Page 1

BAB
1
Sekilas Sejarah Vitamin D
Hector F. Deluca
Departemen Biokimia, Universitas Wisconsin-Madison, Madison, WI, USA
DISCOVERY OF THE VITAMIN
Tampilan Gizi awal
Bidang nutrisi sebagian besar didominasi di
abad kesembilan belas oleh ahli kimia Jerman, yang dipimpin oleh Justus
von Liebig [1] . Mereka mengajarkan bahwa kecukupan diet
dapat dijelaskan oleh analisis protein, karbohidrat yang
drate, lemak, dan mineral. Jadi, diet yang mengandung 12%
protein, 5% mineral, 10e30% lemak, dan sisanya sebagai
karbohidrat akan diharapkan untuk mendukung biasa
pertumbuhan dan reproduksi. Pandangan ini sebagian besar tetap
tertandingi sampai akhir abad kesembilan belas
abad dan awal abad kedua puluh
[2 e5] . Namun, bukti yang menentang pandangan ini mulai
muncul. Salah satu yang pertama adalah studi terkenal Eijkman
yang belajar tahanan di main- Hindia Belanda
tained diet beras dipoles [6] . Sebuah insiden yang tinggi
dari gangguan neurologis beri-beri tercatat di
narapidana tersebut. Eijkman menemukan bahwa baik makan seluruh
nasi atau mengembalikan lambung dari beras dipoles bisa elim-
inate beri-beri. Eijkman beralasan bahwa con beras dipoles
tained racun yang entah bagaimana dinetralkan oleh
sekam padi. Kemudian, seorang rekan, Grijns [7] , ditinjau-pertanyaan yang
tion dan benar menunjukkan bahwa lambung mengandung
nutrisi penting dan diperlukan yang mencegah beri-beri.
Laporan lain menunjukkan bahwa nutrisi microorganic
mungkin hadir. Perkembangan penyakit kudis di maritim
mitra-adalah masalah umum. Penyakit ini adalah pra
vented dengan konsumsi jeruk nipis pada kapal-kapal Inggris
(Maka, istilah "Limey" untuk menggambarkan pelaut Inggris)
dan sauerkraut dan buah-buahan di kapal lainnya. Hal ini menyebabkan Holst
dan Frohlich untuk menyimpulkan penyakit kudis yang dapat dicegah
oleh hadir nutrisi dalam makanan ini [8] . Percobaan oleh
Lunin, Magendie, Hopkins, dan Funk menunjukkan bahwa diet
karbohidrat murni, protein, lemak, dan garam tidak mampu
untuk mendukung pertumbuhan dan kehidupan hewan percobaan
[2 e5] . Hal ini menunjukkan bahwa beberapa faktor yang tidak diketahui atau penting
hadir dalam makanan alami yang hilang dari dimurnikan
diet. Hopkins mengembangkan tes pertumbuhan yang alami
makanan yang ditemukan untuk mendukung pertumbuhan yang cepat dari
pengalaman-
hewan jiwa sedangkan bahan dimurnikan tidak bisa
[3] . Funk telah menemukan hasil yang sama untuk pencegahan
neuritis dan beralasan bahwa ada "amina penting"
hadir dalam makanan dari sumber-sumber alami dan benar-benar
memberikan dasar untuk istilah "vitamin" yang digunakan kemudian untuk
menggambarkan mikronutrien penting [5] .
McCollum dan Osborne dan Mendel
Penemuan Vitamin A dan B Complex
Sebuah percobaan kunci menunjukkan micronu- penting
trients adalah salah satu dilakukan di Wisconsin Pertanian
Stasiun Percobaan, direkayasa oleh Stephen Moulton
Babcock dan dilakukan oleh EB Hart didukung oleh
McCollum dan Steenbock [9] . Ternak sapi perah
dipertahankan pada diet terdiri individual hanya
jagung, gandum, atau gandum atau diberi makan campuran semua
butir ini, semua menerima jumlah yang sama karbohidrat yang
drate, protein, lemak, dan garam dan semua menyediakan anal- sama
ysis menurut ahli kimia Jerman [1] . Binatang
pada diet jagung itu sangat baik, diproduksi susu besar
jumlah, dan direproduksi secara normal. Mereka pada gandum
diet gagal berkembang dan segera tidak dapat mereproduksi
atau laktat. Kelompok oat ditemukan menjadi perantara
antara jagung dan gandum kelompok, dan campuran
didekati pertumbuhan dan reproduksi ditemukan
dengan jagung. Namun semua diet ini memiliki proksimat yang sama
analisis.
Kesimpulan dari Stasiun Percobaan Wisconsin
penelitian adalah bahwa ada nutrisi yang tidak diketahui hadir di
jagung dan tidak ditemukan dalam gandum yang penting bagi kehidupan
dan reproduksi. Hal ini menyebabkan EB Hart, Ketua
Biokimia di Wisconsin, untuk membayangkan bahwa pencarian
nutrisi ini harus dimulai. Profesor McCollum
3
Vitamin D, Edisi Ketiga DOI: 10,1016 / B978-0-12-381978-9.10001-0
Hak Cipta Ó 2011 Elsevier Inc All rights reserved.
 Halaman 2
diminta untuk mencari nutrisi ini menggunakan kecil
hewan percobaan. McCollum dan Davis setan-
strated ada hadir dalam mentega lemak zat yang
dicegah xerophthalmia dan juga diperlukan untuk
pertumbuhan. Mereka disebut ini "faktor pertumbuhan lipin-larut"
[10] . McCollum kemudian dinamai faktor ini "vitamin A" [11] .
Zat ini absen dari lemak babi dan lemak lain tetapi
ditemukan dalam jumlah besar di minyak ikan cod. Dalam construct-
ing diet, McCollum memperoleh karbohidrat dan
garam dari susu whey itu, diketahui dia, dipasok
kelompok vitamin B kompleks dari mikronutrien yang
mengizinkannya untuk mengamati vitamin kekurangan A.
McCollum di Wisconsin [11] dan Osborne dan Mendel
[12] di Stasiun Percobaan Connecticut dilakukan
eksperimen di mana cod liver oil digunakan sebagai sumber
lemak dalam diet tetapi mineral yang dipasok dari
bahan kimia murni dicampur untuk mendekati mineral
komposisi susu. Pati atau gula digunakan sebagai
karbohidrat. Hewan ini mengembangkan berbeda
kelompok gejala, yaitu, neuritis, yang bisa
disembuhkan dengan pemberian komponen susu.
McCollum dan Osborne dan Mendel benar
menyimpulkan bahwa kegiatan ini adalah karena mikro yang berbeda
nutrisi yang disebut "vitamin B." Ini diantar dalam konsep
dari mikronutrien organik yang dikenal sebagai vitamin.
Sejarah Rickets
The rakhitis penyakit itu sangat mungkin dikenal di anti-
quity tapi digambarkan pada abad kelima belas sebagai
diungkapkan oleh tulisan-tulisan kemudian. Whistler pertama memberikan yang jelas
deskripsi rakhitis di mana kerangka itu buruk
mineralisasi dan cacat [13] . Rakhitis diragukan lagi
di zaman kuno muncul hanya pada kesempatan langka dan
maka tidak dianggap masalah. Namun, pada
akhir abad kesembilan belas, Revolusi Industri
telah terjadi: populasi yang sangat agraria memiliki
menjadi urban, dan asap dari pabrik-pabrik industri
tercemar suasana. Dengan demikian, di rendah-cahaya matahari-negara
mencoba seperti Inggris, rakhitis muncul di epidemi
proporsi. Bahkan, ia dikenal sebagai Penyakit English
[14] . Beberapa laporan dari tindakan menguntungkan dari minyak ikan cod
telah muncul. Namun, mereka tidak diberi ilmiah
kepercayaan.
Dengan penemuan vitamin, Sir Edward
Mellanby di Inggris mulai alasan bahwa rakhitis
mungkin juga menjadi penyakit yang disebabkan oleh defisiensi diet
[15] . Mellanby makan anjing diet terutama terdiri dari oat-
makan, yang diet yang dikonsumsi di mana kejadian
rakhitis adalah yang tertinggi (yaitu, Skotlandia). McCollum
secara tidak sengaja dipelihara anjing di oatmeal dalam ruangan
dan jauh dari sinar ultraviolet. Anjing-anjing yang dikembangkan
rakhitis parah. Belajar dari percobaan
McCollum, Mellanby disediakan minyak ikan cod untuk menyembuhkan atau
mencegah penyakit. Mellanby tidak bisa memutuskan apakah
penyembuhan rakhitis disebabkan vitamin A diketahui
hadir dalam minyak ikan cod atau apakah itu baru dan
zat yang tidak diketahui. Oleh karena itu, aktivitas penyembuhan
rakhitis pertama kali dikaitkan dengan vitamin A.
Penemuan Vitamin D
McCollum, yang pindah ke Johns Hopkins dari
Wisconsin, melanjutkan eksperimen pada larut dalam lemak
bahan. McCollum digunakan aerasi dan pemanasan cod
minyak hati untuk menghancurkan vitamin A kegiatan atau kemampuan
untuk mendukung pertumbuhan dan untuk mencegah xeroftalmia [16] .
Namun, minyak ikan cod diperlakukan dengan cara ini masih
mempertahankan kemampuan untuk menyembuhkan rakhitis. McCollum benar
beralasan bahwa aktivitas di rakhitis penyembuhan adalah karena
untuk vitamin baru dan sampai sekarang tidak diketahui bahwa dia
disebut "vitamin D." Atas dasar percobaan dari
McCollum dan Mellanby, vitamin D menjadi diketahui
sebagai nutrisi penting.
DISCOVERY YANG VITAMIN D TIDAK
Sebuah VITAMIN
Pada saat yang sama bahwa Sir Edward Mellanby adalah
melakukan percobaan pada anjing, Huldshinsky
[17] dan Tercipta et al. [18] secara independen menemukan bahwa
rakhitis pada anak-anak dapat dicegah atau disembuhkan dengan
mengekspos mereka untuk sinar matahari atau artifisial diinduksi
sinar ultraviolet. Dengan demikian, temuan penasaran adalah bahwa
sinar matahari dan ultraviolet cahaya entah bagaimana menyamai cod
minyak hati. Ini hasil yang aneh dan berbeda diperlukan
resolusi.
Steenbock dan Hart telah mencatat pentingnya
sinar matahari dalam memulihkan keseimbangan kalsium yang positif pada kambing
[19] . Pada Wisconsin, dengan McCollum melakukan eksperimen
KASIH pada hewan percobaan kecil (yaitu, tikus),
Steenbock diperlukan untuk bekerja dengan hewan yang lebih besar.
Steenbock kemudian mulai belajar kambing karena mereka
akan mengkonsumsi bahan kurang dan bisa berfungsi sebagai baik
hewan percobaan dari sapi. Steenbock mulai
mempelajari keseimbangan kalsium menyusui kambing dan menemukan
bahwa mereka kambing dipelihara di luar rumah di bawah sinar matahari
yang ditemukan dalam keseimbangan kalsium yang positif, sedangkan
mereka di dalam ruangan dipertahankan kehilangan banyak skel- mereka
kalsium dkk untuk menyusui [19] . Steenbock dan Hart, sana
kedepan, mencatat pentingnya sinar matahari pada kalsium
keseimbangan. Karya ini kemudian diragukan lagi menyebabkan Steenbock untuk
menyadari bahwa sifat penyembuhan ultraviolet dijelaskan
oleh Huldschinky mungkin berkaitan dengan keseimbangan kalsium
eksperimen pada kambing. Dengan penyinaran hewan dan
diet, Steenbock dan Black menemukan bahwa aktivitas vitamin D
bisa dibujuk dan rakhitis dapat disembuhkan [20] .
Temuan serupa dilaporkan segera setelah itu oleh Hess
dan Weinstock [21] . Steenbock kemudian ditelusuri ini ke
1. KAJIAN SEJARAH VITAMIN D
4
I. KIMIA, Metabolisme, SIRKULASI

Halaman 3
fraksi nonsaponifiable dari lipid dalam makanan [22] . Dia
menemukan bahwa sinar ultraviolet diaktifkan sebuah aktif
substansi untuk menjadi bahan vitamin-D-aktif.
Dengan demikian, sinar ultraviolet dapat digunakan untuk menyinari makanan,
menginduksi aktivitas vitamin D, dan memperkuat makanan untuk menghilangkan
rakhitis sebagai masalah kesehatan besar. Penemuan ini juga
tersedia sumber vitamin D untuk isolasi dan
identifikasi.
ISOLASI DAN IDENTIFIKASI
BENTUK GIZI VITAMIN D
Dari iradiasi dari campuran sterol, Windaus
dan rekan terisolasi bahan yang aktif dalam
rakhitis penyembuhan [23] . Zat ini disebut "vitamin
D
1
, "Tapi struktur tidak ditentukan. Vitamin D
1
terbukti aduk dari tachysterol dan vitamin D
2
.
dan dengan demikian vitamin D
1
sebenarnya kesalahan dalam identifikasi tersebut
tion. Kelompok Inggris yang dipimpin oleh Askew berhasil
mengisolasi dan menentukan struktur pertama
vitamin D, vitamin D
2
atau ergocalciferol, dari iradiasi
sterol [24] . Sebuah identifikasi yang sama dengan
Kelompok Windaus menegaskan struktur vitamin D
2
[25] . Windaus dan Bock juga terisolasi prekursor
vitamin D
3
dari kulit, yaitu 7-dehydrocholesterol
[26] . Selanjutnya, 7-dehydrocholesterol itu synthe-
berukuran [27] dan diubah menjadi vitamin D
3
(Cholecalciferol)
seperti yang diidentifikasi oleh Windaus kelompok [28] . Dengan demikian, struktural
yang
membangun struktur bentuk gizi vitamin D menjadi diketahui
( Gambar. 1.1 ). Windaus dan Bock, setelah terisolasi 7-dehidrasi
drocholesterol dari kulit, memberikan dugaan
bukti bahwa vitamin D
3
adalah bentuk vitamin D
diproduksi di kulit, penemuan yang kemudian dikonfirmasi
dengan identifikasi kimia vitamin D
3
di kulit dengan
Esvelt et al. [29] dan dari previtamin D
3
di kulit dengan Holick
et al. [30] . Sintetis vitamin D seperti yang dihasilkan oleh irra-
Proses diation menggantikan iradiasi makanan sebagai
sarana memperkuat makanan dengan vitamin D dan
juga cepat diterapkan untuk berbagai penyakit termasuk
rakhitis dan tetani dan ketentuan untuk domestik
binatang seperti ayam, sapi, dan babi.
Kelompok tersedia sintesis kimia Windaus 'dari
senyawa vitamin D, membenarkan struktur mereka
dan dengan demikian mengakhiri era isolasi dan identifikasi tersebut
tion bentuk gizi vitamin D dan pembuatan
mereka tersedia untuk pengobatan penyakit. Meskipun
Windaus menerima 1928 Hadiah Nobel dalam bidang kimia, itu
adalah untuk pekerjaan umum nya pada steroid.
PENEMUAN FISIOLOGIS THE
FUNGSI VITAMIN D
Kalsium usus dan Fosfor Penyerapan
Selain mineralisasi tulang, yang paling awal ditemukan
Fungsi dari vitamin D adalah peran penting dalam penyerapan
tion dan pemanfaatan kalsium. Laporan pertama ini
Temuan itu di awal 1920-an oleh Orr dan rekan
[31] . Kletzien et al. [32] menunjukkan bahwa vitamin D
memainkan peran penting dalam pemanfaatan kalsium
dari diet, dan sejumlah eksperimen dilakukan
pada pemanfaatan kalsium dan fosfor dari
diet sereal. Nicolaysen bertanggung jawab, namun, untuk
menunjukkan tegas peran vitamin D dalam
penyerapan kalsium dan independen fosfat
phorus dari diet [33] . Nicolaysen juga mengikuti
karya awal Kletzien et al. [32] di mana hewan adaptif
ted untuk diet rendah kalsium lebih mampu memanfaatkan
kalsium dari yang hewan pada kalsium yang cukup
diet. Karya ini telah dikonfirmasi oleh Nicolaysen, yang
mendalilkan adanya suatu "faktor endogen" yang
akan menginformasikan usus kebutuhan skeletal untuk
kalsium [34] . Faktor endogen ini kemudian terbukti menjadi
sebagian besar bentuk aktif dari vitamin D, 1,25-dihydroxyvita-
min D
3
(1,25 (OH)
2
D
3
) [35] . Dukungan yang kuat untuk ini
Konsep disediakan oleh studi Ribovitch et al.
[36] yang menunjukkan hewan dipertahankan pada konstan
Sumber eksogen 1,25 (OH)
2
D
3
tidak dapat mengubah
transportasi kalsium usus dalam menanggapi perubahan
kadar kalsium diet.
Mobilisasi kalsium dari tulang
Selama bertahun-tahun, peneliti telah berusaha untuk
menunjukkan bahwa vitamin D memainkan peran langsung pada miner- yang
Proses alization kerangka. Namun, pekerjaan awal
oleh Howland dan Kramer [37] , Kemudian bekerja dengan Lamm
dan Neuman [38] , dan lebih banyak pekerjaan terbaru oleh Underwood
dan DeLuca [39] menunjukkan dengan sangat jelas bahwa vitamin
D tidak memainkan peran penting dalam minerali- sebenarnya
Proses lisasi kerangka tetapi bahwa kegagalan untuk
termineralisasi kerangka vitamin D kekurangan adalah karena
ke tingkat yang tidak memadai kalsium dan fosfor dalam
3
7
8
25
20
HO
Cholecalciferol
Ergokalsiferol
2
1
HO
CH
3
GAMBAR 1.1
Bentuk gizi vitamin D.
PENEMUAN FUNGSI FISIOLOGIS VITAMIN D
5
I. KIMIA, Metabolisme, SIRKULASI

Halaman 4
plasma. Dengan demikian, tindakan vitamin D di mineralisasi
kerangka dan dalam mencegah tetanus hypocalcemic adalah
elevasi kalsium plasma dan fosfor [40] .
Penemuan ini diletakkan untuk beristirahat konsep peran
vitamin D di mineralisasi. Namun, Carlsson [41]
dan Bauer et al. [42] adalah orang pertama yang menyadari bahwa besar
Fungsi dari vitamin D adalah untuk mendorong mobilisasi
kalsium dari tulang ketika diperlukan. Dengan demikian, pada hewan di
diet rendah kalsium, peningkatan kalsium serum diinduksi
oleh vitamin D adalah hasil dari mobilisasi aktual
kalsium dari tulang [43] . Fungsi penting ini
dikenal sangat penting untuk penyediaan kalsium
memenuhi kebutuhan jaringan lunak, terutama saraf dan
otot, secara menit-ke-menit bila dalam insuf-
pasokan mencukupi dari diet. Sangat mungkin bahwa fungsi
vitamin D dalam memobilisasi kalsium dari tulang adalah
osteoklastik-dimediasi proses [44] . Hal ini jelas, bagaimanapun,
bahwa kedua vitamin D dan hormon paratiroid yang
diperlukan untuk fungsi ini [45] . Selain itu, jelas
bahwa vitamin D memainkan peranan penting dalam osteoclastic-
resorpsi tulang dimediasi [46] , yang tentu saja adalah
pertama dan penting acara dalam pemodelan tulang [47] .
Reabsorpsi ginjal Kalsium dan Fosfor
Sebuah situs akhir tindakan vitamin D untuk meningkatkan plasma
kalsium di tubulus ginjal distal. Meskipun pengalaman-
KASIH adalah sugestif dari peran vitamin D dalam
meningkatkan ginjal tubulus reabsorpsi kalsium, yang jelas
demonstrasi ini tidak terjadi sampai akhir 1980-an
di tangan Yamamoto et al. [48] . Tubulus ginjal
menyerap kembali 99% dari kalsium disaring bahkan dalam ketiadaan
vitamin D. Namun, reabsorpsi terakhir 1% dari
beban disaring membutuhkan baik vitamin D dan paratiroid
hormon. Dengan demikian, agen ini bekerja dalam konser di ginjal
reabsorpsi kalsium serta dalam mobilisasi
kalsium dari tulang. Kedua agen diwajibkan untuk melaksanakan
fungsi ini.
Penemuan Fungsi Baru Vitamin D
Dengan ditemukannya reseptor untuk vitamin D
Hormon (dijelaskan di bawah) datang hasil mengejutkan
bahwa reseptor ini dapat ditemukan dalam berbagai jaringan
sebelumnya tidak dihargai sebagai target vitamin D
aksi. Ini melokalisasi dalam sel tubulus ginjal distal, entero-
cytes dari usus kecil, sel-sel tulang lapisan, dan osteo
ledakan sesuai dengan peran yang diketahui kalsium
metabolisme [49,50] . Namun, penampilan di jaringan
seperti kelenjar paratiroid, sel-sel pulau pankreas,
sel di sumsum tulang (yaitu, promyelocytes), limfosit,
dan sel-sel saraf tertentu mengangkat pertanyaan apakah
fungsi vitamin D mungkin lebih luas daripada, dulunya
menerus diantisipasi [49,50] . Sebagai hasil dari temuan tersebut,
fungsi baru dari vitamin D telah ditemukan. Untuk
Misalnya, vitamin D berperan dalam menyebabkan diferensiasi
tion dari promyelocytes untuk monosit dan selanjutnya
penggabungan dari monosit dalam osteoklas multinuclear
prekursor dan akhirnya menjadi osteoklas aktif [51,52] .
Target dari vitamin D dalam fungsi ini adalah osteoblas
dan osteosit. Menanggapi bentuk hormon
vitamin D (lihat di bawah), RANK ligan dihasilkan bahwa
sinyal osteoklastogenesis dan aktivasi osteoklastik
[51,52] . Penekanan pertumbuhan sel paratiroid dan
penindasan ekspresi gen hormon paratiroid
merupakan tindakan vitamin D baru lainnya [53,54] . Dalam kerati-
nocytes kulit, vitamin D tampaknya memainkan peran dalam
penekanan pertumbuhan dan diferensiasi seluler
[55] . Kemungkinan, penemuan banyak fungsi baru
1,25 (OH)
2
D
3
akan dibuat dan baik dalam perjalanan mereka,
seperti yang dijelaskan dalam bab-bab selanjutnya dari buku ini.
DISCOVERY OF THE HORMONAL FORM
VITAMIN D
Kerja awal Kodicek
Pelopor benar metabolisme vitamin D adalah Egan
Kodicek bekerja di Laboratorium Dunn Gizi
di Cambridge. Kodicek digunakan bioassay pada awalnya untuk mempelajari
nasib molekul vitamin D dan menemukan bahwa banyak
vitamin D dikonversi menjadi biologis-produk yang tidak aktif
produk- [56] . Jelas, bagaimanapun, pendekatan ini pengujian
Kegiatan vitamin D setelah pemberian diketahui
dosis vitamin D adalah nilai terbatas dalam menentukan
metabolisme.
Radiolabeled Vitamin D Percobaan
Profesor Kodicek kemudian mulai mensintesis radio
berlabel vitamin D
2
. Sayangnya, tingkat pelabelan
tidak cukup untuk memungkinkan administrasi yang benar-benar
dosis fisiologis vitamin D. Namun demikian,
Profesor Kodicek terus penyelidikan ini
daerah penting. Pada akhir 10 tahun kerja,
ia menyimpulkan bahwa vitamin D aktif tanpa meta
modifikasi bolic dan bahwa metabolit yang
ditemukan adalah biologis aktif [57] . Kesimpulan ini
dicapai bahkan hingga akhir tahun 1967, ketika itu disimpulkan
bahwa vitamin D
3
itu sendiri adalah bentuk aktif dari vitamin D di
usus [58] . Namun, sintesis kimia
vitamin D
3
aktivitas spesifik yang tinggi di laboratorium
penulis terbukti menjadi kunci penting dalam setan-orang
stration metabolit aktif biologis [59] . Oleh
memberikan dosis yang benar-benar fisiologis vitamin D, itu
dapat belajar bahwa vitamin D sendiri menghilang
dan bukannya metabolit polar dapat ditemukan di
jaringan target sebelum mereka jaringan merespons [60] . Itu
metabolit polar terbukti lebih aktif biologis
1. KAJIAN SEJARAH VITAMIN D
6
I. KIMIA, Metabolisme, SIRKULASI

Halaman 5
dan bertindak lebih cepat daripada vitamin D sendiri [61] . Dengan demikian,
bukti dugaan konversi vitamin D untuk
bentuk aktif telah diperoleh pada awal 1967.
Isolasi dan Identifikasi Aktif
Bentuk Vitamin D
Pada tahun 1968, metabolit aktif pertama vitamin D adalah
terisolasi dalam bentuk murni dan kimia diidentifikasi sebagai 25-
hydroxyvitamin D
3
(25 (OH) D
3
) [62] . Strukturnya adalah
dikonfirmasi oleh sintesis kimia [63] yang disediakan itu
untuk studi ke dunia medis dan ilmiah. Untuk
beberapa tahun, 25 (OH) D divisualisasikan sebagai aktif
bentuk vitamin D. Namun, ketika itu disintesis di
bentuk radiolabeled, itu cepat dimetabolisme untuk belum
metabolit yang lebih polar [64] . Pada saat ini, Kodicek
laboratorium membangkitkan kembali minat mereka dalam metabolisme
vitamin D dan mulai mempelajari metabolisme la-
tritium-berlabel vitamin D [65] . Selanjutnya, polar
metabolit vitamin D yang ditemukan oleh Haussler,
Myrtle, dan Norman [66] . Kelompok Wisconsin berlabel
metabolit ini sebagai puncak 5 [64] , Kelompok Norman
disebut itu puncak 4B [66] , Dan Lawson, Wilson, dan Kodicek
menggambarkannya sebagai puncak P [65] . Kodicek et al. menyatakan bahwa
metabolit vitamin D ditemukan dalam usus adalah defisiensi
efisien di tritium di 1-posisi [65] . Namun, Myrtle
et al. melaporkan bahwa puncak 4B tidak kehilangan tritium nya [67] .
Dengan demikian, saran modifikasi pada 1-posisi
tidak bisa dikonfirmasi. Kelompok DeLuca, bagaimanapun,
mengisolasi metabolit aktif dari usus 1600
ayam diberikan radiolabeled vitamin D, dan, dengan cara
teknik spektrometri massa dan kimia tertentu
reaksi, struktur bentuk aktif dari vitamin D
dalam usus yang tegas ditunjukkan sebagai
1,25 (OH)
2
D
3
[68] . Penting adalah temuan
Fraser dan Kodicek bahwa puncak P metabolit bisa
diproduksi oleh homogenat ginjal ayam dan
bahwa hewan anephric tidak dapat menghasilkan puncak
P metabolit [69] . Mereka benar menyimpulkan bahwa
Situs sintesis dari bentuk aktif dari vitamin D adalah
ginjal. Wisconsin kelompok kemudian secara kimia synthe-
berukuran baik 1a, 25 (OH)
2
D
3
[70] dan 1b, 25 (OH)
2
D
3
[71]
dan memberikan bukti tegas bahwa bentuk aktif
1a, 25 (OH)
2
D
3
. Selanjutnya, kelompok ini mampu
mensintesis la (OH) D
3
, Analog penting yang diasumsikan
penting sebagai agen terapi seluruh
dunia [72] .
Bukti bahwa 1,25 (OH)
2
D
3
adalah Aktif
Bentuk Vitamin D
Bukti bahwa 1,25 (OH)
2
D
3
dan tidak 25 (OH) D
3
adalah
bentuk aktif diberikan oleh eksperimen di mana
hewan anephric menanggapi 1,25 (OH)
2
D
3
dengan meningkatkan
usus penyerapan kalsium dan tulang kalsium
mobilisasi, sedangkan hewan menerima 25 (OH) D
3
di
dosis fisiologis tidak [73 e75]. Selain itu,
Percobaan alam, yaitu, vitamin D-ketergantungan
rakhitis tipe I, gangguan resesif autosomal, disediakan
bukti akhir [76] . Penyakit ini bisa diperbaiki oleh phys-
dosis iological 1,25 sintetis (OH)
2
D
3
, Sedangkan besar
jumlah vitamin D
3
atau 25 (OH) D
3
dibutuhkan untuk
menyembuhkan rakhitis. Cacat yang tepat pada penyakit ini sekarang
jelas diketahui dan dijelaskan di dalam volume ini
(Lihat Bab 64). 25 (OH) D
3
pada dosis farmakologis
kemungkinan bertindak sebagai analog dari hormon vitamin D akhir,
1,25 (OH)
2
D
3
( Gbr. 1.2 ).
Penemuan Vitamin D Sistem endokrin
Segera setelah identifikasi 1,25 (OH)
2
D
3
sebagai
bentuk aktif dari vitamin D datang studi di mana ia
bisa menunjukkan bahwa hewan pada diet rendah kalsium
menghasilkan jumlah besar 1,25 (OH)
2
D
3
, Sedangkan mereka
diet tinggi kalsium menghasilkan sedikit atau tidak ada 1,25 (OH)
2
D
3
[77] . Sebuah pengaturan timbal balik yang ditemukan untuk metab- yang
Olite 24R, 25 (OH)
2
D
3
. Jadi, ketika kalsium diperlukan,
produksi 1,25 (OH)
2
D
3
adalah nyata dirangsang dan
reaksi degradasi 24-hidroksilasi adalah dukungan
ditekan. Ketika kalsium yang cukup hadir, produksi
1,25 (OH)
2
D
3
dimatikan dan 24-hidroksilasi reaksi
tion dihidupkan. Penemuan ini juga memuaskan
Bukti asalkan 1,25 (OH)
2
D
3
adalah endog- kemungkinan
Faktor enous awalnya dijelaskan oleh Nicolaysen et al.
[34] .
Langkah penting berikutnya adalah demonstrasi yang
adalah hormon paratiroid yang mengaktifkan 1a-hidroksilasi
dari 25 (OH) D
3
di ginjal [78] . Dengan demikian, parathyroidec-
tomy menghilangkan rangsangan hypocalcemic dari 1a-
hidroksilasi dan penindasan 24 hidroksilasi,
sedangkan pemberian hormon paratiroid
mengembalikan kemampuan itu. Fraser dan Kodicek juga
bukti yang itu, pada ayam utuh, injeksi
hormon paratiroid merangsang 1a-hidroksilasi
Reaksi [79] . Dengan demikian, vitamin D endokrin dasar
Sistem ini sebagian besar ditemukan dan dilaporkan pada awal
1970, diselesaikan pada tahun 1974.
Hypophosphatemia juga merangsang 1a-hidroksilasi
[80,81] dan 1,25 (OH)
2
D
3
meningkatkan penyerapan fosfat
Phate [82,83] . Selanjutnya, 1,25 (OH)
2
D
3
menginduksi sintesis
dari FGF23 yang pada gilirannya menyebabkan eliminasi fosfat
di ginjal (lihat Bab 26) [84] . Dengan demikian, vitamin D adalah
juga peserta dalam regulasi serum fosfat.
Metabolit lain dari Vitamin D
Selama identifikasi 1,25 (OH)
2
D
3
.
21,25 (OH)
2
D
3
dilaporkan sebagai metabolit, seperti
25,26 (OH)
2
D
3
[85,86] . Namun, identifikasi
21,25 (OH)
2
D
3
adalah kesalahan dan dikoreksi
DISCOVERY OF THE HORMONAL BENTUK VITAMIN D
7
I. KIMIA, Metabolisme, SIRKULASI

Halaman 6
24,25 (OH)
2
D
3
, Dengan stereokimia yang benar sebagai
24R, 25 (OH)
2
D
3
[87] . Selama 1970-an dan awal
1980, sebanyak 30 metabolit vitamin D yang
diidentifikasi [88] . Ini akan dibahas dalam bab-bab lain di
Volume ini. Penting adalah penggunaan flu-
derivatif oro vitamin D untuk menggambarkan bahwa satu-satunya
aktivasi jalur vitamin D adalah 25-hidroksilasi follow
melenguh oleh 1-hidroksilasi [89] . Dengan demikian, 24 difluoro-25
(OH) D
3
didukung semua fungsi yang dikenal vitamin D
untuk setidaknya dua generasi hewan [90] . 24-
Difluoro-25 (OH) D
3
tidak bisa 24 hydroxylated. Lebih jauh
lebih, turunan fluoro lainnya seperti 26,27-hexa-
fluoro-25 (OH) D
3
[91] dan 23-difluoro-25 (OH) D
3
[92]
semua sepenuhnya biologis aktif, yang menggambarkan bahwa 26-
hidroksilasi, 24-hidroksilasi, dan 23-hydroxyl-
asi tidak penting untuk fungsi vitamin D.
Enzim yang melaksanakan 1a-hidroksilasi adalah
yang CYP27B1 [93] , sedangkan enzim yang melakukan
yang 23- dan 24-hidroksilasi adalah CYP24A1 [94] .
The 24R, 25 (OH)
2
D
3
pada awalnya diyakini lain
bentuk hormon vitamin D, tetapi ide ini adalah
dihilangkan tidak hanya oleh eksperimen dengan
24,24-difluoro-25 (OH) D
3
tetapi juga oleh CYP24A1- yang
tikus nol diciptakan oleh St. Arnaud dan rekan [95] .
24-hidroksilase jalur adalah degradatif yang
jalur metabolisme vitamin D dan diinduksi oleh
1,25 (OH)
2
D
3
melalui reseptor vitamin D (VDR)
dan pada tikus knockout VDR, masa 1,25
(OH)
2
D
3
adalah nyata meningkat [96] . Enzim ini
bertanggung jawab untuk modifikasi sehingga calcitroic
acid [97] , Produk ekskretoris vitamin D
metabolisme.
Persis gen (s) dan enzim (s) bertanggung jawab untuk
awal langkah 25-hidroksilase tetap diidentifikasi,
meskipun CYP2R1 adalah kandidat yang paling mungkin [98] .
Penemuan Lubang Vitamin D
Zull dan rekan memberikan bukti bahwa fungsi yang
tion vitamin D diblokir oleh transkripsi dan protein
sintesis inhibitor [99] . Dengan demikian, menjadi jelas sangat awal
bahwa aktivitas nuklir diperlukan untuk vitamin D untuk membawa
fungsinya. Karya ini dikonfirmasi dan memperpanjang
karya sebelumnya dari Eisenstein dan Passavoy [100] . Dengan
penemuan bentuk aktif dari vitamin D datang baru
memperhatikan gagasan bahwa vitamin D dapat bekerja melalui
mekanisme nuklir. Dengan demikian, Haussler et al. melaporkan
senyawa vitamin D dikaitkan dengan kromatin
[66] . Namun, percobaan ini tidak mengecualikan
kemungkinan bahwa senyawa vitamin D mungkin
terikat pada membran nuklir. The setan-jelas pertama
stration dari keberadaan VDR adalah di tangan
Brumbaugh dan Haussler [101] . Selanjutnya, exper- yang
iments dari Kream et al. [102] disediakan kuat dan
bukti tegas dari keberadaan nuklir
reseptor untuk 1,25 (OH)
2
D
3
. Upaya intens terhadap penjernihan
kasi reseptor dan studi yang muncul dengan
pengetahuan bahwa itu adalah sekitar 55.000 molekul
protein reseptor berat. Pada tahun 1987, sebuah cDNA parsial
urut untuk VDR ayam ditentukan [103] .
Hal ini diikuti oleh isolasi coding penuh
Urutan untuk manusia [104] dan tikus [105106]
reseptor.
Kloning cDNA encoding vitamin D
reseptor pada manusia dan tikus diizinkan isolasi
gen yang mengkode reseptor vitamin D
[107 e109] . Gen manusia benar-benar dijelaskan
dan promotor tikus diisolasi dan terbukti
a SP1-driven TATA-kurang promotor [109] . Manusia
gen tampaknya memiliki promotor alternatif [107] . Dua
kelompok telah mempersiapkan reseptor tikus mutan null,
memungkinkan percobaan yang luas dengan vitamin D reseptor
hewan torless [110111] .
Dari sudut pandang sejarah, salah satu yang paling
penemuan penting adalah vitamin D-ketergantungan
rakhitis tipe II [112] , yang sekarang dikenal karena
cacat pada gen reseptor [113114] (dibahas di
Bab 64 dan 65). Penemuan ini pada dasarnya tersedia
eksperimen knockout reseptor pada manusia, yang memungkinkan
bukti tegas dari esensialitas VDR untuk
3
OH
OH
25-hydroxyvitamin D
3
Vitamin D
3
Hati
Mikrosom
(Mitokondria)
Ginjal
Mitokondria
OH
HO
HO
HO
GAMBAR 1.2
Aktivasi vitamin D
3
molekul.
1. KAJIAN SEJARAH VITAMIN D
8
I. KIMIA, Metabolisme, SIRKULASI

Halaman 7
fungsi vitamin D. Sifat reseptor
dan bagaimana fungsinya dijelaskan dalam chap- berikutnya
ters bersama dengan pemikiran terkini tentang mech- molekul
anism tindakan 1,25 (OH)
2
D
3
.
Namun, penemuan vitamin D-responsif
elemen dalam osteocalcin, osteopontin, preproparathy-
roid, dan 24 OHase gen mewakili penting sejarah
Perkembangan [115 e118] . Hal ini menyebabkan konsensus
urutan dan, yang paling penting, pengembangan
3,4,5-aturan Umesono et al. [119] . Sekarang jelas bahwa
unsur vitamin D-responsif merupakan dua tidak sempurna
urutan berulang dipisahkan oleh tiga nucle- tidak spesifik
otides. VDR akan mengikat unsur-unsur respon ini
tetapi membutuhkan kehadiran faktor nuklir lain
yang terbukti menjadi reseptor retinoid-X (RXR)
[120 E122] . Hal ini cukup jelas bahwa reseptor vitamin D
membentuk heterodimer pada vitamin D-responsif
elemen dengan protein RXR pada 5 'lengan
elemen responsif dan VDR pada segmen 3 '
[123] . Karya Rosenfeld dan Kaca [123] memiliki setan-
didemonstrasikan bahwa protein RXR, ketika dikomplekskan dengan
VDR pada unsur-unsur responsif, tidak akan menerima RXR
ligan. Rincian dari apa yang diketahui tentang peran
VDR di transkripsi dijelaskan sepenuhnya di subse-
quent bab. Itu VDR yang diatur dalam ginjal
dan paratiroid kelenjar oleh 1,25 (OH)
2
D
3
sendiri dan
kalsium cukup jelas [124125] . Tidak ada VDRE (s) ditemukan
dalam promotor gen VDR. Namun, unsur-unsur
ditemukan di tempat lain di gen oleh Chip / Chip anal-
ysis, yang telah menyebabkan gagasan bahwa beberapa enhancer
distal dari promotor mungkin bertanggung jawab tidak hanya
untuk aktivasi gen ini tetapi banyak orang lain juga
[126127] .
Masih banyak yang harus ditemukan mengenai-mekanisme yang
mekanisme-mana 1,25 (OH)
2
D
3
mengatur gen
ekspresi seperti yang dijelaskan dalam beberapa bab berikutnya.
Ucapan Terima Kasih
Karya ini didukung oleh dana dari Wisconsin Alumni
Research Foundation.
Referensi
[1] J. Von Liebig, Kimia Hewan atau Kimia Organik di Its
Aplikasi untuk Fisiologi dan Patologi, di: (Ed.) HB Kaca,
Sejarah Gizi oleh McCollum EV, The Riverside Press,
Cambridge, Massachusetts, 1957.
[2] N. Lunin, Uber di bedeuting der anorganischen salze fu die
ernahrung des tieres, Z. Physiol. Chem. 5 (1881) 31e39.
[3] G. Hopkins, Feeding percobaan menggambarkan pentingnya
faktor makanan aksesori di dietaries normal, J. Physiol. 44
(1912) 425e460.
[4] F. Magendie, Ann Chim. Phys. 3, di: HB Kaca (Ed.), A History
Gizi oleh McCollum EV, The Riverside Press, Cambridge
Massachusetts, 1816, hlm. 86e87 (1957).
[5] C. Funk, Sifat kimia zat yang menyembuhkan
polyneuritis pada burung yang dihasilkan oleh diet beras dipoles,
J. Physiol. (London) 43 (1911) 395e402.
[6] C. Eijkman, Ein beri-beri anliche der Huhner, Virchow. Dunia. Arch.
148 (1897) 523e527.
[7] G. Grijns, Mengenai polyneuritis geneeskundig gallinarum
tijschrift voor ned indie tahun 1901, di: EV McCollum, HB Kaca
(Eds.), A History of Nutrition, Hough ton Mifflin, Boston,
Massachusetts, 1957, hlm. 216.
[8] A. Holst, T. Frolich, studi eksperimental yang berkaitan kapal-beri-beri
untuk penyakit kudis. II. Pada etiologi penyakit kudis, J. Hyg. 7 (1907)
634e671.
[9] EB Hart, EV McCollum, H. Steenbock, GC Humphrey,
Efek fisiologis pada pertumbuhan dan reproduksi jatah
seimbang dari sumber terbatas, Wis. Agric. Exp. Sta. Res.
Bull. 17 (1911) 131e205.
[10] EV McCollum, M. Davis, Kebutuhan lipins tertentu dalam
diet selama pertumbuhan, J. Biol. Chem. 25 (1913) 167e175.
[11] EV McCollum, N. Simmons, W. Pitz, Hubungan dari
faktor makanan tak dikenal, yang larut dalam lemak A dan air-
larut B dari makanan untuk pertumbuhan mempromosikan properti
susu, J. Biol. Chem. 27 (1916) 33e38.
[12] TB Osborne, LB Mendel, Peran vitamines dalam diet,
J. Biol. Chem. 31 (1917) 149e163.
[13] D. Whistler, De Anglorum morbo puerli, quem Patrio ideiomate
indigenae vocant "rakhitis" (lugduni, batavorum 1645). Sebagai
dikutip oleh Smerdon GT, Daniel Whistler dan Penyakit Inggris.
Sebuah terjemahan dan catatan biografi, J. Hist. Med. 5 (1950)
397e415.
[14] A. Hess, Sejarah rakhitis, di: Rickets, Termasuk osteo
malacia dan Tetani, Lea & Febiger, Philadelphia, Pennsylvania,
1929, hlm. 22e37.
[15] E. Mellanby, Sebuah penyelidikan eksperimental pada rakhitis, Lancet 1
(1919) 407e412.
[16] EV McCollum, N. Simmonds, JE Becker, PG Shipley, An
demonstrasi eksperimental keberadaan vitamin
yang mempromosikan deposisi kalsium, J. Biol. Chem. 53 (1922)
293e298.
[17] K. Huldshinsky, Heilung von rachitis durch kunstalich Hohenstein
sonne, Ul. Med. Wochenschr. 45 (1919) 712e713.
[18] H. Tercipta, EJ Palzell, EM Hume, Studi rakhitis di Wina
1919e1922, Medical Research Council, Laporan Khusus Nomor 77
(1923).
[19] H. Steenbock, EB Hart, Pengaruh fungsi pada kapur
persyaratan hewan, J. Biol. Chem. 14 (1913) 59e73.
[20] H. Steenbock, A. Hitam, vitamin larut lemak. XVII. Itu
induksi sifat pertumbuhan mempromosikan dan mengapur di
jatah oleh paparan sinar ultraviolet, J. Biol. Chem. 61 (1924)
405e422.
[21] AF Hess, M. Weinstock, properti antirachitic disampaikan ke
selada dan tumbuh gandum dengan penyinaran ultraviolet, Proc.
Soc. Exp. Biol. Med. 22 (1924) 5e6.
[22] H. Steenbock, A. Hitam, vitamin larut lemak. XXIII. Itu
induksi sifat pertumbuhan mempromosikan dan mengapur di
lemak dan consituents unsaponifiable mereka dengan paparan cahaya,
J. Biol. Chem. 64 (1925) 263e298.
[23] A. Windaus, O. Linsert 1928 Vitamin D1, Ann. Chem. 465
(1928) 148.
[24] FA Askew, RB Bourdillon, HM Bruce, RGC Jenkins,
TA Webster, The distilasi vitamin D, Proc. R. Soc. 8107
(1931) 76e90.
[25] A. Windaus, O. Linsert, A. Luttringhaus, G. Weidlich,
Kristal-vitamin D
2
, Ann. Chem. 492 (1932) 226e241.
[26] A. Windaus, F. Bock, Uber das provitamin aus dem sterin der
schweineschwarte, Z. Physiol. Chem. 245 (1937) 168e170.
REFERENSI
9
I. KIMIA, Metabolisme, SIRKULASI

Halaman 8
[27] A. Windaus, H. Lettre, F. Schenck, 7-dehydrocholesterol, Ann.
Chem. 520 (1935) 98e107.
[28] A. Windaus, F. Schenck, F. von Werder, Uber das antirachitisch
wirksame bestrahlungs-produkt aus 7-dehydrocholesterin,
Hoppe.-Seylers. Z. Physiol. Chem. 241 (1936) 100e103.
[29] RP Esvelt, HK Schnoes, HF DeLuca, Vitamin D
3
dari tikus
kulit diiradiasi in vitro dengan sinar ultraviolet, Arch. Biochem.
Biophys. 188 (1978) 282e286.
[30] MF Holick, JA MacLaughlin, MB Clark, SA Holick,
JT Potts Jr, RR Anderson, et al., Fotosintesis dari previtamin
D
3
di kulit manusia dan konsekuensi fisiologis, Sains
210 (1980) 203e205.
[31] WJ Orr, LE Holt Jr, L. Wilkins, FH Boone, kalsium dan
metabolisme fosfor dalam rakhitis, dengan referensi khusus untuk
Terapi tikus ultraviolet, Am. J. Dis. Anak-anak 26 (1923) 362e372.
[32] SWF Kletzien, VM Templin, H. Steenbock, BH Thomas,
Vitamin D dan konservasi kalsium pada orang dewasa, J. Biol.
Chem. 97 (1932) 265e280.
[33] R. Nicolaysen, Studi pada modus aksi vitamin D.
AKU AKU AKU. Pengaruh vitamin D pada penyerapan kalsium
dan fosfor dalam tikus, Biochem. J. 31 (1937) 122e129.
[34] R. Nicolaysen, N. EEG-Larsen, OJ Malm, Fisiologi
metabolisme kalsium, Physiol. Wahyu 33 (1953) 424e444.
[35] IT Boyle, RW Gray, JL Omdahl, HF DeLuca, Kalsium
kontrol biosintesis in vivo dari 1,25-dihydroxyvitamin D
3
:
Faktor endogen Nicolaysen, dalam: S. Taylor (Ed.), Endo
crinology,
Heinemann
Medis
Buku,
London,
1971,
pp. 468e476.
[36] ML Ribovich, HF DeLuca, Pengaruh kalsium
dan fosfor pada transportasi kalsium usus pada tikus yang diberikan
metabolit vitamin D, Arch. Biochem. Biophys. 170 (1975)
529e535.
[37] J. Rowland, B. Kramer, kalsium dan fosfor dalam serum
dalam kaitannya dengan rakhitis, Am. J. Dis. Anak-anak 22 (1921) 105e119.
[38] M. Lamm, WF Neuman, Tentang peran vitamin D dalam calcifi-
kation, Arch. Pathol. 66 (1958) 204e209.
[39] JL Underwood, HF DeLuca, Vitamin D tidak langsung
diperlukan untuk pertumbuhan tulang dan mineralisasi, Am. J. Physiol.
246 (1984) E493eE498.
[40] HF DeLuca, Mekanisme kerja dan nasib metabolik
vitamin D, Vit. Horm. 25 (1967) 315e367.
[41] A. Carlsson, percobaan Tracer pada efek vitamin D pada
metabolisme tulang kalsium dan fosfor, Acta.
Physiol. Scand. 26 (1952) 212e220.
[42] GCH Bauer, A. Carlsson, B. Lindquist, Evaluasi accre-
tion, resorpsi, dan pertukaran reaksi dalam kerangka. Kungl
Fysiograf Sallskapets saya, Lund. Forhandlingar 25 (1955) 3e18.
[43] JW Blunt, Y. Tanaka, HF DeLuca, Aktivitas biologis
25-hidroksikolekalsiferol, metabolit vitamin D
3
, Proc.
Natl. Acad. Sci. USA 61 (1968) 1503e1506.
[44] S. Morony, C. Capparelli, R. Lee, G. Shimamoto, T. Boone,
DL Lacey, et al., Bentuk chimeric dari menghambat osteoprotegerin
hiperkalsemia dan tulang resorpsi diinduksi oleh IL-1b, TNF-a,
PTH, PTHrP, dan 1,25 (OH)
2
D
3
, J. Bone. Penambang. Res. 14 (1999)
1478e1485.
[45] M. Garabedian, Y. Tanaka, MF Holick, HF DeLuca, Response
transportasi kalsium usus dan kalsium mobilisasi tulang
untuk 1,25-dihydroxyvitamin D
3
di thyroparathyroidectomized
tikus, Endokrinologi 94 (1974) 1022e1027.
[46] LG Raisz, CL Trummel, MF Holick, HF DeLuca, 1,25
Dihidroksikolekalsiferol: stimulator poten dari resorp- tulang
tion dalam kultur jaringan, Ilmu 175 (1972) 768e769.
[47] HM Frost, dinamika tulang osteoporosis dan osteomalacia,
Henry Ford Hospital Bedah Monografi Series, Thomas,
Springfield, Illinois, 1966.
[48] M. Yamamoto, Y. Kawanobe, H. Takahashi, E. Shimazawa,
S. Kimura, E. Ogata, kekurangan vitamin D dan kalsium ginjal
transportasi di tikus, J. Clin. Berinvestasi. 74 (1984) 507e513.
[49] KAMI Stumpf, M. Sar, FA Reid, Y. Tanaka, HF DeLuca, Sasaran
sel untuk 1,25-dihydroxyvitamin D
3
di saluran usus, perut,
ginjal, kulit, hipofisis dan paratiroid, Ilmu 206 (1979)
1188e1190.
[50] KAMI Stumpf, M. Sar, HF DeLuca, Tempat tindakan 1,25 (OH)
2
vitamin D3 diidentifikasi oleh mencair-mount autoradiografi, di:
DV Cohn, RV Talmage, JL Matthews (Eds.), Hormonal
Pengendalian Kalsium Metabolisme, Excerpta Medica, Amsterdam,
1981, hlm. 222e229.
[51] T. Suda, N. Takahashi, TJ Martin, Modulasi osteoklas
diferensiasi, Endocr. Wahyu 13 (1992) 66e80.
[52] T. Suda, Peran 1a, 25-dihidroksivitamin D
3
di myeloid yang
diferensiasi sel, Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 91 (1992)
214e220.
[53] MB Demay, MS Kiernan, HF DeLuca, HM Kronenberg,
Urutan dalam gen hormon paratiroid manusia yang mengikat
yang 1,25-dihydroxyvitamin D
3
reseptor dan memediasi tran-
represi scriptional dalam menanggapi 1,25-dihydroxyvitamin
D
3
, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 89 (1992) 8097e8101.
[54] J. Silver, Peraturan produksi hormon paratiroid oleh
1a, 25- (OH)
2
D
3
dan analog nya. Kegunaan terapeutik
di hiperparatiroidisme sekunder, di: Vitamin D dan yang
Analog. Internasional Kedua Forum kalsifikasi
Jaringan dan tulang Metabolisme, Chugai Pharmaceutical, Tokyo,
1994, hlm. 60-63.
[55] EL Smith, NC Walworth, MF Holick, Pengaruh 1a, 25-dihy-
droxyvitamin D
3
pada morfologi dan biokimia berbeda-
entiation dari epidermal manusia berbudaya keratinosit tumbuh di
kondisi bebas serum, J. Invest. Dermatol. 86 (1986) 709e714.
[56] E.
Kodicek,
Metabolik
studi
di
vitamin
D,
di:
GWE Wolstenholme, CM O'Connor (Eds.), Ciba Yayasan
Simposium Struktur Tulang dan Metabolisme, Little, Brown,
dan Co, Boston, Massachusetts, 1956, hlm. 161e174.
[57] E. Kodicek, Metabolisme vitamin D, di: W. Umbreit,
H. Molitor (Eds.), Prosiding Internasional Keempat
Kongres Biokimia, Vol. 11, Pergamon, London, 1960,
pp. 198e208.
[58] MR Haussler, AW Norman, Distribusi subselular dari
dosis fisiologis vitamin D
3
, Arch. Biochem. Biophys. 118
(1967) 145e153.
[59] PF Neville, HF DeLuca, Sintesis [1,2-
3
H] vitamin D
3
dan lokalisasi jaringan dari 0,25 mg (10 IU) per dosis tikus,
Biokimia 5 (1966) 2201e2207.
[60] J. Lund, HF DeLuca, metabolit biologis aktif vitamin
D
3
dari tulang, hati, dan serum darah, J. Lipid. Res. 7 (1966)
739e744.
[61] H. Morii, J. Lund, PF Neville, HF DeLuca, aktivitas biologis
dari metabolit vitamin D, Arch. Biochem. Biophys. 120 (1967)
508e512.
[62] JW Blunt, HF DeLuca, HK Schnoes, 25-Hydroxy-
cholecalciferol. Sebuah metabolit biologis aktif dari vitamin D
3
.
Biokimia 7 (1968) 3317e3322.
[63] JW Blunt, HF DeLuca, Sintesis 25-hidroksi
cholecalciferol. Sebuah metabolit biologis aktif dari vitamin D
3
.
Biokimia 8 (1969) 671e675.
[64] HF DeLuca, Metabolisme dan fungsi vitamin D, di:
HF DeLuca, JW Suttie (Eds.), The Fat-larut Vitamin, Univ.
of Wisconsin Press, Madison, 1970, hlm. 3e20.
[65] DEM Lawson, PW Wilson, E. Kodicek, Metabolisme
vitamin D. Sebuah metabolit cholecalciferol baru, yang melibatkan hilangnya
hidrogen pada Cl, di inti usus ayam, Biochem. J. 115
(1969) 269e277.
1. KAJIAN SEJARAH VITAMIN D
10
I. KIMIA, Metabolisme, SIRKULASI

Halaman 9
[66] MR Haussler, JF Myrtle, AW Norman, Asosiasi
metabolit vitamin D
3
dengan usus mukosa kromatin
in vivo, J. Biol. Chem. 243 (1968) 4055e4064.
[67] JF Myrtle, MR Haussler, AW Norman, Bukti untuk
bentuk aktif biologis dari cholecalciferol dalam usus,
J. Biol. Chem. 245 (1970) 1190e1196.
[68] MF Holick, HK Schnoes, HF DeLuca, T. Suda, RJ Cousins,
Isolasi dan identifikasi 1,25-dihidroksikolekalsiferol. Sebuah
metabolit vitamin D aktif dalam usus, Biokimia 10
(1971) 2799e2804.
[69] DR Fraser, E. Kodicek, biosintesis Unik oleh ginjal
D metabolit aktif biologis vitamin, Nature 228 (1970)
764e766.
[70] EJ Semmler, MF Holick, HK Schnoes, HF DeLuca, The
sintesis 1a, 25-dihidroksikolekalsiferol ea metabolik
bentuk aktif dari vitamin D
3
, Tetrahedron. Lett. 40 (1972) 4147e4150.
[71] HE Paaren, HK Schnoes, HF DeLuca, Sintesis
1a, 25-dihidroksivitamin D
3
, J. Chem. Soc. Chem. Commun.
(1977) 890e892.
[72] MF Holick, EJ Semmler, HK Schnoes, HF DeLuca,
1a-Hydroxy turunan dari vitamin D
3
: Analog yang sangat ampuh
1a, 25-dihidroksivitamin D
3
, Ilmu 180 (1973) 190e191.
[73] IT Boyle, L. Miravet, RW Gray, MF Holick, HF DeLuca, The
Tanggapan transportasi kalsium usus ke 25-hidroksi dan
1,25-dihidroksi vitamin D pada tikus nephrectomized, Endocri-
nology 90 (1972) 605e608.
[74] MF Holick, M. Garabedian, HF DeLuca, 1,25-Dihydroxy-
cholecalciferol: metabolit vitamin D
3
aktif pada tulang di
tikus anephric, Ilmu 176 (1972) 1146e1147.
[75] RG Wong, AW Norman, CR Reddy, JW Coburn, biologik
Efek dari 1,25-dihidroksikolekalsiferol (vitamin yang sangat aktif
D metabolit) pada tikus uremik akut, J. Clin. Berinvestasi. 51 (1972)
1287e1291.
[76] D. Fraser, SW Kooh, HP Kind, MF Holick, Y. Tanaka,
HF DeLuca, Patogenesis vitamin keturunan tergantung D
rakhitis: kesalahan metabolisme bawaan vitamin D yang melibatkan
konversi cacat dari 25-hydroxyvitamin D untuk 1a, 25-dihy-
droxyvitamin D, N. Engl. J. Med. 289 (1973) 817e822.
[77] IT Boyle, RW Gray, HF DeLuca, Peraturan oleh kalsium dari dalam
vivo sintesis 1,25-dihidroksikolekalsiferol dan 21,25-
dihidroksikolekalsiferol, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 68 (1971)
2131e2134.
[78] M. Garabedian, MF Holick, HF DeLuca, IT Boyle, Pengendalian
Metabolisme 25-hidroksikolekalsiferol oleh paratiroid
kelenjar, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 69 (1972) 1673e1676.
[79] DR
Fraser,
E.
Kodicek,
Peraturan
dari
25-hidroksi
Kegiatan cholecalciferol-1-hidroksilase di ginjal oleh paratiroid
hormon, Alam (New. Biol.) 241 (1973) 163e166.
[80] Y. Tanaka, HF DeLuca, Kontrol 25-hydroxyvitamin D
metabolisme fosfor anorganik, Arch. Biochem. Biophys.
154 (1973) 566e574.
[81] Y. Tanaka, HF DeLuca, Tikus ginjal 25-hydroxyvitamin D
3
1- dan
24 hydroxylases: mereka in vivo regulasi, Am. J. Physiol. 246
(1984) E168eE173.
[82] TC Chen, L. Castillo, HF DeLuca, Peran D metab- vitamin
olites dalam transportasi fosfat dari usus tikus, J. Nutr. 104 (1974)
1056e1060.
[83] MC Walling, Pengaruh 1a, 25-dihidroksivitamin D
3
pada aktif
penyerapan fosfat anorganik usus, di: AW Norman,
K.
Schaefer,
JW
Coburn,
HF
DeLuca,
D.
Fraser,
HG Grigoleit, D. von Herrath, Vitamin D (Eds.): Biokimia,
Kimia, dan Aspek Klinis Terkait Kalsium METABO-
lism, Walter de Gruyter, Berlin, 1977, hlm. 321e330.
[84] T. Berndt, R. Kumar, Phosphatonins dan regulasi
homeostasis fosfat, Ann. Rev. Physiol. 69 (2007) 4.1e4.19.
[85] T. Suda, HF DeLuca, HK Schnoes, G. ponchon, Y. Tanaka,
MF Holick, 21,25-dihidroksikolekalsiferol. Sebuah metabolit
vitamin D
3
istimewa aktif pada tulang, Biokimia 9 (1970)
2917e2922.
[86] T. Suda, HF DeLuca, HK Schnoes, Y. Tanaka, MF Holick,
25,26-dihidroksikolekalsiferol, metabolit vitamin D
3
dengan aktivitas transportasi kalsium usus, Biokimia 9 (1970)
4776e4780.
[87] Y. Tanaka, H. Frank, HF DeLuca, N. Koizumi, N. Ikekawa,
Pentingnya posisi stereokimia dari 24 hidroksil untuk
aktivitas biologis 24-hydroxyvitamin D
3
, Biokimia 14
(1975) 3293e3296.
[88] HF DeLuca, HK Schnoes, Vitamin D: kemajuan terbaru, Annu.
Rev. Biochem. 52 (1983) 411e439.
[89] R. Brommage, HF DeLuca, Bukti bahwa 1,25-Dihydroxy-
vitamin D
3
adalah metabolit fisiologis aktif vitamin
D
3
, Endocr. Wahyu 6 (1985) 491e511.
[90] R. Brommage, K. Jarnagin, HF DeLuca, S. Yamada,
H. Takayama, 1- Tapi tidak 24-hidroksilasi vitamin D adalah
diperlukan untuk mineralisasi tulang pada tikus, Am. J. Physiol. 244
(1983) E298eE304.
[91] Y. Tanaka, DN Pahuja, JK Wichmann, HF DeLuca,
Y. Kobayashi, T. Taguchi, et al., 25-Hydroxy-26,26,26,27,27,27-
hexafluorovitamin D
3
: Aktivitas biologis dalam tikus, Arch. Bio
Kimia. Biophys. 218 (1982) 134e141.
[92] M. Nakada, Y. Tanaka, HF DeLuca, Y. Kobayashi, N. Ikekawa,
Aktivitas biologis dan sifat mengikat 23,23-difluoro-
25-hydroxyvitamin D
3
dan derivatif la-hidroksi-nya, Arch.
Biochem. Biophys. 241 (1985) 173e178.
[93] T. Monkawa, T. Yoshida, S. Wakino, T. Shinki, H. Anazawa,
HF DeLuca, et al., Kloning Molekuler dari cDNA dan genom
DNA untuk manusia 25-hydroxyvitamin D
3
1a-hidroksilase, Bio
Kimia. Biophys. Res. Commun. 239 (1997) 527e533.
[94] MJ Beckman, P. Tadikonda, E. Werner, J. Prahl, S. Yamada,
HF DeLuca, The manusia 25-hydroxyvitamin D
3
-24-Hidroksi
lase, enzim multicatalytic, Biokimia 35 (1996)
8465e8472.
[95] R. St-Arnaud, A. Arab, R. Travers, F. Barletta, M. Raval-
Pandya, K. Chapin, et al., Mineralisasi Kekurangan dari intra
tulang membran di D-24-hidroksilase ablated tikus vitamin
adalah karena peningkatan 1,25-dihydroxyvitamin D dan tidak ke
Tidak adanya 24,25-dihydroxyvitamin D, Endokrinologi 141
(2000) 2658e2666.
[96] B. Endres, S. Kato, HF DeLuca, Metabolisme 1a, 25-dihy-
droxyvitamin D
3
vitamin D receptor tikus-ablated in vivo,
Biokimia 39 (2000) 2123e2129.
[97] RP Esvelt, HK Schnoes, HF DeLuca, Isolasi dan karakteristiknya
terization dari 1a-hidroksi-23-carboxytetranorvitamin D: utama
metabolit dari 1,25-dihydroxyvitamin D
3
, Biokimia 18
(1979) 3977e3983.
[98] JB Cheng, DL Motola, DJ Mangelsdorf, D. Russell, De-
orphanization sitokrom P450 2R1: vitamin mikrosomal
D 25-hidroksilase, J. Biol. Chem. 278 (2003) 38084e38093.
[99] JE Zull, E. Czarnowska-Misztal, HF DeLuca, aktinomisin D
penghambatan tindakan vitamin D, Ilmu 149 (1965) 182e184.
[100] R. Eisenstein, M. Passavoy, aktinomisin D menghambat paratiroid
hormon dan aktivitas vitamin D, Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 117
(1964) 77e79.
[101] PF Brumbaugh, MR Haussler, la, 25-dihidroksivitamin D
3
reseptor: mengikat kompetitif vitamin D analog, Life. Sci. 13
(1973) 1737e1746.
[102] BE Kream, RD Reynolds, JC Knutson, JA Eisman,
HF DeLuca, pengikat sitosol usus 1,25-Dihydroxy-
vitamin D
3
dan 25-hydroxyvitamin D
3
, Arch. Biochem. Bio
Phys. 176 (1976) 779e787.
REFERENSI
11
I. KIMIA, Metabolisme, SIRKULASI

Halaman 10
[103] DP McDonnell, DJ Mangelsdorf, JW Pike, MR Haussler,
BW O'Malley, kloning Molekuler DNA komplementer
pengkodean reseptor burung untuk vitamin D, Ilmu 235 (1987)
1214e1217.
[104] AR Baker, DP McDonnell, M. Hughes, TM Crisp,
DJ Mangelsdorf, MR Haussler, et al., Kloning dan ekspresi
full-length cDNA yang mengkode reseptor manusia vitamin D, Proc.
Natl. Acad. Sci. USA 85 (1988) 3294e3298.
[105] JK Burmester, N. Maeda, HF DeLuca, Isolasi dan expression
sion tikus 1,25-dihydroxyvitamin D
3
reseptor cDNA, Proc.
Natl. Acad. Sci. USA 85 (1988) 1005e1009.
[106] JK Burmester, RJ Wiese, N. Maeda, HF DeLuca, Struktur
dan regulasi tikus 1,25-dihydroxyvitamin D
3
reseptor,
Proc. Natl. Acad. Sci. USA 85 (1988) 9499e9502.
[107] K. Miyamoto, RA Kesterson, H. Yamamoto, E. Nishiwaki,
S. Tatsumi, Y. Taketani, et al., Organisasi struktural dari
manusia vitamin D gen kromosom reseptor dan yang
promotor, Mol. Endo. 11 (1997) 1165e1179.
[108] F. Jehan, HF DeLuca, Kloning dan karakterisasi
promotor reseptor vitamin D mouse, Proc. Natl. Acad. Sci. USA
94 (1997) 10138e10143.
[109] F. Jehan, HF DeLuca, The reseptor vitamin D tikus terutama
diungkapkan melalui promotor SP1-driven in vivo, Arch.
Biochem. Biophys. 377 (2000) 273e283.
[110] T. Yoshizawa, Y. Handa, Y. Uematsu, S. Takeda, K. Sekine,
Y. Yoshihara, et al., Tikus kurang pameran vitamin D receptor
pembentukan tulang terganggu, hipoplasia rahim dan pertumbuhan
keterbelakangan setelah disapih, Nat. Genet. 16 (1997) 391e396.
[111] YC Li, AE Pirro, M. Amling, G. Delling, R. Baron, R. Bronson,
et al, ablasi Target dari reseptor vitamin D:. binatang
Model vitamin D rakhitis tergantung tipe II dengan alopecia,
Proc. Natl. Acad. Sci. USA 94 (1997) 9831e9835.
[112] MH Brooks, NH Bell, L. Cinta, PH Stern, E. Orfei,
SF Queener, et al., Vitamin D rakhitis tergantung Tipe II.
Perlawanan dari organ target untuk 1,25-dihydroxyvitamin D, N.
Engl. J. Med. 298 (1978) 996e999.
[113] MR Hughes, PJ Malloy, DG Kieback, RA Kesterson,
JW Pike, D. Feldman, et al., Mutasi titik pada manusia
gen reseptor vitamin D berhubungan dengan rakhitis hypocalcemic,
Ilmu 242 (1988) 1702e1706.
[114] RJ Wiese, H. Goto, JM Prahl, SJ Marx, M. Thomas,
A. Al-Aqeel, et al, Vitamin D rakhitis-ketergantungan Type II.:
reseptor vitamin D dipotong dalam tiga kaum, Mol. Sel.
Endocrinol. 90 (1993) 197e201.
[115] MB Demay, JM Gerardi, HF DeLuca, HM Kronenberg,
Urutan DNA pada gen tikus osteocalcin yang mengikat 1,25
dihydroxyvitamin D
3
reseptor dan memberi respon untuk
1,25-dihydroxyvitamin D
3
, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 87 (1990)
369e373.
[116] M. Noda, RL Vogel, AM Craig, J. Prahl, HF DeLuca,
DT Denhardt, Identifikasi urutan DNA yang bertanggung jawab
untuk mengikat dari 1,25-dihydroxyvitamin D
3
reseptor dan 1,25
dihydroxyvitamin D
3
peningkatan mouse disekresikan fosfat
phoprotein 1 (Spp1, osteopontin) ekspresi gen, Proc. Natl.
Acad. Sci. USA 87 (1990) 9995e9999.
[117] MB Demay, MS Kiernan, HF DeLuca, HM Kronenberg,
Urutan dalam gen hormon paratiroid manusia yang mengikat
yang 1,25-dihydroxyvitamin D
3
reseptor dan memediasi transkripsi
represi nasional dalam menanggapi 1,25-dihydroxyvitamin D
3
.
Proc. Natl. Acad. Sci. USA 89 (1992) 8097e8101.
[118] C. Zierold, HM Darwish, HF DeLuca, Dua vitamin D
fungsi elemen respon dalam tikus 1,25-dihydroxyvitamin D
24-hidroksilase promotor, J. Biol. Chem. 270 (1995) 1675e1678.
[119] K. Umesono, KK Murakami, CC Thompson, RM Evans,
Mengulangi langsung sebagai elemen respon selektif untuk tiroid
hormon, asam retinoat, dan vitamin D
3
reseptor, sel 65 (1991)
1255e1266.
[120] VC Yu, C. Delsert, B. Andersen, JM Holloway, OV Devary,
AM Naar, et al, RXRb: a. Coregulator yang meningkatkan pengikatan
Asam retinoat, hormon tiroid, dan vitamin D reseptor untuk
elemen respon kognitif mereka, Sel 67 (1991) 1251e1266.
[121] M. Munder, IM Herzberg, C. Zierold, VE Moss, K. Hanson,
M. Clagett-Dame, et al., Identifikasi usus babi
Faktor aksesori yang memungkinkan pengakuan urutan DNA oleh
reseptor vitamin D, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 93 (1995)
2796e2799.
[122] CH Jin, JW Pike, Manusia vitamin D receptor-dependent
transactivation di Saccharomyces cerevisiae membutuhkan retinoid X
reseptor, Mol. Endo. 10 (1996) 196e205.
[123] J. DiRenzo, M. Soderstrom, R. Kurokawa, M.-H. Ogliastro,
M. Ricote, S. Ingrey, et al., Peroxisome proliferator-diaktifkan
reseptor dan reseptor asam retinoat mengontrol secara diferensial yang
interaksi dari reseptor retinoid X heterodimer dengan ligan,
coactivators, dan ko-represor, Mol. Sel. Biol. 17 (1997)
2166e2176.
[124] KD Healy, JB Zella, JM Prahl, HF DeLuca, Peraturan
murine ginjal reseptor vitamin D oleh 1,25-dihydroxyvitamin
D
3
dan kalsium, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 100 (2003)
9733e9737.
[125] AJ Brown, M. Zhong, J. Finch, C. Ritter, E. Slatopolsky, The
peran kalsium dan 1,25-dihydroxyvitamin D
3
di regulasi yang
tion ekspresi reseptor vitamin D oleh tikus paratiroid
kelenjar, Endokrinologi 136 (1995) 1419e1425.
[126] LA Zella, S. Kim, NK Shevde, JW Pike, Enhancer terletak
dalam waktu dua intron dari vitamin D gen reseptor menengahi
transkripsi autoregulasi oleh 1,25-dihydroxyvitamin D
3
.
Mol. Endocrinol. 20 (2006) 1231e1247.
[127] S. Kim, M. Yamazaki, LA Zella, NR Shevde, JW Pike,
Aktivasi atau reseptor penggerak gen ligan NF-kappaB
Ekspresi oleh 1,25-dihydroxyvitamin D
3
dimediasi melalui
beberapa jarak enhancer, Mol. Sel. Biol. 26 (2006)
6469e6486.
1. KAJIAN SEJARAH VITAMIN D
12
I. KIMIA, Metabolisme, SIRKULASI