharga dalam dermatologi. Fitur umum dari sitokin adalah pleiotropism dan
redundansi mereka. Sebelum munculnya nomenklatur yang sistematis untuk sitokin, sitokin
yang paling baru diidentifikasi bernama sesuai dengan assay biologis yang digunakan untuk
mengisolasi dan mengkarakterisasi molekul aktif (misalnya, faktor pertumbuhan sel-T untuk
molekul yang kemudian berganti nama menjadi interleukin 2, atau IL-2). Sangat sering,
kelompok independen mempelajari bioactivities mengisolasi molekul yang sama yang
mengungkapkan efek pleiotropic sitokin tersebut. Misalnya, sebelum disebut interleukin 1
(IL-1), sitokin ini telah dikenal sebagai pirogen endogen, lymphocyte-activating factor and
leukocytic endogenous mediator.
Banyak sitokin memiliki berbagai kegiatan, menyebabkan beberapa efek pada sel
responsif dan efek yang berbeda pada setiap jenis sel yang mampu merespons. Redundansi
sitokin biasanya berarti bahwa dalam setiap bioassay tunggal (seperti induksi proliferasi sel
T), beberapa sitokin akan menampilkan aktivitas. Selain itu, tidak adanya sitokin tunggal
(seperti pada tikus dengan mutasi yang ditargetkan pada gen sitokin) sering bisa sebagian
atau bahkan sepenuhnya diimbangi dengan sitokin lain dengan efek biologis yang tumpang
tindih.

KLASIFIKASI SITOKIN
Sitokin pertama kali dijelaskan memiliki aktivitas biologis yang berbeda dan mudah
dikenali, dicontohkan oleh IL-1, IL-2, dan interferon (IFN). Sitokin Istilah ini pertama kali
diciptakan oleh Cohen pada tahun 1975, untuk menggambarkan beberapa kegiatan seperti
dilepaskan ke supernatan dari sebuan sel epitel.2 Sebelum ini, kegiatan tersebut telah
dianggap domain eksklusif dari limfosit (limfokin) dan monosit (monokin ) dan dianggap
fungsi dari sistem kekebalan tubuh. sitokin keratinosit pertama kali ditemukan pada 1981,3
dan daftar sitokin yang dihasilkan oleh sel epitel berhadapan hampir semua jenis sel lain di
tubuh.4,5
Jumlah molekul yang dapat secara sah disebut sitokin terus berkembang dan telah
dibawa di bawah sitokin molekul rubrik dengan berbagai aktivitas biologis yang berbeda.
Kemajuan dalam pendekatan genomik telah menyebabkan identifikasi gen sitokin novel
berdasarkan kesamaan dengan gen sitokin dikenal. Wajar jika kebanyakan dari mediator
adalah ini lebih menantang dari sebelumnya, dan strategi untuk menyederhanakan analisis
sitokin sangat dibutuhkan.

SITOKIN PRIMER DAN SEKUNDER

Sebuah konsep sederhana yang terus menjadi sangat berguna untuk diskusi fungsi
sitokin adalah konsep “primer” dan “sekunder” cytokines.6 Sitokin Primer adalah mereka
sitokin yang dapat, sendiri, memulai semua peristiwa yang diperlukan untuk infiltrasi leukosit
dalam jaringan. IL-1 (kedua bentuk α dan β) dan tumor necrosis factor (TNF; meliputi TNF-α
dan TNF-β) berfungsi sebagai sitokin primer, seperti yang dilakukan sitokin tertentu lainnya
yang sinyal melalui reseptor yang memicu jalur nuclear factor κB (NF-κB). IL-1 dan TNF
mampu menginduksi ekspresi molekul adhesi sel pada sel endotel [selectins as well as
immunoglobulin superfamily members such as intercellular adhesion molecule 1 (ICAM-1)
and vascular cellular adhesion molecule 1 (VCAM-1)], untuk merangsang berbagai sel untuk
menghasilkan sejumlah sitokin tambahan, dan untuk menginduksi ekspresi kemokin yang
menyediakan gradien kemotaktik yang memungkinkan migrasi diarahkan subset leukosit
tertentu ke tempat peradangan.
Sitokin utama dapat dilihat sebagai bagian dari sistem kekebalan tubuh bawaan (lihat
Bab 10), dan pada kenyataannya berbagi jalur signal dengan apa yang disebut reseptor Toll-
like (TLRs), keluarga reseptor yang mengenali pola molekul khas yang terkait dengan produk
mikroba.7 Meskipun sitokin lain kadang-kadang memiliki aktivitas inflamasi yang kuat,
mereka tidak menduplikasi repertoar ini penuh dengan kegiatan. Banyak sitokin sekunder
yang menginduksi diproduksi setelah stimulasi oleh IL-1 dan / atau molekul keluarga TNF.
Istilah sekunder tidak berarti bahwa mereka kurang penting atau kurang aktif dari sitokin
primer; bukan, ini menunjukkan bahwa spektrum aktivitas mereka lebih terbatas.

SUBSET SEL T DIBEDAKAN OLEH POLA PRODUKSI SITOKIN

Konsep lain yang berharga yang telah bertahan dalam ujian waktu adalah penugasan
banyak sitokin T-sel yang diturunkan ke dalam kelompok berdasarkan pembantu subset sel T
spesifik yang menghasilkan mereka (Gbr. 11-1). Dua pembantu subset sel T asli disebut Th1
dan Th2.8 Komitmen untuk salah satu dari dua pola-pola sekresi sitokin juga terjadi dengan
sel CD8 sitotoksik T dan sel γ / δ T. Dominasi tipe 1 atau tipe 2 sitokin dalam respon imun
sel T memiliki konsekuensi besar bagi hasil respon imun terhadap patogen tertentu dan
protein ekstrinsik yang dapat dikenali sebagai alergen.
 Lebih dari dua dekade setelah deskripsi asli dari Th1 dan Th2 subset, bukti kuat telah
muncul bahwa ada pola fungsional penting lainnya dari sekresi sitokin oleh sel T. Paling
menonjol di antara ini garis keturunan T-sel yang lebih baru adalah sel Th17 dan regulatory T
cells. Subset Th17 dibedakan dengan produksi tingkat tinggi IL-17, tapi banyak sel Th17 juga
mengeluarkan IL-21 dan IL-22. Sel-sel Th17 menginduksi peradangan, dan ada bukti yang
konsisten dari penyakit autoimun manusia dan tikus percobaan dari penyakit ini bahwa sel-sel
IL-17-producing adalah faktor penting dalam penyakit autoimun.9
Sebuah subset sel T yang dikenal sebagai sel Treg telah muncul sebagai bagian
10
penting yang terlibat dalam pemeliharaan selftolerance perifer. Dua fitur yang paling khas
dari sel Treg adalah ekspresi mereka dari faktor FoxP3 transkripsi dan produksi transforming
growth factor-β (TGF-β), sitokin yang tampaknya diperlukan untuk sel Treg untuk
membatasi aktivitas berlebih dari subsets-sel T proinflamasi.11 IL-10 juga merupakan
kontributor yang signifikan untuk aktivitas penekan sel Treg, terutama di beberapa mukosa
interfaces.12 Tambahan subset sel T helper adalah sel T helper folikel (TFH) yang
mengkhususkan diri dalam menyediakan sel B bantuan di pusat-pusat germinal, sel Th9
dibedakan oleh tingginya tingkat IL-9 produksi yang berfungsi dalam imunitas antiparasite
bersama dengan sel Th2, dan sel Th22 terkait dengan peradangan kulit yang menghasilkan
Th22, tapi tidak sitokin Th17-terkait lainnya. Tidak hanya masing-masing subset sel T ini
menunjukkan pola yang khas dari produksi sitokin, sitokin adalah faktor kunci dalam
mempengaruhi diferensiasi sel T menjadi subset ini. IL-12 adalah kunci Th1-promoting
factor, IL-4 dibutuhkan untuk diferensiasi Th2, and IL-6, IL-23, and TGF-β terlibat dalam
mendorong perkembangan Th17.

KLASIFIKASI STUKTURAL ION DARI SITOKIN

Tidak semua klasifikasi sitokin yang digunakan didasarkan pada analisis fungsi
sitokin. ahli biologi struktural, dibantu oleh metode ditingkatkan menghasilkan persiapan
homogen protein dan pembentukan metode analisis baru (misalnya, solusi spektroskopi
resonansi magnetik) yang melengkapi teknik kristalografi sinar-X klasik, telah menentukan
struktur tiga dimensi dari berbagai sitokin. Upaya ini telah menyebabkan identifikasi
kelompok sitokin yang melipat untuk menghasilkan struktur tiga dimensi yang sama dan
mengikat kelompok reseptor sitokin yang juga berbagi fitur struktural yang sama. Sebagai
contoh, sebagian besar ligan sitokin yang mengikat reseptor dari hematopoietin sitokin
keluarga reseptor adalah anggota dari kelompok bundel empat-helix protein.
 Bundel empat-helix protein memiliki arsitektur tersier bersama yang terdiri dari empat
peregangan α-heliks antiparalel dipisahkan oleh short connecting loops. Keberadaan normal
beberapa sitokin sebagai oligomer daripada monomer ditemukan pada bagian sebagai hasil
dari investigasi struktural. Misalnya, interferon-γ (IFN-γ) adalah bundel sitokin empat-helix
yang ada secara alami sebagai dimer noncovalent. The bivalensi dari dimer memungkinkan
ligan ini untuk mengikat dan oligomerize dua kompleks reseptor IFN-γ, sehingga
memfasilitasi transduksi sinyal. TNF-α dan TNF-β adalah kedua trimer yang terdiri hampir
secara eksklusif dari β-lembaran dilipat menjadi “jelly roll” motif struktural. Ligan induksi
trimerization reseptor dalam keluarga reseptor TNF terlibat dalam inisiasi sinyal.

SIGNAL TRANSDUKSI JALUR SHARED OLEH SITOKIN

Untuk mencapai efek mereka, sitokin pertama harus memiliki spesifisitas dan afinitas
yang tinggi untuk berikatan dengan reseptor pada permukaan sel target. Banyak aspek dari
pleiotropism dan redundansi dimanifestasikan oleh sitokin dapat dipahami melalui apresiasi
mekanisme bersama transduksi sinyal dimediasi oleh reseptor permukaan sel untuk sitokin.
Pada tahun-tahun awal era biologi sitokin, penekanan dari pekerjaan yang paling investigasi
adalah pemurnian dan kloning sitokin baru dan deskripsi kemampuan fungsional mereka,
baik in vitro dan in vivo. Sebagian besar reseptor sitokin kini telah dikloning, dan banyak dari
kaskade sinyal diprakarsai oleh sitokin telah dijelaskan dengan sangat rinci. Sebagian besar
reseptor sitokin dapat diklasifikasikan ke dalam jumlah yang relatif kecil dari keluarga dan
superfamilies (Tabel 11-1), para anggota yang berfungsi dalam mode yang kurang lebih
sama. Tabel 11-2 daftar sitokin relevansi khusus untuk biologi kulit, termasuk sumber utama,
sel-sel responsif, fitur yang menarik, dan relevansi klinis dari masing-masing sitokin.
Sebagian sitokin mengirim sinyal ke sel melalui jalur yang sangat mirip
dengan yang digunakan oleh sitokin lain untuk berikatan dengan reseptor pada kelas yang
sama. sitokin individu sering menggunakan beberapa jalur hilir transduksi sinyal, yang
menyumbang sebagian untuk efek pleiotropic molekul ini. Namun demikian, kami
mengusulkan di sini bahwa beberapa jalur sinyal utama bagi sebagian besar efek yang timbul
dari sitokin. Terutama yang paling penting adalah jalur NF-kB dan jalur Jak / STAT ,
dijelaskan di bagian berikut.

NUCLEAR FACTOR kB, INHIBITOR OF kB, AND CYTOKINES PRIMER

Mekanisme utama yang berkontribusi terhadap tumpang tindih yang luas antara
kegiatan biologis sitokin utama IL-1 dan TNF adalah penggunaan bersama dari NF-kB jalur
transduksi sinyal. IL-1 dan TNF menggunakan reseptor yang benar-benar berbeda dari
permukaan sel dan jalur sinyal proksimal, namun jalur ini berkumpul di aktivasi faktor
transkripsi NF-kB. NF-kB sangat berperan penting dalam proses kekebalan tubuh dan
peradangan karena sejumlah besar gen yang menimbulkan atau menyebarkan peradangan
memiliki situs pengenalan NF-kB di promoters.13 NF-κB-regulated gen termasuk sitokin,
kemokin, molekul adhesi, nitric oxide synthase, cyclooxygenase, and phospholipase A2. Pada
sel yang tidak terstimulasi, heterodimers NF-kB terbentuk dari p65 dan p50 subunit tidak
aktif karena mereka diasingkan dalam sitoplasma sebagai akibat dari pengikatan kuat dengan
protein inhibitor dalam keluarga IκB (Gbr. 11-2).
Jalur transduksi sinyal yang mengaktifkan sistem NF-kB melakukannya melalui
aktivasi kompleks IκB kinase (IKK) yang terdiri dari dua subunit kinase (IKKα dan IKKβ)
dan subunit regulasi (IKKγ). IKK kompleks memfosforilasi IκBα dan IκBβ pada residu serin
tertentu, menghasilkan target untuk pengenalan oleh E3 ubiquitin ligase kompleks.
Polyubiquitination yang dihasilkan menandai IκB ini untuk degradasi cepat oleh 26S
proteasome kompleks dalam sitoplasma. Setelah IκB telah terdegradasi, NF-kB bebas (yang
berisi sinyal lokalisasi nuklir) mampu melewati ke dalam nukleus dan menginduksi ekspresi
gen NF-κB sensitif. Kehadiran κB recognition sites di promotor sitokin sangat umum. Gen
yang diatur oleh NF-kB diantaranya adalah IL-1β dan TNF-a. Ini endows IL-1b dan TNF-a
dengan kapasitas untuk membangun lingkaran peraturan positif yang nikmat peradangan
persisten. Sitokin selain IL-1 dan TNF yang mengaktifkan jalur NF-kB sebagai bagian dari
mekanisme transduksi sinyal mereka termasuk IL-17 dan IL-18. Sitokin proinflamasi bukan
satu-satunya stimulus yang dapat mengaktifkan jalur NF-kB. produk bakteri (misalnya,
lipopolysaccharide, atau LPS), oksidan, aktivator protein kinase C (misalnya, ester phorbol),
virus, dan ultraviolet (UV) radiasi rangsangan lain yang dapat merangsang aktivitas NF-kB.
TLR4 adalah reseptor permukaan sel untuk kompleks LPS, LPS-binding protein, dan CD14.
Domain sitoplasmik dari TLR4 mirip dengan IL-1 reseptor tipe 1 (IL-1R1) dan anggota
keluarga IL-1R lain dan dikenal sebagai domain TIR (untuk Tol / IL-1 reseptor).14
Ketika ligan berikatan dengan TIR domain yang mengandung reseptor, satu atau lebih
adaptor protein yang mengandung domain TIR bergabung dengan kompleks ini. MyD88
adalah adapter pertama yang diidentifikasi; adapter lainnya dikenal adalah TIRAP (TIR
domain-containing adapter protein), TRIF (TIR domain-containing adapter inducing IFN-β),
and TRAM (TRIF-related adapter molecule). Keterlibatan dari adaptor, pada gilirannya,
mengaktifkan salah satu atau lebih dari kinase IL-1R-terkait (IRAK1 ke IRAK4) yang
kemudian sinyal melalui TRAF6, anggota dari keluarga TRAF (TNF reseptor faktor terkait),
dan TAK1 (TGF- β-diaktifkan kinase) untuk mengaktifkan complex.15

JALUR JAK / STAT

Sebuah terobosan besar dalam analisis transduksi cytokine mediated signal adalah
identifikasi dari permukaan sel umum untuk jalur inti yang digunakan oleh mayoritas sitokin.
Jalur Jak / STAT ini pertama kali dijelaskan melalui analisis yang cermat dari signal yang
diinduksi oleh reseptor IFN (Gbr. 11-3), tetapi kemudian terbukti berperan dalam pensinyalan
oleh semua sitokin yang mengikat anggota keluarga reseptor hematopoietin.16 Jalur jak /
STAT beroperasi melalui aksi sekuensial dari keluarga empat nonreceptor tirosin kinase
(Keluarga Jaks atau Janus kinase) dan serangkaian faktor transkripsi sitosol laten dikenal
sebagai STATs (signal transducers and activators of transcription). Bagian sitoplasma dari
banyak rantai reseptor sitokin yang noncovalently terkait dengan salah satu dari empat Jaks
[JAK1, JAK2, Jak3, dan tirosin kinase 2 (Tyk2)].
Aktivitas kinase Jak diregulasi setelah stimulasi dari reseptor sitokin. Ligan mengikat
reseptor sitokin mengarah ke asosiasi dari dua atau lebihsubunit reseptor sitokin yang berbeda
dan membawa Jak kinaseterkait ke dekat satu sama lain. Ini mendorong terjadinya reaksi
lintas-fosforilasi atau autofosforilasi yang pada gilirannya mengaktifkan kinase. Tyrosines di
ekor sitoplasma dari reseptor sitokin sama dengan tyrosines pada protein terkait dan protein
yang baru direkrut juga terfosforilasi. Sebuah subset dari tyrosines baru terfosforilasi
kemudian dapat berfungsi sebagai titik docking untuk lampiran dari sinyal protein tambahan
bantalan Src homology 2 (SH2) domain. STAT sitoplasma memiliki domain SH2 dan
direkrut pada reseptor sitokin terfosforilasi melalui interaksi ini. Homodimeric atau
heterodimeric protein STAT terfosforilasi oleh Jak kinase dan kemudian mentranslokasi ke
inti. Dalam inti mereka bind recognition sequences dalam DNA dan merangsang transkripsi
gen-gen tertentu, sering bekerja sama dengan faktor transkripsi lainnya. molekul STAT yang
sama dapat terlibat dalam signaling oleh beberapa sitokin yang berbeda. Kekhususan respon
dalam hal ini mungkin tergantung pada pembentukan kompleks yang melibatkan STAT dan
faktor transkripsi lain yang kemudian secara selektif bertindak atas serangkaian gen tertentu.

INTERLEUKIN 1 KELUARGA SITOKIN (INTERLEUKIN 1A, 1B, 18, 33)

IL-1 adalah prototipe dari sitokin yang telah ditemukan berkali-kali dalam berbagai
tes biologis yang berbeda. Gen yang berbeda menyandikan α dan β bentuk IL-1 manusia,
dengan hanya 26% homologi pada tingkat asam amino. Kedua IL-1 dijabarkan sebagai
molekul 31-kDa yang kekurangan sinyal peptida, dan keduanya berada di dalam sitoplasma.
Bentuk IL-1α merupakan bentuk biologis aktif, tapi 31-kDa IL-1b harus dibelah oleh caspase
1 (disebut juga interleukin-1b-converting enzyme) di kompleks sitoplasma multiprotein
disebut inflammasome untuk menghasilkan molekul aktif.17 Secara umum , IL-1β tampaknya
menjadi bentuk dominan dari IL-1 diproduksi oleh monosit, makrofag, sel Langerhans, dan
sel dendritik, sedangkan IL-1α lebih domeinan di sel epitel, termasuk keratinosit. Sel-sel
tersebut, bila mengalami cedera, akan melepaskan biologis aktif 31-kDa IL-1α dan, dengan
demikian, dapat memulai proses inflamasi.6 Namun, jika cedera, sel-sel ini akan
berdiferensasi dan akhirnya melepaskan isi IL-1 sekitar.
Leukosit, termasuk dendritik dan sel Langerhans, membawa kargo mereka dari IL-1
di dalam tubuh, di mana pelepasan yang tidak diatur yang dapat menyebabkan kerusakan
jaringan yang signifikan. Dengan demikian, biologis aktif IL-1β dilepaskan dari sel-sel
dikontrol pada beberapa tingkatan: IL-1β gene transcription, caspase 1 gene transcription dan
ketersediaan protein adaptor yang berinteraksi dengan caspase 1 di inflammasome untuk
memungkinkan generasi dewasa IL-1β. IL-1β merangsang jalan keluar dari sel-sel
Langerhans dari epidermis selama inisiasi hipersensitivitas kontak, peristiwa penting yang
mengarah ke akumulasi sel-sel Langerhans di kulit. Studi tikus yang kekurangan di IL-1α dan
gen IL-1β menunjukkan bahwa kedua molekul penting dalam hipersensitivitas kontak, tetapi
IL-1α lebih penting.
Bentuk aktif dari IL-1 berikatan dengan IL-1R1 atau reseptor tipe 1 IL-1.14 reseptor
tersebut merupakan satu-satunya sinyal-pentransduksi reseptor untuk IL-1, dan domain
sitoplasmiknya telah menunjukkan homologi terbesar dengan produk gen Toll diidentifikasi
dalam Drosophila . Sebuah protein kedua permukaan sel, MIL-1R aksesori protein, atau IL-
1RAcP, harus bergabung dengan IL-1R1 untuk menimbulkan sinyal. Ketika IL-1 bergabung
dengan kompleks IL-1R1 / IL-1RAcP, perekrutan adaptor MyD88 terjadi, diikuti oleh
interaksi dengan satu atau lebih dari IRAKs. kinase ini pada gilirannya bergabung dengan
TRAF6. Tahap aktivasi dan perekrutan sinyal molekul tambahan berujung pada induksi
aktivitas IKK. Hasil akhirnya adalah aktivasi dari serangkaian NF-κB-regulated genes.
Sebuah molekul yang dikenal sebagai antagonis reseptor IL-1, atau IL-1ra, dapat mengikat
IL-1R1 tetapi tidak menyebabkan sinyal apabila melalui reseptor. IL-1ra berada dalam bentuk
threemalternatively disambung, dan isoform diproduksi di monosit adalah satu-satunya ligan
untuk IL-1R1 yang keduanya berisi sinyal peptida dan disekresikan dari sel. Dua isoform
lainnya dari IL-1ra, dimana keduanya memiliki sinyal peptida yang lemah, yang terkandung
dalam sel epitel. Fungsi dari IL-1ra tampaknya sebagai antagonis murni dari ligan IL-1
berikatan dengan IL-1R1, IL-1ra berikatan dengan IL-1R1 tidak menginduksi mobilisasi IL-
1RAcP. Akibatnya, meskipun IL-1α / β dan IL1ra berikatan dengan afinitas setara dengan IL-
1R1, asosiasi IL-1R1 dengan IL-1RAcP meningkatkan afinitas IL-1α / β berlipat ganda
sementara tidak mempengaruhi afinitas untuk IL1ra. Hal ini konsisten dengan pengamatan
bahwa kelebihan molar IL-1ra diperlukan untuk meningkatkan efek antagonis dari IL-1.
Peran biologis IL-1ra cenderung dalam pendinginan dari respon inflamasi IL-1-
mediated, dan tikus dengan defisiensi IL-1ra menunjukkan respon inflamasi berlebihan dan
terus-menerus. Aktivitas antagonis dari IL-1 muncul melalui ekspresi reseptor kedua untuk
IL-1, IL-1R2. Reseptor ini memiliki domain sitoplasmik pendek dan berfungsi untuk
mengikat IL-1α / ß dengan efisien, tetapi tidak IL-1ra. Reseptor 68-kDa ini dapat muncul dari
permukaan sel oleh protease yang tidak diketahui dan dilepaskan dengan stabil, molekul larut
45-kDa yang mempertahankan fungsi pengikat dari IL-1. Dengan mengikat ligan fungsional
untuk IL-1R1, IL-1R2 berfungsi untuk menghambat respon IL-1-mediated. Sangat mungkin
bahwa IL-1R2 juga menghambat aktivitas IL-1 dengan berasosiasi dengan IL-1RAcP di
permukaan sel dan menghapus dan eksekusi IL-1 aktif untuk bergaul dengan IL-1R1. Dengan
demikian, IL-1R2 larut mengikat IL-1 bebas, sedangkan permukaan sel IL-1R2 disekap IL-
1RAcP. Ekspresi IL-1R2 dapat diregulasi juga oleh sejumlah rangsangan, termasuk
kortikosteroid dan IL-4. Namun, IL-1R2 juga dapat diinduksi oleh sitokin inflamasi,
termasuk IFN-γ dan IL-1, mungkin sebagai sinyal kompensasi yang dirancang untuk
membatasi skala dan durasi respon inflamasi.
Produksi IL-1R2 berfungsi untuk membuat memproduksi sel dan sekitarnya sel tahan
terhadap aktivasi IL-1-mediated. Menariknya, beberapa yang paling efisien sel IL-1-
memproduksi juga produsen terbaik dari IL-1R2. IL-18 pertama kali diidentifikasi
berdasarkan kapasitasnya untuk menginduksi IFN-γ. Satu nama awalnya diusulkan untuk
sitokin ini adalah IL-1γ, karena homologi dengan IL-1α dan IL-1β. Seperti IL-1β, itu
diterjemahkan sebagai prekursor molekul aktif dari 23 kDa dan dibelah untuk spesies 18-kDa
aktif dengan caspase 1. Hal ini dihasilkan oleh beberapa jenis sel di kulit, termasuk
keratinosit, sel Langerhans, dan monosit. IL-18 menginduksi proliferasi, sitotoksisitas, dan
produksi sitokin oleh Th1 dan nature killer (NK) sel, sebagian besar sinergis dengan IL-12.
IL-18 reseptor memiliki kesamaan dengan IL-1 receptor.14 Rantai pengikat (IL-18R) adalah
homolog IL-1R1, awalnya kloning sebagai IL-1Rrp1. IL-18R sendiri adalah reseptor afinitas
rendah yang harus merekrut IL-18RacP (homolog dari IL-1RAcP). Adapun IL-1, kedua
rantai dari reseptor IL-18 yang diperlukan untuk transduksi sinyal. Meskipun tidak ada IL-18
homolog dari IL-1ra, sebuah molekul yang dikenal sebagai IL-18-binding protein mengikat
IL-18 dan mencegah pengikatan ke kompleks IL-18R. Baru-baru ini, telah menjadi jelas
bahwa ada keluarga reseptor homolog dengan IL-1R1 dan molekul IL-18R, 14 memiliki
kesamaan sebuah TIR motif (Gbr. 11-4). Semua saham analog jalur sinyal ini diprakarsai
oleh molekul MyD88 adaptor. Salah satu dari reseptor ini, awalnya dikenal sebagai ST2,
awalnya ditandai sebagai gen diekspresikan oleh sel Th2, tetapi tidak oleh sel Th1. Deskripsi
dari ligan alami untuk ST2 ditunjuk IL-33 telah menambahkan anggota baru untuk keluarga
IL-1 yang berbagi fitur karakteristik sitokin lain dalam keluarga, seperti persyaratan untuk
diproses oleh caspase 1 untuk melepaskan bentuk dewasa dari ikatan.18 IL-33 stimulasi sel
Th2 mempromosikan produksi mereka dari Th2 sitokin karakteristik IL-4, IL-5, dan IL-10.19
IL-1R1, IL-18R, IL-33R (ST2), yang TLRs, dan ligan mereka semua terbaik dilihat sebagai
elemen dari sistem kekebalan tubuh bawaan yang menandakan kehadiran
bahaya atau cedera host.
Ketika IL-1 diproduksi oleh epidermis awalnya diidentifikasi, tercatat bahwa kedua
epidermis utuh dan stratum korneum yang terkandung aktivitas IL-1 yang signifikan, yang
menyebabkan konsep bahwa epidermis adalah perisai dari diasingkan IL-1 surrounding the
host, menunggu untuk dirilis pada cedera. Baru-baru ini, telah diamati bahwa tingkat tinggi
dari hidup berdampingan IL-1ra dalam keratinosit; Namun, percobaan diulang menunjukkan
bahwa di hampir semua kasus, jumlah IL-1 hadir adalah cukup untuk mengatasi setiap
potensi penghambatan dimediasi oleh IL-1ra. Studi sekarang telah menunjukkan bahwa stres
mekanik untuk keratinosit memungkinkan pelepasan sejumlah besar IL-1 dengan tidak
adanya kematian sel. Pelepasan IL-1 menginduksi ekspresi molekul adhesi endotel, termasuk
E-selektin, ICAM-1, dan VCAM-1, serta kemotaktik dan mengaktifkan kemokin. Ini menarik
tidak hanya monosit dan granulosit tapi subpopulasi tertentu sel T memori yang menanggung
limfosit antigen kulit di permukaan sel mereka. sel memori T positif untuk antigen limfosit
kulit yang melimpah di kulit yang meradang, yang terdiri sebagian besar sel T. Oleh karena
itu, setiap cedera pada kulit, tidak peduli seberapa sepele, melepaskan IL-1 dan menarik
populasi sel T memori. Jika mereka menghadapi antigen dalam lingkungan mikro ini, aktivasi
sel T dan selanjutnya produksi sitokin akan memperkuat respon inflamasi. Ini telah diusulkan
sebagai dasar pengamatan klinis peradangan dalam menanggapi trauma, yang dikenal sebagai
reaksi Koebner. Beberapa biologis yang bekerja dengan menghambat IL-1 fungsi telah
dikembangkan untuk penggunaan klinis termasuk rekombinan IL-1Ra (anakinra), antibodi
untuk IL-1β (canakinumab), dan fusi protein IgG Fc yang meliputi domain ligan mengikat
dari tipe I IL-1R dan IL-1RAcP (rilonacept, juga dikenal sebagai IL-1 trap). Semua agen ini
berkhasiat dalam melawan IL-1-induced-inflamation yang bekerjasama dengan sebuah
kelompok penyakit autoinflamasi langka yang disebut cryopyrin-associated periodic
syndromes (CAPS). Anakinra awalnya disetujui US Food and Drug Administration (FDA)
sebagai terapi untuk rheumatoid arthritis dewasa. IL-1 inhibition juga sedang diuji sebagai
terapi untuk gout, sebuah arthritis inflamasi dipicu oleh aktivasi asam urat dari
inflammasomes yang menghasilkan IL-1β.

TUMOR NECROSIS FACTOR: THE OTHER PRIMARY CYTOKINE

TNF-α adalah prototipe untuk keluarga molekul sinyal terkait yang memediasi efek
biologis mereka melalui keluarga molekul reseptor terkait. TNF-α awalnya kloning atas dasar
kemampuannya untuk menengahi dua efek biologis yang menarik:
(1) hemoragik nekrosis f tumor ganas, dan
(2) peradangan terkait cachexia.
Meskipun TNF-α memiliki banyak efek biologis penting sebagai mediator larut, baru
disintesis TNF-α ada sebagai protein transmembran pada permukaan sel. Sebuah
metaloproteinase tertentu yang dikenal sebagai TNF-α-converting enzyme (TACE)
bertanggung jawab untuk sebagian besar pelepasan TNF-α oleh sel T dan sel myeloid.
Sepupu terdekat dari TNF-α adalah TNF-β, juga dikenal sebagai limfotoksin α (LT-α).
molekul terkait lainnya dalam keluarga TNF termasuk limfotoksin β (LT-β) yang
menggabungkan dengan LT-α untuk membentuk heterotrimer LT-α1β2; Fas ligand (FasL);
TNF-related apoptosis-inducing ligand (TRAIL); receptor activator of NF-κB ligand
(RANKL); dan CD40 ligand (CD154). Meskipun beberapa dari anggota keluarga TNF
lainnya belum secara tradisional dianggap sebagai sitokin, struktur mereka (semua tipe II
protein membran dengan intraseluler N-terminus dan ekstraseluler C-terminus) dan
mekanisme pensinyalan yang berhubungan erat dengan orang-orang dari TNF. Bentuk-
bentuk larut TNF-α, LT-α, dan FasL yang homotrimers, dan bentuk dominan dari LT-β
adalah membran-terikat LT-α1β2 heterotrimer.
Trimerization dari anggota keluarga reseptor TNF dengan munculnya ikatan trimeric
mereka diperlukan untuk inisiasi dari sinyal dan ekspresi aktivitas biologis. Awal
karakterisasi reseptor TNF menyebabkan penemuan dari dua protein reseptor mampu
mengikat TNF-α dengan afinitas tinggi. Reseptor p55 untuk TNF (TNFR1) bertanggung
jawab untuk sebagian besar kegiatan biologis TNF, tapi reseptor p75 TNF (TNFR2) juga
mampu mentranduksi sinyal (seperti IL-1R2, yang bertindak semata-mata sebagai wastafel
biologis untuk IL-1). TNFR2 have substantial stretches of close homology and are both
present on most types of cells. Namun demikian, ada beberapa perbedaan penting antara
kedua TNFRs. Tidak seperti reseptor sitokin dari beberapa keluarga besar lainnya, signaling
TNF tidak melibatkan Jak / STAT jalur. TNF-α membangkitkan dua jenis respon dalam sel:
(1) efek proinflamasi, dan
(2) induksi kematian sel apoptosis (Gambar. 11-5).
Efek proinflamasi TNF-α yang mencakup peningkatan regulasi ekspresi molekul adhesi dan
induksi sitokin sekunder dan kemokin, berasal sebagian besar dari aktivasi NF-kB dan dapat
tertransduksi melalui kedua TNFR1 dan TNFR2. Induksi apoptosis oleh sinyal melalui
TNFR1 tergantung pada wilayah yang dikenal sebagai domain kematian yang tidak ada
dalam TNFR2, serta interaksi dengan protein tambahan domain kematian dalam sinyal
kompleks TNFR1. Signaling diprakarsai oleh ligan yang berikatan dengan TNFR1, Fas, atau
domain kematian lainnya yang mengandung reseptor pada keluarga TNF yang menyebabkan
aktivasi caspase 8 atau 10 dan perubahan inti dan DNA fragmentasi karakteristik apoptosis.
Setidaknya dua anggota keluarga TNFR (TNFR1 dan reseptor LT-β) juga berkontribusi
terhadap perkembangan anatomi normal dari sistem limfoid. Tikus yang mengalami
kekurangan TNF-α kekurangan pusat germinal dan sel dendritik folikular. TNFR1 tikus
mutan menunjukkan kelainan yang sama ditambah tidak adanya patch Peyer. Tikus dengan
mutasi null dalam LT-α atau LT-β memiliki kelainan lebih lanjut dalam limfoid
organogenesis dan gagal untuk mengembangkan kelenjar getah bening perifer.
TNF-α merupakan mediator penting dari peradangan kulit, dan ekspresinya diinduksi
dalam perjalanan hampir semua respon inflamasi pada kulit. keratinosit manusia normal dan
baris sel keratinosit menghasilkan sejumlah besar TNF-α setelah stimulasi dengan LPS atau
sinar UV. peradangan kulit dirangsang oleh iritasi dan sensitizer kontak dikaitkan dengan
induksi kuat produksi TNF-α oleh keratinosit. Paparan TNF-α mendorong migrasi sel
Langerhans ke kelenjar getah bening yang mengering, memungkinkan untuk sensitisasi sel T.
Salah satu mekanisme molekuler yang dapat berkontribusi untuk migrasi TNF-α-diinduksi sel
Langerhans menuju kelenjar getah bening berkurang ekspresi molekul adhesi E-cadherin
setelah terpapar TNF-α. Induksi CC kemokin reseptor 7 pada kedua sel antigen-presenting
epidermal dan dermal berkorelasi dengan gerakan ke dalam limfatik draining. TNFR
dominan diekspresikan oleh keratinosit adalah TNFR1. loop sinyal autokrin melibatkan
keratinosit yang diturunkan TNF-α dan TNFR1 menyebabkan produksi keratinosit dari
berbagai TNF – menginduksi sitokin sekunder. Peran sentral dari TNF-α pada penyakit
inflamasi, termasuk rheumatoid arthritis dan psoriasis, telah menjadi bukti dari studi klinis.
Obat klinis yang menargetkan jalur TNF termasuk the humanized anti-TNF-α antibody
infliximab, the fully human anti-TNF-α antibody adalumimab, and the soluble TNF receptor
etanercept. Obat dalam kelas ini disetujui FDA untuk pengobatan beberapa penyakit
autoimun dan inflamasi, termasuk penyakit Crohn dan rheumatoid arthritis. Ketiga obat anti-
TNF juga disetujui FDA untuk pengobatan psoriasis dan arthritis psoriatik (lihat Bab 234).
Kelas obat ini juga memiliki potensi untuk menjadi bernilai dalam pengobatan penyakit kulit
inflamasi lainnya. Paradoksnya, mereka tidak efektif terhadap semua penyakit autoimun-
multiple sclerosis tampaknya memburuk sedikit setelah pengobatan dengan agen ini.
Antagonis TNF adalah obat imunomodulasi kuat, dan hati-hati sesuai yang diperlukan dalam
penggunaannya. Kasus limfoma sel-T kulit awalnya berpikir untuk mewakili psoriasis telah
dengan cepat berkembang ke Penyakit fulminan setelah pengobatan dengan antagonis TNF.
TNFantagonists juga dapat memungkinkan infeksi mikobakteri laten bebas dari kontrol
kekebalan tubuh, dengan hasil yang berpotensi mematikan bagi pasien.

IL-17 KELUARGA SITOKIN

IL-17 (juga dikenal sebagai IL-17A) adalah anggota pertama yang dijelaskan dari
keluarga sitokin terkait yang sekarang termasuk IL-17B melalui F. IL-17A dan IL-17F
memiliki kegiatan proinflamasi yang sama, mengikat reseptor heterodimeric sama terdiri dari
IL-17RA dan IL-17RC rantai reseptor, dan bertindak untuk mempromosikan perekrutan
neutrofil dan menginduksi produksi peptida antimikroba. Spesies IL-17 biasanya berfungsi
dalam pertahanan kekebalan terhadap spesies patogen bakteri ekstraseluler dan jamur. Sinyal
oleh IL-17A dan IL-17F tergantung pada STAT3; mutasi pada STAT3 terkait dengan hiper-
IgE syndrome blok IL-17 signaling dan mengakibatkan infeksi kulit berulang oleh
Staphylococcus aureus dan Candida albicans. Kurang saat ini diketahui tentang tindakan IL-
17B, C, dan D. IL-17E, juga dikenal sebagai IL-25, merupakan produk sel Th2 dan sel mast
yang sinyal melalui IL-17RB. Sebanyak lima rantai reseptor untuk IL-17 keluarga cytokines
telah diidentifikasi, tetapi bagaimana masing-masing rantai reseptor ini berhubungan dengan
pembentukan reseptor untuk semua sisa anggota keluarga IL- 17 berhasil. Rantai reseptor IL-
17 yang homolog satu sama lain, tapi menampilkan pekeluarga besar reseptor sitokin.
Perkembangan terbaru yang menarik di sel Th17 dan seluruh keluarga IL-17 terkait erat
dengan pengamatan bahwa immunopathology penyakit autoimun pada manusia dan tikus
percobaan sering dikaitkan dengan perkembangan yang tidak wajar dari sel Th17. Dengan
demikian, sitokin yang diproduksi oleh sel-sel Th17 dan reseptor yang mentransduksi sinyal-
sinyal ini dapat berubah menjadi target berguna untuk terapi yang dirancang untuk meredam
autoimunitas.
LIGAN KELAS I (HEMATOPOIET IN RESEPTOR) KELUARGA RESEPTOR SITOKIN
Keluarga reseptor hematopoietin (juga dikenal sebagai reseptor keluarga sitokin kelas
1) adalah yang terbesar dari keluarga reseptor sitokin dan terdiri dari sejumlah tipe I
glikoprotein membran-terikat secara struktural terkait. Domain sitoplasmik dari reseptor ini
mengasosiasikan dengan molekul nonreceptor tyrosine kinase, termasuk kinase Jak dan
keluarga scr kinase. Setelah ligan mengikat dan reseptor oligomerisasi, ini terkait nonreceptor
tirosin kinase memfosforilasi substrat intraseluler, yang mengarah ke sinyal transduksi.
Sebagian besar reseptor beberapa rantai dalam keluarga reseptor hematopoietin terdiri dari
sitokin spesifik subunit rantai α dipasangkan dengan satu atau lebih bersama subunit reseptor.
Lima subunit reseptor bersama telah dijelaskan sampai saat ini:
(1) γ umum rantai (γc),
(2) rantai β umum bersama antara IL-2 dan IL-15 reseptor;
(3) rantai β umum yang berbeda dibagi antara koloni merangsang faktor granulosit-
makrofag (GM-CSF), IL-3, dan IL-5 reseptor;
(4) rantai IL-12Rβ2 bersama oleh IL-12 dan IL-23receptors; dan
(5) akhirnya glikoprotein 130 (gp130) molekul, yang berpartisipasi dalam sinyal
oleh IL-6 dan sitokin terkait.

SITOKIN DENGAN RESEPTOR YANG TERMASUK RANTAI gc

Kompleks reseptor menggunakan rantai γc adalah receptor IL-2, IL-4, IL-7, IL-9, IL-
13, IL-15, dan IL-21. Dua dari reseptor ini, IL-2R dan IL-15R, juga menggunakan rantai IL-
2Rβc. Rantai γc secara fisik terkait dengan Jak3, dan aktivasi Jak3 sangat penting untuk
kebanyakan signaling dimulai melalui bagian dari reseptor sitokin ini.20

INTERLEUKIN 2 DAN INTERLEUKIN 15

IL-2 dan IL-15 masing-masing dapat mengaktifkan sel NK dan merangsang proliferasi sel T
aktif. IL-2 adalah produk dari sel T aktif, dan IL-2R sebagian besar dibatasi untuk limfoid sel.
Gen IL-15 diekspresikan oleh jaringan nonlymphoid, dan transkripsi yang diinduksi oleh
radiasi UVB pada keratinosit dan fibroblas dan LPS dalam monosit dan sel dendritik.
Beberapa isoform dari IL-15Rα ditemukan di berbagai sel hematopoietik dan
nonhematopoietic. IL-2R dan IL-15R kompleks limfosit menggabungkan hingga tiga rantai
reseptor, sedangkan sebagian besar kompleks reseptor sitokin lainnya memiliki dua. Afinitas
dari IL-2R dan IL-15R untuk ligan masing-masing dapat diatur, dan sampai batas tertentu,
IL-2 dan IL-15 bersaing satu sama lain. Kompleks reseptor afinitas tertinggi untuk masing-
masing ligan (sekitar 10-11 M) terdiri dari IL-2Rβc dan rantai γc, serta rantai α mereka
masing- masing (IL-2Rα, juga dikenal sebagai CD25, dan IL-15Rα). γc dan IL-2Rβc tanpa
rantai α membentuk afinitas yang secara fungsional memiliki afinitas reseptor yang lebih
antar ikatan (10-8 ke 10-10 M). Meskipun kedua ligan mengirimkan sinyal melalui rantai γc,
sinyal tersebut memperoleh respon yang tumpang tindih namun berbeda dalam berbagai sel.
Aktivasi sel T CD4 oleh reseptor sel T dan molekul kostimulatori menginduksi ekspresi IL-2,
IL-2Rα, dan IL-2Rβc, yang mengarah ke proliferasi kuat. stimulasi berkepanjangan reseptor
T-sel dan IL-2R mengarah ke ekspresi FasL dan induksi aktivasi kematian sel. Meskipun
signaling IL-2 memfasilitasi kematian sel T CD4 dalam menanggapi paparan berkelanjutan
terhadap antigen, IL-15 menghambat IL-2-dimediasi aktivasi-induced kematian sel karena
merangsang pertumbuhan. Demikian pula, IL-15 mempromosikan proliferasi sel CD8 T
memori, sedangkan IL-2 menghambat itu. IL-15 juga terlibat dalam kelangsungan hidup
homeostatis sel memori CD8 T, sel NK, dan sel NK T. Ini kontras peran biologis
diilustrasikan oleh tikus yang mengalami defisiensi IL-2 atau IL-2Rα yang mengembangkan
gangguan autoimun, dan tikus yang mengalami defisiensi IL-15 atau IL-15Rα, yang memiliki
limfopenia dan menurunnya daya tahan tubuh. Dengan demikian, IL-15 tampaknya memiliki
peran penting dalam mempromosikan fungsi efektor sel T antigen-spesifik, sedangkan IL-2
terlibat dalam mengekang autoreaktif T cells.21

INTERLEUKIN 4 DAN INTERLEUKIN 13

IL-4 dan IL-13 adalah produk dari sel Th2 diaktifkan yang berbagi homologi
struktural terbatas (sekitar 30%) dan tumpang tindih namun berbeda kegiatan biologisnya.
Sebuah reseptor khusus untuk IL-4, yang tidak mengikat IL-13, ditemukan pada sel T dan sel
NK. Ini terdiri dari IL-4Rα (CD124) dan γc dan mengirimkan sinyal melalui JAK1 dan Jak3.
Sebuah kompleks reseptor kedua yang dapat mengikat baik IL-4 atau IL-13 ditemukan di
keratinosit, sel endotel, dan sel nonhematopoietic lainnya. Ini terdiri dari IL-13Rα1 dan IL-
4Rα dan mengirimkan sinyal melalui JAK1 dan JAK2. Reseptor ini dinyatakan pada tingkat
rendah dalam sel beristirahat, dan ekspresi mereka meningkat dengan berbagai aktivasi
sinyal. Anehnya, paparan monosit untuk IL-4 atau IL-13 menekan ekspresi IL-4Rα dan IL-
13Rα1, sedangkan efek sebaliknya diamati di keratinosit. Kedua jalur transduksi sinyal
muncul untuk berkumpul dengan aktivasi Stat-6, yang baik perlu dan cukup untuk
mendorong diferensiasi Th2. IL-13Rα2 adalah reseptor homolog permukaan sel untuk IL-
13Rα1 yang secara khusus mengikat IL-13 namun tidak diketahui untuk mengirimkan
signals.20
 Setiap efek biologis dari keterlibatan dari reseptor IL-4 bervariasi tergantung pada
jenis sel tertentu, tetapi yang paling berkaitan dengan peran utama sebagai pertumbuhan dan
faktor diferensiasi sel Th2. Paparan sel T untuk IL-4 merangsang mereka untuk berkembang
biak dan berrubah menjadi sel Th2, yang menghasilkan lebih IL-4, yang pada gilirannya
menyebabkan stimulasi autokrin yang memperpanjang respon Th2. Dengan demikian
ekspresi IL-4 di awal respon imun dapat memulai kaskade perkembangan sel Th2 yang
menghasilkan respon didominasi Th2. Gen yang mengkode IL-4 dan IL-13 yang terletak di
dalam satu gugus dengan IL-5 yang mengalami perubahan struktural selama diferensiasi Th2
yang berkaitan dengan peningkatan ekspresi. Meskipun sel-sel T dapat membuat kadar IL-4
menjadi rendah ketika diaktifkan, IL-4 juga diproduksi sel T NK aktif. sel mast dan basofil
juga di lepaskan preformed IL-4 dari granula scretorik dalam menanggapi sinyal FcεRI-
mediated. Sebuah aktivitas yang menonjol dari IL-4 adalah stimulasi pertukaran kelas gen
immunoglobulin sel B. Nuocytes dan sel-sel pembantu alami baru-baru ini diidentifikasi
populasi sel efektor imun bawaan yang menyediakan sumber awal IL-13 selama infeksi
cacing. Sebagai faktor penting dalam diferensiasi Th2 dan fungsi efektor, IL-4 dan IL-13
merupakan mediator imunitas atopik. Selain mengontrol perilaku sel efektor mereka juga
bertindak langsung pada jaringan sekitar sel, contohnya pada reaksi inflamasi saluran nafas.22

INTERLEUKIN 9 DAN INTERLEUKIN 21

IL-9 adalah produk dari sel Th2 diaktifkan terkena TGF-β yang bertindak sebagai
faktor pertumbuhan autokrin serta mediator inflamasi.23 Hal ini juga diproduksi oleh sel mast
dalam menanggapi IL-10 atau stem sel faktor. Merangsang proliferasi sel T dan B dan
mempromosikan ekspresi imunoglobulin E oleh sel B. Hal ini juga menggunakan efek
proinflamasi pada sel mast dan eosinofil. Defisiensi IL-9 pada tikus menunjukkan defisit
dalam sel mast dan diferensiasi sel goblet. IL-9 dapat dikelompokkan dengan IL-4 dan IL-13
sebagai sitokin yang berfungsi sebagai efektor dari proses inflamasi alergi dan mungkin
memainkan peran penting dalam asma dan gangguan alergi. IL-21 juga merupakan produk
yang dibuat oleh garis keturunan Th2, Th17, dan TFH melalui reseptor yang terdiri dari
rantai α tertentu (IL-21R) homolog dengan IL-4R α yang rantai dan γc.24 Tidak adanya
reseptor IL-21 utuh dikaitkan dengan gangguan respon Th2.25

INTERLEUKIN 7 DAN THYMUS STROMA LYMPHOPOIETIN.

Mutasi membatalkan fungsi dari IL-7, IL-7Rα (CD127), γc, atau Jak3 pada tikus atau
manusia menyebabkan immunodeficiency mendalam sebagai akibat dari deplesi sel T dan
NK-sel.20 Ini terutama karena peran yang tak terpisahkan dari IL -7 dalam mempromosikan
perluasan limfosit dan mengatur penataan ulang gen reseptor antigen mereka. IL-7 adalah
mitogen dan kelangsungan hidup faktor yang kuat untuk limfosit matang di sumsum tulang
dan timus. Fungsi kedua dari IL-7 adalah sebagai pengubah fungsi sel efektor dalam fase
reaktif dari respon imun tertentu. IL-7 mentransmisikan mengaktifkan sinyal untuk sel T
matur dan sel B tertentu. Seperti IL-2, IL-7 telah ditunjukkan untuk merangsang proliferasi
sel T cytolytic dan sel-sel pembunuh limfokin-aktif in vitro dan untuk meningkatkan kegiatan
mereka in vivo. IL-7 adalah sitokin sangat signifikan untuk limfosit pada kulit dan jaringan
epitel lainnya. Hal ini dilihat dari keratinosit yang diatur, dan ekspresi ini dianggap bagian
dari dialog sinyal timbal balik antara sel-sel epidermis T dendritik dan keratinosit di kulit.
Keratinosit melepaskan IL-7 dalam menanggapi IFN-γ, dan sel T dendritik epidermal
mensekresikan IFN-γ dalam menanggapi IL-7. Sebuah sitokin IL-7 yang berhubungan
dengan menggunakan salah satu rantai IL-7 reseptor sebagai bagian dari reseptor adalah
thymus stroma lymphopoietin (TSLP). TSLP awalnya diidentifikasi sebagai sitokin baru
yang dihasilkan oleh garis sel stroma thymus yang bisa bertindak sebagai faktor pertumbuhan
untuk garis keturunan sel B- dan T-. TSLP reseptor terdiri dari IL-7Rα dan rantai reseptor
(TSLPR) homolog kedua namun berbeda dari rantai γc. TSLP telah menarik minat karena
kemampuannya untuk sel dendritik utama untuk menjadi stimulator kuat dari sel Th2.
Kegiatan ini dapat mengizinkan TSLP untuk mendorong pengembangan beberapa jenis
penyakit alergi.26,27

SITOKIN DENGAN RESEPTOR MENGGUNAKAN INTERLEUKIN 3 RESEPTOR b

CHAIN
Reseptor untuk IL-3, IL-5, dan GM-CSF terdiri dari sitokin spesifik rantai α unik
dipasangkan dengan rantai β umum dikenal sebagai IL-3Rβ atau βc (CD131). Masing-masing
faktor bekerja pada subset dari awal cells.28 hematopoietik IL-3, yang sebelumnya dikenal
sebagai multilineage colony-stimulating factor, pada prinsipnya produk sel CD4 + T dan
menyebabkan proliferasi, diferensiasi, dan pembentukan koloni berbagai sel myeloid dari
sumsum tulang. IL-5 adalah produk dari Th2 CD4 + sel dan sel mast diaktifkan yang
menyampaikan sinyal ke sel B dan eosinofil. IL-5 memiliki efek kostimulatori pada sel B
dalam hal itu meningkatkan proliferasi dan ekspresi immunoglobulin ketika mereka
menghadapi antigen serumpun mereka. Dalam hubungannya dengan eosinophil attracting
chemokine yang dikenal sebagai CC chemokine ligand 11 or eotaxin, IL-5 memainkan peran
sentral dalam akumulasi eosinofil yang menyertai infeksi parasit
dan beberapa proses inflamasi kulit. IL-5 tampaknya diperlukan untuk menghasilkan
prekursor eosinofil di sumsum tulang yang dapat dengan cepat dimobilisasi ke dalam darah,
sedangkan peran eotaksin difokuskan pada perekrutan eosinofil ini dari darah ke jaringan
tertentu. GM-CSF adalah faktor pertumbuhan untuk progenitor myeloid diproduksi oleh sel-
sel T yang aktif, fagosit, keratinosit, fibroblas, dan sel-sel endotel vaskular. Selain perannya
dalam hematopoiesis awal, GM-CSF memiliki efek kuat pada makrofag dan sel dendritik.
Kultur in vitro sel Langerhans pada kemunculan GM-CSF mempromosikan transformasi
mereka ke dalam sel dendritik dewasa dengan potensi imunostimulan maksimal untuk sel T
primitif. Efek dari GM-CSF pada sel-sel dendritik mungkin dikarenakan kemampuan
dramatis GM-CSF untuk membangkitkan kekebalan antitumor terapi ketika sel-sel tumor
yang direkayasa untuk mengekspresikan nya.29,30

INTERLEUKIN 6 DAN SITOKIN LAIN DENGAN MENGGUNAKAN RESEPTOR

GLIKOPROTEIN 130
Reseptor untuk sekelompok sitokin termasuk IL-6, IL-11, IL-27, leukemia inhibitory factor,
oncostatin M, faktor neurotropik silia, dan cardiotrophin-1 berinteraksi dengan anggota
keluarga reseptor hematopoietin, gp130, yang tidak muncul untuk berinteraksi dengan ligan
dengan sendirinya. Molekul gp130 direkrut ke dalam kompleks sinyal dengan rantai reseptor
lain ketika mereka terlibat ligan serumpun mereka. IL-6 adalah yang paling menyeluruh
ditandai sitokin yang menggunakan gp130 untuk signaling dan berfungsi sebagai paradigma
untuk diskusi tentang efek biologis dari keluarga ini sitokin. IL-6 adalah contoh lain dari
sitokin yang sangat pleiotropic dengan beberapa efek. Sederet nama yang berbeda (termasuk
IFN-β2, B-sel stimulasi faktor 2, faktor pertumbuhan plasmasitoma, T sitotoksik faktor
diferensiasi sel, dan faktor hepatosit-stimulating) digunakan untuk IL-6 sebelum diakui
bahwa molekul rekening spesies tunggal untuk semua kegiatan ini. IL-6 bekerja pada
berbagai sel asal hematopoietic. IL-6 merangsang sekresi imunoglobulin oleh sel B dan
memiliki efek mitogenik pada sel B keturunan dan plasmacytomas. IL-6 juga
mempromosikan pematangan megakaryocytes dan diferensiasi sel-sel myeloid. Tidak hanya
berpartisipasi dalam pembangunan hematopoietik dan respon imun reaktif, tapi IL-6 juga
merupakan mediator sentral dari respon fase akut sistemik. Peningkatan sirkulasi IL-6 tingkat
merangsang hepatosit untuk mensintesis dan melepaskan protein fase akut. Ada dua jalur
transduksi sinyal yang berbeda dipicu oleh IL-6. Yang pertama dimediasi oleh molekul
gp130 ketika dimerizes keterlibatan dengan kompleks IL-6 dan IL-6Rα. Homodimerization
dari gp130 dan terkait kinase Jak (JAK1, JAK2, Tyk2) menyebabkan aktivasi STAT3. Jalur
kedua sinyal gp130 transduksi melibatkan Ras dan mitogen-diaktifkan protein kinase cascade
dan hasil dalam fosforilasi dan aktivasi faktor transkripsi awalnya ditunjuk faktor nuklir IL-6.
IL-6 merupakan sitokin penting untuk kulit dan tunduk disregulasi pada beberapa penyakit
manusia, termasuk beberapa dengan manifestasi kulit. IL-6 diproduksi secara diatur oleh
keratinosit, fibroblas, dan sel-sel endotel vaskular serta oleh leukosit infiltrasi kulit. IL-6
dapat merangsang proliferasi keratinosit manusia di bawah beberapa kondisi. Psoriasis adalah
salah satu dari beberapa penyakit kulit inflamasi yang ditinggikan ekspresi IL-6 telah
dijelaskan. Manusia virus herpes 8 menghasilkan homolog virus IL-6 yang mungkin terlibat
dalam patogenesis herpes manusia penyakit virus-8 terkait, termasuk sarkoma Kaposi dan
tubuh limfoma berbasis rongga. Sitokin lain menggunakan gp130 sebagai transduser sinyal
memiliki beragam bioactivities. IL-11 menghambat produksi sitokin inflamasi dan telah
menunjukkan beberapa aktivitas terapeutik pada pasien dengan psoriasis. Eksogen IL-11 juga
merangsang produksi trombosit dan telah digunakan untuk mengobati trombositopenia terjadi
setelah kemoterapi. IL-27 dibahas pada bagian berikutnya dengan IL-12 keluarga sitokin.
Interleukin 12, interleukin 23, interleukin 27, dan interleukin 35: sitokin penting

PENGATURAN T PEMBANTU 1 DAN T PEMBANTU 17 JAWABAN

IL-12 adalah berbeda dari kebanyakan sitokin lain dalam bentuk aktifnya adalah heterodimer
dari dua protein, P35 dan p40. IL-12 adalah terutama produk dari antigenpresenting sel
seperti sel dendritik, monosit, makrofag, dan sel B tertentu dalam menanggapi komponen
bakteri, GM-CSF, dan IFN-γ. keratinosit diaktifkan merupakan sumber tambahan dari IL-12
pada kulit. keratinosit manusia konstitutif membuat subunit P35, sedangkan ekspresi dari
subunit p40 dapat disebabkan oleh rangsangan termasuk alergen kontak, ester phorbol, dan
radiasi UV. IL-12 adalah sitokin immunoregulatory penting yang merupakan pusat inisiasi
dan pemeliharaan respon Th1. tanggapan Th1 yang bergantung pada IL-12 memberikan
kekebalan pelindung bacterialpathogens intraseluler. IL-12 juga memiliki efek stimulasi pada
sel-sel NK, mempromosikan proliferasi mereka, fungsi sitotoksik, dan produksi sitokin,
termasuk IFN-γ. IL-12 telah terbukti aktif dalam merangsang kekebalan antitumor pelindung
di sejumlah hewan models.31 Dua rantai yang merupakan bagian dari reseptor permukaan sel
untuk IL-12 telah diklon. Keduanya homolog dengan rantai β lain dalam keluarga reseptor
hematopoietin dan ditujukan β1 dan β2. Rantai β1 dikaitkan dengan Tyk2 dan rantai β2
berinteraksi langsung dengan JAK2. Komponen sinyal dari IL-12R adalah rantai β2. Rantai
β2 dinyatakan dalam Th1 tetapi tidak sel Th2 dan tampaknya menjadi penting untuk
komitmen T. sel untuk produksi tipe 1 sitokin. IL-12 signaling menginduksi fosforilasi
STAT1, STAT3, dan STAT4, tetapi STAT4 yang sangat penting untuk induksi respons Th1.
IL-23 adalah sitokin heterodimeric di IL-12 keluarga yang terdiri dari rantai p40 dari IL-12
dalam hubungan dengan rantai p19 yang berbeda. IL-23 memiliki kegiatan yang tumpang
tindih dengan IL-12, tetapi juga menginduksi proliferasi sel T memori. Minat IL-23 telah
dipicu oleh pengamatan bahwa IL-23 mempromosikan diferensiasi sel T memproduksi IL-17
(Th17 bagian). IL-23 reseptor terdiri dari dua rantai: (1) rantai IL-12Rβ1 yang merupakan
bagian dari IL-12 reseptor dan (2) IL-23 yang spesifik receptor.32 Anggota ketiga dari IL-12
keluarga menjadi ditemukan adalah IL-27. IL-27 juga heterodimer dan terdiri dari subunit
yang disebut p28 yang homolog dengan IL-12 P35 dan subunit kedua dikenal sebagai EBI3
yang homolog dengan IL-12 p40. IL-27 berperan dalam induksi awal dari respon Th1. IL-27
reseptor terdiri dari reseptor yang disebut WSX-1 yang berasosiasi dengan molekul sinyal-
transducing bersama gp130.32,33 Anggota terbaru dari IL-12 keluarga IL-35. IL-35
heterodimer terdiri dari rantai P35 dari IL-12 terkait dengan rantai EBI3 IL-27β. Berbeda
dengan IL-12 cytokines keluarga lainnya, IL-35 secara selektif dibuat oleh sel-sel Treg,
mempromosikan pertumbuhan sel Treg, dan menekan aktivitas Th17 cells.34 The IL-12
keluarga sitokin telah muncul sebagai baru yang menjanjikan menargetkan untuk
farmakoterapi antisitokin. Pendekatan yang telah dikembangkan terjauh sampai saat ini
menargetkan kedua IL-12 dan IL-23 dengan antibodi monoklonal yang ditujukan terhadap
subunit p40 yang merupakan bagian dari kedua sitokin. Ustekinumab adalah
antihuman p40 antibodi monoklonal yang telah menunjukkan aktivitas terapeutik terhadap
psoriasis dibandingkan dengan inhibitor TNF dan telah menerima persetujuan FDA untuk
pengobatan psoriasis.35 Pengembangan terapi anti-p40 adalah beberapa tahun belakang obat
anti-TNF-α, namun pengembangan tambahan biologis anti-p40 untuk penggunaan klinis
diantisipasi.

LIGAN DARI KELUARGA KELAS II SITOKIN RESEPTOR

Sebuah kelas utama kedua dari reseptor sitokin dengan fitur-fitur umum mencakup dua jenis
reseptor untuk IFNs, IL-10R, dan reseptor untuk tambahan sitokin IL-10- terkait termasuk IL-
19, IL-20, IL-22, IL-24, dan IL-26. Interferon: prototipe sitokin

SIGNALING MELALUI JAK / STAT PATHWAY

IFNs adalah salah satu keluarga pertama sitokin yang akan ditandai secara rinci. The IFNs
awalnya dibagi menjadi tiga kelas: (1) IFN-α (yang IFNs leukosit), (2) IFN-β (fibroblast
IFN), dan (3) IFN-γ (IFN kekebalan tubuh). The α dan β IFN secara kolektif disebut tipe I
IFN, dan semua molekul-molekul sinyal melalui dua rantai reseptor yang sama (IFN-αβ
reseptor) .36 reseptor IFN kedua adalah berbeda dua rantai reseptor khusus untuk IFN-γ .
Kedua reseptor IFN ini hadir pada banyak jenis sel dalam kulit serta jaringan lain. Setiap
rantai yang terdiri dari dua IFN reseptor dikaitkan dengan salah satu kinase Jak (Tyk2 dan
JAK1 untuk IFN-αβR, dan JAK1 dan JAK2 untuk IFN-γR). Hanya di hadapan kedua rantai
dan dua kinase Jak fungsional akan transduksi sinyal yang efektif terjadi setelah IFN
mengikat. Sebuah kelas baru IFNs dikenal sebagai IFN-γ atau jenis III IFNs kini telah
diidentifikasi yang memiliki tingkat rendah homologi dengan kedua tipe I IFN dan IL-10,37
Para anggota saat ini kelas ini adalah IL-28A, IL-28B, dan IL-29. Meskipun efek dari sitokin
ini mirip dengan tipe I IFN, mereka kurang ampuh. tipe III IFNs ini menggunakan reseptor
bersama yang terdiri dari rantai β dari IL-10 reseptor terkait dengan IL-28 rantai reseptor α.
Virus, RNA untai ganda, dan produk bakteri antara stimuli yang mendapatkan rilis dari tipe I
IFN dari sel. sel dendritik plasmasitoid telah muncul sebagai sumber seluler sangat kuat dari
tipe I IFN. Banyak efek dari tipe I IFN langsung atau tidak langsung meningkatkan resistensi
tuan rumah untuk penyebaran infeksi virus. efek tambahan dimediasi melalui IFN-αβR
meningkat ekspresi saya molekul besar histocompatibility complex (MHC) kelas dan
stimulasi aktivitas sel NK. Tidak hanya memiliki efek antivirus terkenal, namun IFN-α juga
dapat memodulasi respons sel T dengan mendukung pengembangan tipe Th1 respon T-sel.
Akhirnya, tipe I IFN juga menghambat proliferasi berbagai jenis sel, yang menyediakan dasar
pemikiran untuk mereka gunakan dalam pengobatan beberapa jenis kanker. Bentuk IFN-α
menikmati penggunaan yang cukup klinis untuk indikasi mulai dari leukemia berbulu sel,
berbagai keganasan kulit, dan infeksi papillomavirus (lihat Bab 196). Beberapa kondisi yang
sama yang menanggapi terapi dengan tipe I IFN juga menanggapi agen imunomodulator
topikal seperti imiquimod. Obat imidazoquinoline sintetis ini merupakan agonis untuk
reseptor TLR7, yang ligan alami adalah RNA untai tunggal. stimulasi Imiquimod sel
mengekspresikan TLR7 memunculkan rilis lokal dalam jumlah besar tipe I IFN dari sel
dendritik plasmasitoid, yang dapat memicu efek antivirus dan tumor penghambatan secara
klinis berguna melawan kutil kelamin, dangkal basal karsinoma sel, dan actinic keratosis.
Resiquimod adalah senyawa sintetik terkait yang mengaktifkan baik TLR7 dan TLR8,
memunculkan spektrum yang sedikit berbeda dari cytokines.38 Produksi IFN-γ dibatasi
untuk sel NK, sel CD8 T, dan sel Th1 CD4 T. Sel-sel Th1 memproduksi IFN-γ setelah
keterlibatan reseptor T-sel, dan IL-12 dapat memberikan sinyal kostimulatori kuat untuk
produksi T-sel IFN-γ. Sel-sel NK memproduksi IFN-γ dalam menanggapi sitokin yang dirilis
oleh makrofag, termasuk TNF-γ, IL-12, dan IL-18. IFN-γ memiliki aktivitas antivirus, tetapi
merupakan mediator kurang kuat daripada tipe I IFN untuk induksi efek ini. Peran fisiologis
utama dari IFN-γ adalah kapasitasnya untuk memodulasi respon imun. IFN-γ menginduksi
sintesis beberapa protein yang memainkan peran penting dalam presentasi antigen ke sel T,
termasuk MHC kelas I dan kelas II glikoprotein, rantai invarian, LMP2 dan komponen Lmp7
dari proteasome, dan TAP1 dan TAP2 pengangkut intraseluler peptida. Perubahan ini
meningkatkan efisiensi presentasi antigen ke sel CD4 dan CD8 T. IFN-γ juga diperlukan
untuk aktivasi makrofag untuk potensi penuh antimikroba mereka, memungkinkan mereka
untuk menghilangkan mikroorganisme yang mampu pertumbuhan intraseluler. Seperti tipe I
IFN, IFN-γ juga memiliki efek antiproliferatif yang kuat pada beberapa jenis sel. Akhirnya,
IFN-γ juga merupakan inducer kemokin yang dipilih (CXC kemokin ligan 9 sampai 11) dan
inducer molekul adhesi sel endotel (misalnya, ICAM-1 dan VCAM-1). Karena luasnya
kegiatan IFN-γ, itu datang yang paling dekat dari sitokin T-sel untuk berperilaku sebagai
sitokin utama.

INTERLEUKIN 10: AN “ANTIINFLAMMAT ORY” SITOKIN

IL-10 adalah salah satu dari beberapa sitokin yang terutama memberi efek regulasi daripada
stimulasi pada respon imun. IL-10 pertama kali diidentifikasi sebagai sitokin yang diproduksi
oleh sel Th2 T yang menghambat produksi sitokin setelah aktivasi sel T oleh antigen dan
antigenpresenting sel. IL-10 diberikannya aksinya melalui reseptor permukaan sel yang
ditemukan pada makrofag, dendritik sel, neutrofil, sel B, sel T, dan sel NK. Rantai ligan
mengikat reseptor adalah homolog dengan reseptor untuk IFN-α / β dan IFN-γ, dan acara
sinyal dimediasi melalui IL-10 reseptor menggunakan Jak / STAT jalur. IL-10 mengikat
reseptor mengaktifkan JAK1 dan Tyk2 kinase dan mengarah ke aktivasi STAT1 dan STAT3.
Efek dari IL-10 pada antigenpresenting sel seperti monosit, makrofag, dan sel dendritik
meliputi penghambatan ekspresi kelas II MHC dan molekul kostimulatori (misalnya, B7-1,
B7-2) dan penurunan produksi sitokin sel-merangsang T ( misalnya, IL-1, IL-6, dan IL-12).
Setidaknya empat genom virus pelabuhan homolog virus dari IL-10 yang mengirimkan sinyal
serupa dengan mengikat IL-10R.39 Sebuah sumber utama IL-10 dalam kulit keratinosit
epidermis. Keratinosit produksi IL-10 yang diregulasi setelah aktivasi; salah satu rangsangan
mengaktifkan terbaik-ditandai untuk keratinosit adalah radiasi UV. UV radiasi keratinosit IL-
10 produksi menyebabkan efek lokal dan sistemik pada imunitas. Beberapa efek
imunosupresif terdokumentasi dengan baik yang terjadi setelah paparan sinar UV adalah hasil
dari pembebasan keratinosit yang diturunkan IL-10 ke dalam sirkulasi sistemik. IL-10 juga
memainkan peran peredam di jenis-jenis respon imun dan inflamasi kulit, karena tidak
adanya IL-10 predisposisi tikus untuk berlebihan iritasi dan sensitivitas kontak tanggapan.

NOVEL INTERLEU KIN 10-BERHUBUNGAN D SITOKIN S: INTERLEUKIN 19, 20, 22,

24, DAN 26
Serangkaian sitokin terkait dengan IL-10 telah diidentifikasi dan terbukti terlibat sejumlah
kompleks reseptor dengan bersama chains.40 IL-19, IL-20, dan IL-24 sinyal transmit melalui
sebuah kompleks yang terdiri dari IL-20Rα dan IL -20Rβ. IL-22 sinyal melalui reseptor yang
terdiri dari IL-22R dan IL-10Rβ. Reseptor untuk sitokin IL-20 keluarga ini istimewa
diekspresikan pada sel-sel epitel termasuk keratinosit. Peningkatan ekspresi sitokin ini dan
reseptor mereka berhubungan dengan psoriasis. Sitokin keluarga IL-20 memiliki mendalam
Efek pada proliferasi dan diferensiasi keratinosit manusia pada tikus transgenik culture.41
mengekspresikan IL-20, IL-22, atau IL-24 mengembangkan hiperplasia epidermal dan
diferensiasi keratinosit yang abnormal. 42 Semua temuan ini menunjukkan peran yang
signifikan untuk sitokin ini dalam perubahan epidermal berhubungan dengan peradangan
kulit. Sel T memproduksi IL-22 yang menguraikan satu set yang berbeda dari sitokin dari sel
Th1, Th2 dan Th17 telah diisolasi dari epidermis pasien dengan psoriasis dan kelainan kulit
inflamasi lainnya. IL-22 yang diproduksi oleh sel T tersebut mendorong proliferasi
keratinosit dan epidermal acanthosis.43,44

MENGUBAH FAKTOR PERTUMBUHAN-B KELUARGA DAN RESEPTOR

PERUSAHAAN
TGF-β1 pertama kali diisolasi sebagai produk yang disekresikan dari sel-sel tumor virally
berubah mampu merangsang sel-sel normal in vitro menunjukkan karakteristik fenotip terkait
dengan transformasi. Lebih dari 30 anggota tambahan dari keluarga TGF-β kini telah
diidentifikasi. Mereka dapat dikelompokkan menjadi beberapa keluarga: the prototypic TGF-
βs (TGF-β1 ke TGF-β3), protein morphogenetic tulang, pertumbuhan / faktor diferensiasi,
dan activins. Nama TGF untuk keluarga ini molekul agak keliru, karena TGF-β memiliki
antiproliferatif daripada efek proliferatif pada kebanyakan jenis sel. Banyak anggota keluarga
TGF-β memainkan peran penting dalam pengembangan, mempengaruhi diferensiasi sel-sel
uncommitted menjadi garis keturunan tertentu. anggota keluarga TGF-β dibuat sebagai
protein prekursor yang secara biologis tidak aktif sampai prodomain besar dibelah. Monomer
dari domain yang matang dari anggota keluarga TGF-β yang disulfida terkait untuk
membentuk dimer yang sangat menolak denaturasi. Partisipasi setidaknya dua reseptor
permukaan sel (tipe I dan tipe II) dengan aktivitas serin / treonin kinase diperlukan untuk efek
biologis dari TGF-β.45 Ligan mengikat dengan reseptor tipe II (yang benar ligan mengikat
reseptor) terkait dengan pembentukan kompleks dari tipe I dan tipe reseptor II. Hal ini
memungkinkan reseptor tipe II untuk memfosforilasi dan mengaktifkan reseptor tipe I,
sebuah “transduser” molekul yang bertanggung jawab untuk transduksi sinyal hilir. transmisi
sinyal hilir dari reseptor membran-terikat di reseptor keluarga TGF-β dengan inti terutama
dimediasi oleh keluarga protein Smad sitoplasma yang mentranslokasi ke inti dan mengatur
transkripsi gen target.
TGF-β memiliki pengaruh besar pada beberapa jenis proses kekebalan tubuh dan peradangan.
Peran immunoregulatory untuk TGF-β1 diidentifikasi di bagian melalui analisis dari TGF-β1
knockout tikus yang mengembangkan penyakit buang pada 20 hari usia terkait dengan
infiltrasi sel radang campuran yang melibatkan banyak organ internal. fenotipe ini sekarang
dihargai untuk menjadi hasil di bagian dari pengembangan dikompromikan sel T regulator
ketika TGF-β1 tidak tersedia. Perkembangan sel-sel di garis keturunan sel dendritik juga
terganggu pada tikus TGF-β1-kekurangan, yang dibuktikan dengan tidak adanya sel-sel
Langerhans epidermal dan sub-populasi tertentu sel dendritik kelenjar getah bening. fibroblas
TGF-β-diperlakukan menampilkan produksi ditingkatkan kolagen dan molekul matriks
ekstraselular lainnya. Selain itu, TGF-β menghambat produksi metalloproteinase oleh
fibroblast dan merangsang produksi inhibitor dari metalloproteinase yang sama (inhibitor
jaringan metaloproteinase, atau TIMPs). TGF-β dapat berkontribusi pada immunopathology
dari scleroderma melalui effects.46 profibrogenic nya

KEMOKIN: SITOKIN SEKUNDER TENGAH UNTUK LEUKOSIT MOBILISASI

Kemokin adalah superfamili besar sitokin kecil yang memiliki dua fungsi utama. Pertama,
mereka membimbing leukosit melalui gradien kemotaktik dalam jaringan. Biasanya, ini
adalah untuk membawa sel efektor ke tempat kegiatannya diperlukan. Kedua, bagian dari
kemokin memiliki kapasitas untuk meningkatkan pengikatan leukosit melalui integrin mereka
untuk ligan pada permukaan sel endotel, yang memfasilitasi adhesi tegas dan ekstravasasi
leukosit pada jaringan. Kegiatan kelas penting dari sitokin yang cukup kompleks bahwa
mereka adalah subyek dari bab terpisah (Bab 12).

IMPLIKASI DAN APLIKASI SITOKIN NETWORK-THERAPEUTIC

Bab ini telah berusaha untuk membawa beberapa derajat ketertiban dan logika untuk analisis
suatu bidang biologi manusia yang terus tumbuh pada tingkat yang cepat. Meskipun banyak
hal dapat berubah dalam dunia sitokin, konsep-konsep kunci tertentu telah berdiri ujian
waktu. Kepala di antara mereka adalah gagasan bahwa sitokin adalah molekul darurat, yang
dirancang akan dirilis secara lokal dan transien di microenvironments jaringan. Ketika sitokin
dilepaskan terus-menerus, hasilnya biasanya penyakit kronis. Salah satu cara potensial untuk
mengobati penyakit tersebut adalah dengan antagonis sitokin atau obat lain yang
menargetkan sitokin atau jalur sitokin. Sitokin dan antagonis sitokin yang digunakan terapi
oleh dokter, dan pengembangan agen tambahan terus. Dengan pengecualian tertentu, terapi
sitokin sistemik telah mengecewakan dan sering disertai dengan morbiditas yang cukup
besar. Sebaliknya, pemerintah daerah dan sementara sitokin dapat menghasilkan hasil yang
lebih menjanjikan. Contoh dari pendekatan ini adalah transduksi sel tumor untuk
mengekspresikan GM-CSF untuk membuat vaksin kanker terapi yang mampu meningkatkan
antitumor responses.30 kekebalan Sebaliknya, beberapa biologis yang secara khusus
memblokir aktivitas sitokin telah dikembangkan dan disetujui untuk penggunaan klinis.
Antibodi dan protein fusi reseptor TNF-Fc merupakan antagonis disetujui FDA aktivitas
TNF-α yang sangat efektif menginduksi remisi tahan lama dalam psoriasis (lihat Bab 18 dan
234). Antibodi terhadap subunit p40 bersama oleh IL-12 dan IL-23 juga aktif dalam
mengobati psoriasis. Sebuah reseptor IL-1-Fc fusion protein, antibodi untuk
IL-1β, dan rekombinan IL-1Ra semua terapi yang efektif untuk pasien dengan sindrom
periodik cryopyrin terkait. IL-1Ra adalah disetujui FDA untuk pengobatan rheumatoid
arthritis dewasa. Sebuah kelas agen farmakologis yang menghambat produksi beberapa T
sitokin cellderived adalah inhibitor kalsineurin. Tacrolimus dan pimecrolimus baik mengikat
ke Immunophilin FK-506 binding protein-12 (FKBP-12), menghasilkan kompleks yang
mengikat calcineurin, fosfatase tergantung kalsium yang bekerja pada protein dalam faktor
nuklir diaktifkan T-sel (NFAT) keluarga untuk mempromosikan translokasi nuklir mereka
dan aktivasi gen sitokin (termasuk IL-2, IL-4, dan IFN-γ) 47 (lihat Bab 221 dan 233).
Akhirnya, racun fusi terkait dengan sitokin, seperti IL-2 protein fusi denileukin diftitox,
mengeksploitasi spesifisitas seluler interaksi sitokin-reseptor tertentu untuk membunuh sel
target (lihat Bab 234). Denileukin diftitox adalah disetujui FDA untuk pengobatan limfoma
sel T kulit dan juga telah menunjukkan aktivitas terapeutik pada jenis lain malignancies.48
limfoid Setiap pendekatan tersebut masih relatif baru dan terbuka untuk pengembangan di
masa mendatang cukup besar. Pemahaman sitokin oleh dokter dari masa depan kemungkinan
akan menjadi pusat perawatan pasien yang efektif.

KEY REFERENCES
Full reference list available at www.DIGM8.com
DVD contains references and additional content
1. Oppenheim JJ: Cytokines: Past, present, and future. Int J Hematol 74:3, 2001
3. Luger TA et al: Epidermal cell (keratinocyte)-derived thymocyte-activating factor
(ETAF).J Immunol 127:1493, 1981
4. Kupper TS: The activated keratinocyte: A model for inducible cytokine production by non
bone marrow-derived cells in cutaneous inflammatory and immune responses. J Invest
Dermatol 94:146S, 1990
5. Albanesi C, Pastore S: Pathobiology of chronic inflammatory skin diseases: Interplay
between keratinocytes and immune cells as a target for anti-inflammatory drugs. Curr Drug
Metab 11:210, 2010
6. Kupper TS: Immune and inflammatory processes in cutaneous tissues. Mechanisms and
speculations. J Clin Invest 86:1783, 1990
7. Beutler B: Microbe sensing, positive feedback loops, and the pathogenesis of inflammatory
diseases. Immunol Rev 227:248, 2009
9. O’Quinn DB et al: Emergence of the Th17 pathway and its role in host defense. Adv
Immunol 99:115, 2008
10. Josefowicz SZ, Rudensky A: Control of regulatory T cell lineage commitment and
maintenance. Immunity 30:616, 2009
15. Kawai T, Akira S: The role of pattern-recognition receptors in innate immunity: Update
on Toll-like receptors. Nat Immunol 11:373, 2010
16. O’Shea JJ, Murray PJ: Cytokine signaling modules in inflammatory responses. Immunity
28:477, 2008
17. Martinon F, Mayor A, Tschopp J: The inflammasomes: Guardians of the body. Annu Rev
Immunol 27:229, 2009
27. Ziegler SF, Artis D: Sensing the outside world: TSLP regulates barrier immunity. Nat
Immunol 11:289, 2010
35. Griffiths CE et al: Comparison of ustekinumab and etanercept for moderate-to-severe
psoriasis. N Engl J Med 362:118, 2010
43. Eyerich S et al: Th22 cells represent a distinct human T cell subset involved in epidermal
immunity and remodeling. J Clin Invest 119:3573, 2009
44. Fujita H et al: Human Langerhans cells induce distinct IL-22-producing CD4+ T cells
lacking IL-17 production. Proc Natl Acad Sci U S A 106:21795, 2009