Peran Asam Folat Untuk Tatalaksana Penyakit Kardioserebrovaskular

Sebuah Ulasan Berbasis Bukti

Hadiki Habib
Program Pendidikan Dokter Spesialis
Departemen Ilmu Penyakit Dalam FKUI/RSCM

Pendahuluan

Penyakit kardioserebrovaskular seperti stroke dan infark jantung merupakan penyebab kematian
terbanyak diseluruh dunia.(1) Berbagai obat dan suplemen banyak diteliti untuk mengontrol
penyakit kardioserebrovaskular baik ditingkat pencegahan,pengobatan dan rehabilitasi. Salah
satu penelitian yang berkembang adalah dibidang mikronutrien.

Mikronutrien semakin luas digunakan masyarakat terutama kelompok usia lanjut.(2)

Mikronutrien diperjualbelikan dalam bentuk suplemen maupun fortifikasi, dan dikonsumsi
dengan tujuan untuk mempercepat proses perbaikan penyakit, atau menahan progresivitas
penyakit.(3) Penelitian di Amerika Serikat Menunjukkan bahwa penduduk usia diatas 65 tahun
adalah kelompok yang paling sering mengkonsumsi suplemen makanan meskipun tidak ada
bukti yang jelas mengenai manfaat atau risikonya.(2)

Salah satu mikronutrien yang banyak di konsumsi adalah asam folat atau vitamin B9. Asam folat
awalnya populer digunakan untuk mencegah spina bifida pada janin(4). Pemerintah Kanada dan
Amerika Serikat telah melakukan fortifikasi asam folat kedalam sereal sejak 1998 untuk
menurunkan insiden spina bifida dan berhasil menurunkan sebesar 19-40 persen di Amerika
Serikat, bahkan lebih besar lagi dibeberapa daerah di kanada(2) Selain itu, prevalensi defisiensi
asam folat menurun dari 20% menjadi 1 % dan prevalensi hiperhomosisteinemia turun sebesar
50% di Amerika Serikat.(2)

Penggunaan asam folat untuk tatalaksana penyakit kronis kardioserebrovaskular mulai

meningkat sejak tiga dekade terkahir. Hal ini berhubungan dengan ditemukannya metabolisme
homosistein tahun 1932 oleh Vincent du Vigneaud, beliau mendapatkan Nobel kedokteran tahun
1955 atas usahanya.(5) Mc Cully tahun 1969 kemudian membuktikan adanya hubungan antara
atherosklerosis dengan hiperhomosisteinemia, dan semenjak itu berbagai studi menunjukkan
bahwa terdapat hubungan antara hiperhomosisteinemia dengan meningkatnya penyakit vaskular
degeneratif, bahkan hiperhomosisteinemia dianggap salah satu faktor risiko dan berbagai usaha
dilakukan dengan tujuan untuk menurunkan kadar homosistein.(5-7) Dampak langsung
homosistein terhadap fungsi endotel adalah homosistein merupakan oksidan yang dapat
menimbulkan kerusakan di endotel dan mengganggu kerja dari eNOS.(5)

Salah satu cara yang murah dan tepat sasaran untuk menurunkan kadar homosistein adalah
dengan pemberian suplemen asam folat. Meta-analisis yang dilakukan oleh Homocystein
Lowering Trialist Collaboration terhadap 25 uji klinis acak yang melibatkan 2596 subjek
penelitian menunjukkan bahwa dosis harian asam folat 0.2 mg, 0.4 mg. 0.8 mg, 2 mg, dan 5 mg
dapat menurunkan kadar homosistein sebesar 13%, 20%, 23%, 23%, dan 25%. Penambahan
suplemen vitamin B12 akan menurunkan kadar homosistein sebesar 7 persen lagi, dan vitamin
B6 tidak menurunkan kadar homosistein.(8)

Penelitian ini diikuti dengan berbagai uji klinis untuk menilai peran asam folat untuk mencegah
dan mengobati penyakit kardioserebrovaskular degeneratif. Banyaknya uji klinis ini dibuktikan
dengan banyaknya meta-analisis yang dibuat.(9-15)

Namun kesimpulan dari tiap studi berbeda-beda, secara umum terdapat dua kelompok pendapat,
yaitu pendapat yang mendukung penggunaan asam folat, dan pendapat yang tidak mendukung
penggunaan asam folat. Kejelasan mengenai manfaat pemberian asam folat sangat diperlukan
terutama ketika menangani pasien-pasien geriatri dengan problem kardioserebrovaskular.
Dengan meningkatnya isu polifarmasi pada usia lanjut, tentu dokter harus memilih obat yang
benar-benar perlu saja dan menghentikan obat-obatan yang kurang berperan.

Untuk mengatasi kesimpang-siuran informasi dan menjawab pertanyaan mengenai manfaat

suplemen asam folat , dibutuhkan sebuah telaah kritis terhadap berbagai uji klinis mengenai
manfaat asam folat untuk tatalaksana penyakit kardioserebrovaskular degeneratif seperti
penyakit jantung koroner dan stroke. Populasi yang akan ditelaah tidak terbatas hanya pada usia
lanjut saja, karena penyakit kardioserebrovaskular ini prosesnya sudah berjalan dari usia muda
dan sering bermanifestasi di usia dewasa dan lanjut.
Merumuskan Pertanyaan

Pada Populasi dewasa apakah suplemen asam folat dibandingkan dengan tatalaksana standar
bermanfaat untuk mencegah atau mengobati penyakit kardioserebrovaskular?

Metode Pencarian Data

menjawab pertanyaan tersebut, dilakukan penelusuran terhadap berbagai artikel penelitian lalu
dilakukan telaah kritis terhadap tiap artikel. Jenis artikel yang diambil untuk ditelaah adalah
meta-analisis dari uji klinis acak tersamar ganda. Penelitian uji klinis, kohort dan potong lintang
akan dianalisis apabila belum ada meta-analisis. Tahun publikasi dibatasi mulai tahun 2000
sampai 2012.

Penelusuran untuk mencari artikel asli (original article) dilakukan melalui mesin pencari
database kesehatan yaitu The Chochrane database of Systemic Reviews
(http://www/cochrane.org/reviews/) Medline (http://www.ncbi.nih.gov/pubmed) dan EMBASE
(http://www.embase.com). Tahun penerbitan artikel saat pencarian dibatasi mulai tahun 2000,
artikel dibatasi hanya yang berbahasa inggris saja. Kata kunci yang digunakan pada mesin
pencari adalah “elderly OR Geriatric AND Folic acid OR Vitamin B9 AND cardiovascular OR
myocard infark of coronary artery disease OR cerebrovascular accident OR stroke OR treatment
or prevention”

Pada setiap artikel yang didapat dilakukan telaah kritis berupa penilaian validasi penelitian dan
pada akhirnya ditentukan tingkat bukti dari penelitian tersebut. Penentuan tingkat bukti
berdasarkan rekomendasi dari Centre for Evidence-Based Medicine University of Oxford
(http://www.cebm.net/index.aspx?o=1025) yaitu

Level 1A : Meta-analisis dari uji klinis dengan randomisasi dan kontrol

Level 1 B : Uji klinis acak dengan kontrol
Level 2A : Meta-analisis dari penelitian kohort
Level 2B : Penelitian kohort
Level 2C : Outcome research, penelitian ekologi
Level 3A : Meta-analisis dari penelitian kasus-kontrol
Level 3B : Penelitian kasus kontrol
Level 4 : laporan kasus atau seri kasus
Level 5 : Opini ahli.
Artikel penelitian yang judul dan abstraknya sesuai dengan tujuan telaah kritis dimasukkan
kedalam analisis. Telaah kritis terhadap validasi dilakukan dengan cara menentukan

1. Kesesuaian tujuan dengan metodologi yang digunakan

2. Kesesuaian desain penelitian dengan langkah-langkah penelitian yang dilakukan
3. Analisis statistik yang dilakukan
4. Pelaporan hasil penelitian
5. Penarikan kesimpulan

Hanya penelitian-penelitian yang validitasnya dianggap baik yang akan dibahas dalam makalah
ini. Telaah kritis terhadap pentingnya hasil serta penerapan pada pasien-pasien di Indonesia akan
dilakukan pada pembahasan. Langkah-langkah telaah kritis dilakukan berdasarkan Centre for
Evidence-Based Medicine University of Oxford (http://www.cebm.net/index.aspx?o=1157)

Hasil

Berdasarkan strategi penelusuran diatas, didapatkan 12 artikel meta-analisis. Semua artikel

berbahasa inggris, dan ada 10 artikel yang bisa diakses fulltext. 10 artikel dianalisis isi dan
abstraknya, tiga artikel dikeluarkan karena tidak menilai outcome klinis, yaitu meta-analisis de
Bree (2007) yang menilai efek asam folat terhadap reaktivitas pembuluh darah,(16) dan meta-
analisis Potter (2008) dan Qin (2012) yang menilai peran asam folat terhadap tebal tunika intima-
media(12, 13)

Terdapat total 8 artikel meta-analisis yang di telaah kritis, dari hasil analisis metodologi tiap-tiap
meta-analisis, lima artikel dieksklusi karena tidak menjabarkan subjek penelitian yang spesifik.
Sedangkan meta-analisis oleh Miller tahun 2010 mengambil subjek penelitian individu tanpa
penyakit ginjal kronis stadium akhir(15) dan meta-analisis oleh Qin et al (2011)(17) dan Jardine
(2012)(18) mengambil subjek penelitian dari mereka yang menderita penyakit ginjal stadium
akhir, yang sudah menjalani hemodialisis atau transpantasi ginjal. Skema 1 menunjukkan
langkah-langkah yang dilakukan dalam memilih artikel ilmiah yang akan ditelaah kritis.
 Skema 1. Alur Pemilihan Artikel Meta-analisis

13 Meta-Analysis 2 artikel di eksklusi karena

hanya ada abstract

11 artikel full text 2 artikel di eksklusi karena

tidak menilai outcome klinis
dan

9 Artikel dengan 6 artikel di eksklusi karena

outcome klinis karakteristik subjek
penelitian yang tidak
seragam

3 artikel
dianalisis dalam
telaah kritis

Secara umum, telaah kritis dilakukan dengan menggunakan prinsip VIA (Validity, Important,
Applicability) berikut adalah rincian dari telaah kritis dari tiap-tiap komponen VIA tersebut.
Validitas

No Study Pertanyaan Kriteria Evaluasi utama Desain Jumlah

Penelitian seleksi study yang studi yang
sesuai PICO dianalisis dianalisis
1. Miller et al Ya Ya Kejadian stroke, RCT (dua 14
(2010)(15) Populasi tanpa penyakit jantung studi tidak
penyakit ginjal koroner,thrombosis blinding)
kronis vena dalam, emboli
paru, kematian
2. Qin et al Ya Ya Kejadian RCT 7
(2011)(17) Populasi dengan kardiovaskular yang
penyakit ginjal fatal dan non fatal
kronis
3. Jardine et al Ya Ya Kejadian RCT 10
(2012)(18) Populasi dengan kardiovaskular mayor
penyakit ginjal dan kematian
kronis

No Studi Jumlah Usia rata- Pemantauan Intervensi Kadar

subjek rata (tahun) (bulan) homosistein
(orang) awal (umol/L)
1. Miller etal 38 941 52.2-68.9 6 -87.6 Asam folat dosis 0.5 mg- 9.6-13.5
(2010) 5 mg/hari dengan atau
tanpa tambahan vitamin
B6/B12
2. Qin et al (2011) 3886 48.5-65.8 12 - 43 Asam folat 5 mg -40 mg 25-50.3
per hari dengan atau
tanpa tambahan vitamin
B6-B12
3. Jardine et al 10 951 48.5-72.2 24 -60 Asam folat 2.5 mg-40 15.6-47
(2012) mg/hari dengan atau
tanpa tambahan vitamin
B6/B12

No Studi Cara Telaah kritis Heterogenitas antar studi Bias Publikasi

pelaporan studi
1. Miller et al QUOROM Ya dengan Moderate (I2 = 38%) Tidak ada (p = 0.63)
(2010) protocol
sendiri
2. Qin et al QUOROM Ya, dengan Non spesifik (Cochran Q > 0.1) Tidak disebutkan
(2010) protocol
sendiri
3. Jardine et al PRISMA Ya, dengan Non spesifik I2 = 0% Tidak ada (p = 0.85)
(2012) protocol X2 : 0.467
sendiri
No Studi Hasil studi RR Confident Interval ARR NNT
1. Miller et al Tidak ada perbedaan 1.02 0.93-1.13 (p=0.06) 0.4% 250
(2010) bermakna
2. Qin et al Bermakna (menurunkan 0.85 0.76-0.96 (p= 0.009) 4% 25
(2011) risiko 15%)
3. Jardine et Tidak ada perbedaan 0.97 0.92-1.03 (p=0.326) 1% 100
al (2012) bermakna

No Studi Aplikasi ke Mempertimbangkan Pertimbanga Evalusi Efek samping

pasien semua dampak klinis n biaya efek
samping
1. Miller et al Ya Ya Tidak Ya Meningkatkan
(2010) penyempitan lumen
arteri koroner
(pemberian > 6 bulan)
Meningkatkan
pembentukan plak
karotis
2. Qin et al Ya Ya Ya Ya Tidak disebutkan
(2011)
3. Jardine et Ya Ya Tidak Ya Pusing, mual,sakit
al (2012) kepala, induksi
neoplasia

Diskusi

Homosistein adalah asam amino non esensial yang mengandung sulfur dan merupakan produk
antara dari metionin.(5) Metionin banyak terdapat dalam daging dan berbagai produk susu.
Konsumsi metionin dalam jumlah berlebih akan menyebabkan meningkatnya kadar homosistein.
Homosistein dalam tubuh akan dimetabolisme dalam dua cara yaitu remetilasi atau
transulfurasi.(5) (Gambar 1).

Remetilasi adalah proses yang membutuhkan asam folat dan vitamin B12 untuk mengubah
homosistein kembali menjadi metionin. Asam folat berperan sebagai donor metal untuk
mengubah homosistein menjadi metionin. Reaksi ini difasilitasi oleh Methyonine syntethase
(MS) dan vitamin B12. Folat juga berperan sebagai donor electron dan hydrogen terhadap
Tetrahydrobiopterin (BH4). BH4 adalah kofactor endothelial Nitrit Oxide Syntethase (eNOS)
yang berperan dalam pembentukan Nitrit Oxide di endothel.(5)

Transulfurasi menggunakan vitamin B6 dan enzim cystationine Beta Synthase (CBS) untuk
meningkatkan katabolisme homosistein menjadi berbagai metabolit seperti sistationin dan sistein
lalu diekskresikan. Sel endotel tidak memiliki enzim CBS sehingga proses transulfurasi tidak
ditemukan di endotel.(5) Gangguan minimal dalam proses remetilasi akan menimbulkan
peningkatan kadar homosistein plasma puasa secara signifikan, sedangkan gangguan dalam
proses transulfurasi tidak terlalu menimbulkan peningkatan homosistein yang signifikan.(5)

Gambar 1. Proses Metabolisme Homosistein(19)

Nilai normal homosistein plasma saat kondisi puasa adalah 5-15 umol/L.(20) Sedangkan
hiperhomosistein dibagi menjadi tiga bagian, yaitu ringan (15-30 umol/L), intermediate (30-100
umol/L) dan berat ( > 100 umol/L).(20) Kadar homosistein yang tinggi akan meningkatkan risiko
thrombosis sebab homosistein akan meningkatkan kadar radikal bebas, dan menginduksi
terbentuknya foam sel.(20)
Efek positif asam folat ini dibuktikan dengan beberapa uji klinis yang menilai dampak asam folat
terhadap pembuluh darah. Tahun 2007 De Bree melakukan meta-analisis terhadap 14 uji klinis
acak tersamar ganda. Meta analisis ini bertujuan untuk mengetahui peran asam folat dan vitamin
B12 atau tanpa vitamin B12 dibandingkan dengan placebo terhadap fungsi endotel yang dinilai
dengan parameter Flow-mediated Dilatation (FMD).(16) Parameter ini menunjukkan kemampuan
dilatasi arteri brakialis setelah mengalami iskemia yang diinduksi oleh hyperemia di tangan.
Dilatasi yang cukup artinya vasodilator endogen seperti nitrit oksida masih bekerja efektif.(16)

Hasil meta-analisis adalah didapatkan 14 studi, dengan total 732 subjek penelitian, durasi
pengamatan terpendek 4 minggu dan terlama 52 minggu. Analisis gabungan menunjukkan
bahwa asam folat dapat meningkatkan FMD sebesar 1.08 (95% CI: 0.57,1.59; P =0.0005)
dibandingkan dengan plasebo. Dari semua studi yang menggunakan asam folat, asam folat dan
vitamin B12 atau asam folat dan vitamin B6, hanya asam folat yang signifikan mempengaruhi
efek terhadap FMD(16). Metaanalisis ini menunjukkan bahwa suplemen asam folat dapat
memperbaiki fungsi endotel dan mengajukan pendapat bahwa suplemen asam folat akan
menurunkan risiko penyakit kardiovaskular.(16)
Sebuah uji klinis acak tersamar ganda dilakukan oleh Potter K dan kawan-kawan tahun 2007
untuk membutkikan hasil meta-analisis De Bree. Uji Klinis dimulai sejak November 1998
sampai Desember 2003, melibatkan 173 subjek penelitian dengan riwayat penyakit
kardiovaskular, intervensi yang dilakukan adalah pemberian suplemen yang terdiri atas asam
folat 2 mg, vitamin B6 25 mg, dan vitamin B12 500 ug dibandingkan dengan placebo, dan
keluaran yang dievaluasi adalah nilai FMD dan tebal Carotid Intima –medial Thickness (CIMT).

Hasil uji klinis tersebut membuktikan bahwa selama pengobatan 3.9 ± 0.9 tahun, dijumpai
penurunan kadar homosistein plasma yang bermakna antara kelompok dengan intervensi
dibandingkan dengan placebo, namun tidak djumpai adanya perbedaan antara nilai CIMT antara
kelompok intervensi dengan kelompok kontrol, dan tidak dijumpai perbedaan nilai FMD antara
kelompok intervensi dengan kelompok kontrol sehingga disimpulkan terapi vitamin B jangka
panjang pada pasien dengan riwayat penyakit kardiovaskular tidak memperbaiki nilai FMD dan
CIMT.(13)
Namun kesimpulan berbeda disampaikan oleh Qin tahun 2012 berdasarkan meta-analisis
terhadap 10 uji klinis yang melibatkan total 2052 orang subjek penelitian. Faktor yang dievaluasi
dari semua uji klinis adalah perubahan dari tebal dari tunika intima-media di karotis. Hasilnya,
suplementasi asam folat secara signifikan menurunkan progresivitas penebalan dari tunika
intima-media dari karotis, khususnya pada penderita penyakit ginjal kronis atau subjek dengan
risiko penyakit kardiovaskular tinggi, namun tidak berbeda bermakna dibandingkan placebo
pada individu yang sehat.(12)

Berdasarkan pencarian jurnal, didapatkan 8 artikel meta-analisis mengenai peran asam folat
terhadap penyakit kardioserebrovaskular. Namun tidak semua meta-analisis memenuhi kaidah
PICO, dimana ada lima artikel yang tidak membatasi subjek penelitian yang akan dibahas.
Kelima meta-analisis tersebut menggabungkan beberapa uji klinis yang menggunakan subjek
dengan latar belakang penyakit vaskular yang beragam, seperti pasien dengan riwayat serangan
jantung, pasien gagal ginjal kronis, pasien dengan riwayat stroke dan pasien tanpa latar belakang
penyakit kardioserebrovaskular, sehingga tidak dimasukkan kedalam telaah kritis.

Kelima meta-analisis yang tidak dianalisis juga menunjukkan hasil yang berbeda-beda, hasil
kesimpulan dari Wang (2007) dan Huo (2012) mendukung penggunaan asam folat untuk
pencegahan primer stroke, sedangkan kesimpulan sebaliknya didapat dari meta-analisis Mei
(2010), Lee (2010), Zhou (2011) yang menyatakan asam folat tidak bermanfaat untuk mencegah
dan mengobati penyakit kardioserebrovaskular.

Namun untuk memberikan gambaran umum, tabel 2 akan merangkum lima meta-analisis
tersebut berikut kesimpulan utama yang dihasilkan.
No Meta-analisis Hasil
(11)
1. Wang (2007) Supplemen asam folat dapat menurunkan risiko stroke sebesar 18% bila digunakan dalam
tahap pencegahan primer
(21)
2. Mei (2010) Suplemen asam folat tidak menurunkan risiko kematian dan kejadian
kardioserebrovaskular mayor, asam folat tidak direkomendasikan untuk pencegahan
sekunder penyakit-penyakit kardioserebrovaskular
(22)
3. Lee (2010) Asam folat tidak menurunkan risiko stroke
4. Clarke Suplemen asam folat tidak bermanfaat menurunkan risiko kejadian kardiovaskular mayor,
(23)
(2010) kematian, maupun insiden kanker
(10)
5 Zhou (2011) Suplemen asam folat tidak menurunkan risiko kejadian kardiovaskular mayor, stroke,
infark myocard dan kematian
(9)
6. Huo (2012) Suplemen asam folat efektif mencegah terjadinya stroke pada populasi yang tidak
mendapatkan fortifikasi asam folat

Terdapat tiga meta-analisis dengan pengelompokan populasi yang lebih seragam, yaitu penelitian
Miller (2010) dengan populasi tanpa penyakit ginjal kronis, dan penelitian Qin (2011) dan
jardine (2012) pada populasi dengan penyakit ginjal stadium akhir. Pembagian subjek penelitian
antara yang memiliki penyakit ginjal stadium akhir dan yang tidak sangat penting karena kadar
homosistein pada mereka dengan penyakit ginjal kronis stadium akhir jauh lebih tinggi
dibandingkan dengan subjek tanpa penyakit ginjal stadium akhir.

Faktor pembatasan usia menjadi kendala dalam memilih studi yang akan ditelaah kritis, sebab
semua meta-analisis tentang efek asam folat terhadap penyakit kardioserebrovaskular tidak
melakukan pembatasan khusus untuk usia lanjut. Hal ini mungkin karena sifat degeneratif
penyakit kardioserebrovaskular dimana pathogenesis mulai berjalan pada usia muda dan kejadian
kardiovaskular mayor mulai lazim terjadi di usia dewasa muda, namun secara keseluruhan usia
subjek penelitian adalah lebih dari 60 tahun.

Telaah kritis yang pertama dilakukan terhadap meta-analisis oleh Miller yang dipublikasikan di
American Journal of Cardiology. Mereka mengumpulkan data dari 14 uji klinis. subjek yang
diteliti adalah orang-orang tanpa penyakit ginjal stadium akhir, namun memiliki risiko
kardioserebrovaskular seperti penyakit jantung koroner, pasien pasca serangan jantung, pasca
coronary angioplasty, pasca stroke iskemik, pasca DVT atau emboli paru, dan pasien tanpa ada
penyakit kardiovaskular dan tidak diabetes.
Semua uji klinis yang dianalisis dipublikasikan sejak tahun 2002 sampai 2009, total subjek yang
ikut serta dari semua uji klinis adalah 38.941 orang. Usia rata-rata berkisar dari 52.2 tahun
sampai 68.9 tahun. Tiga uji klinis hanya menggunakan asam folat saja, sedangkan 11 uji klinis
menggunakan kombinasi dengan vitamin B12 atau B6. dua uji klinis tidak acak dan tidak
tersamar. Keluaran yang dievaluasi adalah kejadian kardioserebrovaskular mayor seperti infark
jantung, stroke non fatal, kematian akibat henti jantung mendadak, dan kematian total tanpa
melihat penyebabnya.

Semua uji klinis mendapatkan bahwa suplemen asam folat dapat menurunkan kadar homosistein
dengan proporsi 13 % sampai 38.2%. perbedaan penurunan kadar homosistein antara kelompok
intervensi dan kontrol adalah 2.9 umol/L (CI 2.4-3.4 umol/L, p < 0.001) namun nilai
heterogenitas antar uji klinis tinggi (I2 91 %, CI 86%-94%)

Meskipun kadar homosistein turun, suplemen asam folat tidak berpengaruh terhadap keluaran
klinis, keluaran klinis yang didapatkan dari semua uji klinis di kelompok intervensi ada 18.8%
(3661 kejadian pada 19444 subjek penelitian) dan pada kelompok kontrol ada 18.5 % kejadian
(3604 kejadian pada 19497 subjek penelitian) risk rasio (RR) 1.02 (CI 0.93-1.13, p = 0.66)
dengan heterogenitas moderat (I2 38%), tidak dijumpai adanya bias publikasi.

Suplemen asam folat tidak berperan dalam menurunkan risiko kardioserebrovaskular tertentu
seperti penyakit jantung, RR 1.02 (CI 0.98-1.06, p = 0.42), stroke RR 0.95 (CI 0.84-1.08, p=
0.43), penyakit jantung koroner RR 1.04 (CI 0.94-1.16, p= 0.42), dan kematian RR 1.01 (CI
0.95-1.07, p= 0.78) heterogenitas tidak ada (I2 = 0%) bahkan risiko perburukan penyakit jantung
meningkat pada individu yang mendapat suplemen asam folat dengan nilai homosistein awal
yang lebih tinggi dibandingkan dengan dengan kadar awal homosistein yang lebih rendah.

Meta-analisis yang dilakukan oleh Qin et al tahun 2011 dan Jardine tahun 2012 memiliki subjek
yang sama, yaitu individu dengan penyakit ginjal stadium akhir. Meta-analisis Jardine meliputi
semua uji klinis yang dilakukan oleh Qin dan dengan jumlah sampel yang lebih besar (Qin vs
Jardine = 3886 vs 10951). Hasil akhir kedua meta-analisis ini bertolak belakang sebab Qin
menyimpulkan asam folat dapat menurunkan kejadian kardioserebrovaskular sedangkan Jardine
menyimpulkan asam folat tidak bermanfaat dalam menurunkan kejadian kardioserebrovaskular.
Dalam telaah kritis ini meta-analisis Jardine yang akan dibahas sebab selain merupakan studi
yang lebih baru dan jumlah sampel yang lebih besar, Jardine juga menyampaikan tidak ada bias
publikasi (Qin tidak menyatakan tentang bias publikasi) dan Jardine melaporkan efek samping
dari asam folat sementara Qin tidak melaporkan efek samping obat.

Subjek meta-analisis yang dianalisis dalam meta-analisis Jardine adalah pasien penderita
penyakit ginjal kronik stadium 3 dan 4 (berdasarkan definisi National Kidney Foundation Kidney
Disease Outcome Quality Initiative) dengan laju filtrasi glomerulus 15-59 ml/menit/1.73m2.
penyakit ginjal stadium akhir yaitu dengan laju filtrasi glomerulus kurang dari
15ml/menit/1.73m2, atau mendapat dialysis,dan pasien dengan transplant ginjal fungsional
adalah pasien transplant yang tidak membutuhkan dialysis rutin.

Keluaran yang dievaluasi adalah kejadian kardiovaskular mayor yang meliputi infark miocard,
stroke, kematian dengan penyebab kardiak, amputasi ekstremitas akibat komplikasi vaskular,
trombosis pada akses dialisis, dan dimulainya dialisis pada penderita penyakit ginjal yang tidak
pernah dialisis sebelumnya.

Dari meta-analisis Jardine didapatkan hasil dosis wajar pemberian suplemen asam folat sebesar
0.8 mg perhari atau lebih untuk menurunkan kadar homosistein sebesar 25%, terapi asam folat
tidak memiliki manfaat menurunkan risiko terjadinya kejadian kardiovaskular mayor (RR 0.97,
CI 0.92-1.03, p= 0.326). analisis sub grup juga menunjukkan asam folat tidak menurunkan risiko
kematian , infark miokard, atau stroke, tidak menurunkan kejadian thrombosis di akses vaskular,
dan tidak menurunkan risiko hemodialisis pada penderita sakit ginjal kronis.

Pendapat lain disampaikan miller bahwa pada pasien dengan kadar homosistein yang sangat
tinggi, suplemen asam folat malah meningkatkan risiko kejadian kardiovaskular mayor. Fakta ini
menimbulkan hipotesis bahwa kadar homosistein yang tinggi memang merupakan salah satu
biomarker untuk risiko kejadian kardiovaskular mayor, namun homosistein belum tentu menjadi
penyebabnya.(15)

Suplemen asam folat dengan dosis besar juga memiliki dampak negatif, sebab akan mendorong
hyperplasia otot polos pembuluh darah, merubah L-Arginine menjadi Asymmetrical dimethyl
arginine, sebuah inhibitor nitrit oxide synthase, perubahan ini akan menimbulkan hypermethylasi
DNA dan mendorong terjadinya proses proatherogenik.(15)
Oleh karena itu, perlu pertimbangan yang matang bila akan memberikan suplemen asam folat,
terutama pada pasien usia lanjut. Karena meskipun suplemen asam folat harganya murah dan
mudah didapatkan, namun manfaatnya belum bisa dibuktikan untuk penyakit-penyakit
kardioserebrovaskular.

Pengukuran kadar asam folat di usia lanjut juga tidak lazim dikerjakan, sehingga belum ada data
seberapa besar masalah defisiensi asam folat pada populasi usia lanjut, dan apa peran
suplementasi atau fortifikasi terhadap pencegahan primer dan sekunder penyakit-penyakit
kardioserebrovaskular degeneratif

Kesimpulan

Pada individu tanpa penyakit ginjal kronis, suplemen asam folat tidak bermanfaat mencegah
penyakit kardioserebrovaskular

Level of Evidence 1A

Pada individu dengan penyakit ginjal kronis, hemodialisis, maupun transplant ginjal fungsional,
suplemen asam folat tidak bermanfaat mencegah penyakit kardioserebrovaskular

Level of Evidence 1A
 Daftar Pustaka

1. WHO. World Health Statistic 2012.

2. Johnson MA, Dwyer J, Jensen GL, Miller JW, Speakman JR, Starke-Reed P, et al. Challenges
and New Opportunities for Clinical Nutrition Interventions in the Aged. J. Nutr. 2011; 141:535–
41.
3. Winkels RM, Brouwer IA, Clarke R, Katan MB, Verhoef P. Bread cofortified with folic acid and
vitamin B-12 improves the folate and vitamin B-12 status of healthy older people: a randomized
controlled trial. Am JClin Nutr 2008;88:348–55.
4. Zeisel SH. Nutritional Importance of Choline for Brain Development. J am coll Nutr.
2004;23(6):621-26.
5. Hayden MR, Tyagi SC. Homocysteine and reactive oxygen species in metabolic syndrome, type
2 diabetes mellitus, and atheroscleropathy: The pleiotropic effects of folate supplementation.
Nutrition Journal. 2004;3:4-27.
6. Seshadri S, Beiser A, Selhub J, Jaques PF, Rosenberg I, D'agostino RD. Plasma homocysteine as
a risk factor for dementia and alzheimer disease. N Eng J Med. 2002;346:476-83.
7. Welch GN, Loscalzo J. Homocysteine and atherothrombosis. . N Engl J Med 1998;338:1042-50.
8. Homocysteine Lowering Trialists’ Collaboration. Dose-dependent effects of folic acid on blood
concentrations of homocysteine: a meta-analysis of the randomized trials. Am J Clin Nutr
2005;82:806-12.
9. Huo Y, Qin X, Wang J, Sun N, Zeng Q, Xu X, et al. Efficacy of folic acid supplementation in
stroke prevention: new insight from a meta-analysis. Int J Clin Pract. 2012;66(6):544-51.
10. Yu-Hao Zhou, Jian-Yuan Tang, Mei-Jing Wu, Jian Lu, Xin Wei, Ying-Yi Qin, et al. Effect of
Folic Acid Supplementation on Cardiovascular Outcomes: A Systematic Review and Meta-
Analysis. PLoS ONE 2011;6(9):doi:10.1371/journal.pone.0025142.
11. Wang X, Qin X, Demirtas H, Li J, Mao G, Huo Y, et al. Efficacy of folic acid supplementation in
stroke prevention: a meta-analysis. Lancet. 2007;3691(9576):876-82.
12. Qin X, Xu M, Zhang Y, Li J, Xu X, Wang X, et al. Effect of folic acid supplementation on the
progression of carotid intima-media thickness: a meta-analysis of randomized controlled trials.
Atherosclerosis. 2012;222(2):307-13.
13. Potter K, Hankey GJ, Green DJ, Eikelboom J, Jamrozik K, Arnolda LF. The effect of long-term
homocysteine-lowering on carotid intima-media thickness and flow-mediated vasodilation in
stroke patients: a randomized controlled trial and meta-analysis. BMC Cardiovasc Disord.
2008;8:24.
14. Pan Y, Guo LL, Cai LL, Zhu XJ, Shu JL, Liu XL, et al. Homocysteine-lowering therapy does not
lead to reduction in cardiovascular outcomes in chronic kidney disease patients: a meta-analysis
of randomised, controlled trials. Br J Nutr. 2012 2012;108(3):400-7.
15. Miller ER, Juraschek S, Pastor-Barriuso R, Bazzano LA, Appel LJ, E. G. Meta-analysis of folic
acid supplementation trials on risk of cardiovascular disease and risk interaction with baseline
homocysteine levels. Am J Cardiol. 2010;106(4):517-27.
16. de Bree A, van Mierlo LA, Draijer R. Folic acid improves vascular reactivity in humans: a meta-
analysis of randomized controlled trials. Am J Clin Nutr 2007;86:610 –7.
17. Qin X, Huo Y, Langman CB, Hou F, Chen Y, Matossian D, et al. Folic Acid Therapy and
Cardiovascular Disease in ESRD or Advanced Chronic Kidney Disease: A Meta-Analysis. Clin J
Am Soc Nephrol 2011;6:482–8.
18. Jardine MJ, Kang A, Zoungas S, Navaneethan SD, Ninomiya T, Nigwekar SU, et al. The effect of
folic acid based homocysteine lowering on cardiovascular events in people with kidney disease:
systematic review and meta-analysis. BMJ. 2012;344:e3533.
19. Rosenson RS, Kang DS, Fletcher RH, Freeman MW, Eamranond P. Overview Homocysteine. Up
to Date 19.3. 2011.
20. Welch G, Loscalzo J. Homocysteine and Atherothrombosis. N Eng J Med. 1998;338(15):1043-
50.
21. Mei W, Rong Y, Jinming L, Yongjun L, Z. H. Effect of homocysteine interventions on the risk of
cardiocerebrovascular events: a meta-analysis of randomised controlled trials. Int J Clin Pract.
2010 64(2):208-15.
22. Lee M, Hong K, Chang S, Saver JL. Efficacy of Homocysteine-Lowering Therapy With Folic
Acid in Stroke Prevention : A Meta-Analysis. Stroke. 2010;41:1205-12.
23. Clarke R HJ, Lewington S, Lonn E, Armitage J, Manson JE, et al. . Effects of lowering
homocysteine levels with B vitamins on cardiovascular disease, cancer, and cause-specific
mortality: meta-analysis of 8 randomized trials involving 37 485 individuals. . Arch Intern Med
2010;170:1622-31.